Nigisem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NIGISEM

Composizione:

Principio attivo: succinato di solifenacina;

1 compressa contiene 5 mg o 10 mg di succinato di solifenacina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; idrossipropilmetilcellulosa (ipromelosa); magnesio stearato;

Film coating per compresse da 5 mg: Opadry II Yellow: lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa (ipromelosa); polietilenglicole (macrogol); biossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro giallo (E 172);

Film coating per compresse da 10 mg: Opadry Pink: talco; idrossipropilmetilcellulosa (ipromelosa); polietilenglicole (macrogol); biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

per compresse da 5 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore giallo chiaro;

per compresse da 10 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore rosa chiaro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti utilizzati in urologia. Preparati per il trattamento della minzione frequente e dell'incontinenza urinaria. Codice ATC G04B D08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Solifenacina è un antagonista specifico e competitivo dei recettori colinergici. La vescica urinaria è innervata dai nervi colinergici parasimpatici. L'acetilcolina induce il rilascio dei muscoli lisci del detrusore attraverso l'attivazione dei recettori muscarinici, principalmente del sottotipo M3.

Negli studi in vitro e in vivo è stato dimostrato che solifenacina è un antagonista specifico e competitivo dei recettori colinergici, prevalentemente del sottotipo M3. È stato inoltre stabilito che solifenacina ha una debole affinità o assenza di affinità per altri recettori e canali ionici testati.

È noto che l'efficacia del medicinale, valutata in diversi studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, in uomini e donne con sindrome da vescica iperattiva, si manifesta già dalla prima settimana di trattamento e si stabilizza entro le successive 12 settimane di terapia. Negli studi aperti con trattamento a lungo termine è stato dimostrato che l'efficacia si mantiene per almeno 12 mesi.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo l'assunzione di compresse, la concentrazione massima di solifenacina nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 3-8 ore. Il valore del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) non dipende dalla dose del farmaco. I valori di Cmax e dell'area sotto la curva (AUC) aumentano proporzionalmente alla dose nell'intervallo da 5 mg a 40 mg. La biodisponibilità assoluta è di circa il 90%. L'assunzione di cibo non influenza i valori di Cmax e AUC di solifenacina.

Distribuzione. Solifenacina si lega in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, principalmente all'α1-glicoproteina acida.

Metabolismo. Solifenacina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La clearance sistemica di solifenacina è di circa 9,5 l/ora e il periodo terminale di emivita è di 45-68 ore. Dopo somministrazione orale del farmaco, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossisolifenacina) e tre metaboliti inattivi (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido di solifenacina).

Escrezione. Dopo una singola dose di 10 mg di solifenacina [14C-marcata], circa il 70% della radioattività marcata viene ritrovata nell'urina e il 23% nelle feci. Nell'urina, circa l'11% della radioattività marcata viene escreto come sostanza attiva invariata; circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l'8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).

Dipendenza dalla dose. Nell'intervallo delle dosi terapeutiche, la farmacocinetica del medicinale è lineare.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari categorie di pazienti

Età. Non è necessario aggiustare la dose in base all'età del paziente. Gli studi hanno dimostrato che l'esposizione a solifenacina (5 mg e 10 mg), espressa come AUC, è simile in volontari sani di età avanzata (65-80 anni) e in volontari sani giovani e adulti (< 55 anni). La velocità media di assorbimento, espressa come tmax, era leggermente inferiore e il periodo terminale di emivita era circa il 20% più lungo nei pazienti anziani. Queste piccole differenze non sono clinicamente rilevanti.

La farmacocinetica di solifenacina non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Sesso. La farmacocinetica di solifenacina non dipende dal sesso del paziente.

Razza. L'appartenenza razziale non influenza la farmacocinetica di solifenacina.

Insufficienza renale. I valori di AUC e Cmax di solifenacina nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata differiscono in modo insignificante rispetto a quelli dei volontari sani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) l'esposizione a solifenacina è significativamente più elevata: l'aumento di Cmax è di circa il 30%, di AUC di oltre il 100% e il periodo di emivita aumenta di oltre il 60%. È stato osservato un rapporto statisticamente significativo tra clearance della creatinina e clearance di solifenacina. La farmacocinetica nei pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) il valore di Cmax non cambia, l'AUC aumenta del 60% e il periodo di emivita raddoppia. La farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico dell'incontinenza urinaria urgente (imperiosa) e/o della minzione frequente, nonché degli stimoli urgenti (imperiosi) alla minzione, tipici dei pazienti con sindrome da vescica iperattiva.

Controindicazioni.

• Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• nei pazienti con ritenzione urinaria, gravi malattie gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo chiuso, nonché nei pazienti a rischio di sviluppare tali condizioni;
• durante emodialisi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»);
• nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»);
• nei pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica di grado medio, in trattamento con inibitori forti del citocromo CYP3A4, come il ketoconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacologiche.

L’assunzione contemporanea di altri medicinali con proprietà anticolinergiche può determinare effetti terapeutici ed effetti indesiderati più marcati. Dopo l’interruzione del trattamento con Nigisem, si raccomanda un intervallo di circa una settimana prima di iniziare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico del solifenacina può risultare ridotto se assunta contemporaneamente ad agonisti dei recettori colinergici. La solifenacina può ridurre l’effetto di medicinali che stimolano la peristalsi gastrointestinale, come metoclopramide e cisapride.

Interazioni farmacocinetiche.

Studi in vitro hanno dimostrato che la solifenacina, alle concentrazioni terapeutiche, non inibisce le microsomi epatici CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4. Pertanto, è poco probabile che la solifenacina influisca sul clearance di medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della solifenacina.

La solifenacina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4. L’assunzione contemporanea di ketoconazolo (200 mg/die), un inibitore forte del CYP3A4, ha determinato un raddoppio dell’AUC della solifenacina, mentre l’assunzione di ketoconazolo alla dose di 400 mg/die ha causato un aumento dell’AUC della solifenacina di 3 volte. Pertanto, la dose massima del medicinale Nigisem deve essere limitata a 5 mg in caso di assunzione contemporanea con ketoconazolo o con dosi terapeutiche di altri inibitori forti dell’enzima CYP3A4 (ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’assunzione contemporanea di solifenacina e di un inibitore forte dell’enzima CYP3A4 è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica moderata.

Non sono stati studiati l’effetto degli induttori enzimatici sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti, né l’effetto di substrati con elevata affinità per CYP3A4 e dei suoi metaboliti sull’esposizione alla solifenacina. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati di questo enzima ad elevata affinità (ad esempio verapamil, diltiazem) e con induttori dell’enzima CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Effetto della solifenacina sulla farmacocinetica dei medicinali.

Contraccettivi orali. L’assunzione del medicinale non influenza l’interazione farmacocinetica tra solifenacina e contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo/levonorgestrel).

Warfarin. L’assunzione del medicinale non influenza l’interazione farmacocinetica del warfarin R o S-warfarin, né il suo effetto sul tempo di protrombina.

Digossina. L’assunzione del medicinale non influenza la farmacocinetica della digossina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Nigisem, è necessario escludere altre possibili cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o malattie renali). Se viene riscontrata un'infezione delle vie urinarie, si deve iniziare un'adeguata terapia antibiotica.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti:

• con ostruzione clinicamente significativa dell'orifizio di uscita della vescica urinaria, che comporta il rischio di ritenzione urinaria;
• con malattie ostruttive gastrointestinali;
• con rischio di riduzione della motilità del tratto gastrointestinale;
• con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7–9) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»); la dose per questi pazienti non deve superare i 5 mg;
• in trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, ad esempio chetoconazolo (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• con ernia iatale e/o reflusso gastroesofageo e/o che assumono contemporaneamente medicinali (come i bisfosfonati) che possono causare o aggravare l'esofagite;
• con neuropatia autonomica.

Nei pazienti con fattori di rischio, come il pregresso riscontro del sindrome di allungamento dell'intervallo QT e ipokaliemia, è stato osservato allungamento dell'intervallo QT e fibrillazione/tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes.

La sicurezza ed efficacia del medicinale non sono state studiate nei pazienti con iperattività dello sfintere di origine neurogena.

In alcuni pazienti trattati con succinato di solifenacina sono stati riportati episodi di angioedema con ostruzione delle vie aeree. In caso di comparsa di angioedema di Quincke, il trattamento con succinato di solifenacina deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure o prescritta un'adeguata terapia.

In alcuni pazienti trattati con succinato di solifenacina sono state osservate reazioni anafilattiche. In caso di comparsa di reazioni anafilattiche, il trattamento con succinato di solifenacina deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure o prescritta un'adeguata terapia.

L'effetto massimo del farmaco si ottiene non prima di 4 settimane di terapia.

Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati clinici su donne che sono rimaste incinte durante il trattamento con solifenacina. Gli studi negli animali non hanno evidenziato effetti direttamente sfavorevoli sulla fertilità, lo sviluppo dell'embrione/feto o il parto. Il rischio potenziale è sconosciuto. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale durante la gravidanza.

Allattamento. Non sono disponibili dati sull'escrezione della solifenacina nel latte materno. Nei topi, la solifenacina e/o i suoi metaboliti passano nel latte e causano un'insufficienza della crescita dose-dipendente nei neonati. L'uso del medicinale Nigisem non è raccomandato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Poiché la solifenacina, come altri farmaci anticolinergici, può causare offuscamento della vista, sonnolenza (raramente) e aumento dell'affaticamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»), l'assunzione del medicinale può influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti anziani

La dose raccomandata è di 5 mg di medicinale una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 10 mg una volta al giorno.

Pazienti con insufficienza renale

Non è richiesta alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min). Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) il medicinale deve essere somministrato con cautela e la dose non deve superare i 5 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesta alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7–9) il medicinale deve essere somministrato con cautela e la dose non deve superare i 5 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Quando si assumono potenti inibitori del citocromo P450 3A4

La dose massima del medicinale deve essere limitata a 5 mg quando assunto contemporaneamente a ketoconazolo o a dosi terapeutiche di altri inibitori forti dell'isoforma del citocromo CYP3A4, come ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale deve essere assunto per via orale, ingoiando le compresse intere con un po' di liquido, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini; pertanto, il medicinale Nigisem non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio di solifenacina succinato può provocare gravi effetti anticolinergici. La dose più alta di solifenacina succinato accidentalmente assunta da un paziente è stata di 280 mg nell'arco di 5 ore, con conseguente alterazione dello stato psichico, senza necessità di ricovero ospedaliero.

Trattamento. In caso di sovradosaggio di solifenacina succinato, al paziente deve essere somministrato carbone attivo. Può essere utile lo svuotamento gastrico se effettuato entro 1 ora dall'assunzione del medicinale, ma non deve essere indotto il vomito.

Per quanto riguarda altri effetti anticolinergici, i sintomi devono essere trattati come segue:

• gravi effetti anticolinergici a carico del sistema nervoso centrale, come allucinazioni o ipereccitabilità: trattamento con fisostigmina o carbacolo;
• convulsioni o ipereccitabilità: trattamento con benzodiazepine;
• insufficienza respiratoria: trattamento con ventilazione artificiale;
• tachicardia: trattamento con beta-bloccanti;
• ritenzione urinaria: trattamento con cateterizzazione;
• midriasi: trattamento con colliri, ad esempio pilocarpina, e/o posizionamento del paziente in una stanza buia.

Come nel caso di sovradosaggio con altri agenti anticolinergici, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con rischio accertato di allungamento dell'intervallo QT (in caso di ipokaliemia, bradicardia, assunzione concomitante di farmaci che causano allungamento dell'intervallo QT) e ai pazienti con patologie cardiache (ischemia miocardica, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).

Effetti indesiderati.

Il medicinale Nigisem può causare effetti indesiderati legati all'azione anticolinergica del solifenacina, generalmente di intensità lieve o moderata. La frequenza di tali effetti dipende dalla dose del farmaco.

L'effetto indesiderato più comune è la secchezza orale, osservata nell'11% dei pazienti trattati con una dose di 5 mg al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con 10 mg al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. L'intensità della secchezza orale era generalmente lieve e solo in rari casi ha portato all'interruzione del trattamento. Nel complesso, il medicinale è stato ben tollerato (circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti ha assunto il farmaco per l'intero periodo dello studio, della durata di 12 settimane.

Nella tabella seguente sono riportati altri effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con il medicinale Nigisem e nel periodo post-commercializzazione.

*periodo post-registrazione.

Segnalazione di reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AТ «FABBRICA DI VITAMINE DI KIEV».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

04073, Ucraina, città di Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua