Neurokem 100

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NEUROKEM 75 (NEUROKEM 75) NEUROKEM 100 (NEUROKEM 100) NEUROKEM 150 (NEUROKEM 150)

Composizione:

Principio attivo: pregabalina;

1 capsula contiene 75 mg di pregabalina;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, talco; capsula di gelatina (n. 4): diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina, laurilsolfato sodico, inchiostro TEC SW 9008 – Black ink;

1 capsula contiene 100 mg di pregabalina;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, talco; capsula di gelatina (n. 3): diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina, laurilsolfato sodico, inchiostro TEC SW 9008 – Black ink;

1 capsula contiene 150 mg di pregabalina;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, talco; capsula di gelatina (n. 2): diossido di titanio (E 171), gelatina, laurilsolfato sodico, inchiostro TEC SW 9008 – Black ink.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 75 mg:

capsula rigida di gelatina con cappuccio opaco di colore arancione e stampigliatura in inchiostro nero «A009», corpo opaco di colore bianco con stampigliatura in inchiostro nero «PREG 75»; contenuto della capsula: polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 100 mg:

capsula rigida di gelatina con cappuccio opaco di colore arancione e stampigliatura in inchiostro nero «A010», corpo opaco di colore arancione con stampigliatura in inchiostro nero «PREG 100»; contenuto della capsula: polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 150 mg:

capsula rigida di gelatina con cappuccio opaco di colore bianco e stampigliatura in inchiostro nero «A011», corpo opaco di colore bianco con stampigliatura in inchiostro nero «PREG 150»; contenuto della capsula: polvere da bianca a quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Principio attivo – pregabalina, un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione.

La pregabalina si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nella sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza.

• Dolore neuropatico.

L’efficacia del medicinale è stata dimostrata in studi per il trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia della pregabalina in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

La pregabalina è stata studiata in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due volte e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. Negli studi clinici controllati sulla valutazione del dolore neuropatico periferico, il 35% dei pazienti trattati con pregabalina e il 18% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalina e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sulla valutazione del dolore neuropatico di origine centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalina e il 7% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore.

• Epilessia.

Terapia aggiuntiva. La pregabalina è stata studiata in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due-tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi epilettiche è stata osservata già dalla prima settimana.

Popolazione pediatrica. L’efficacia e la sicurezza della pregabalina come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio di farmacocinetica e tollerabilità, al quale hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65), sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno, che ha coinvolto 54 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti (vedi Sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia», «Reazioni avverse»).

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente). La pregabalina è stata studiata in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno. L’uso della pregabalina ha dimostrato un’efficacia non inferiore rispetto all’uso della lamotrigina, valutata a 6 mesi dal punto finale di assenza di crisi epilettiche. Pregabalina e lamotrigina sono risultate ugualmente sicure e ben tollerate.

• Disturbo d’ansia generalizzato.

La pregabalina è stata studiata in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane con partecipazione di pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

La riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato, secondo la scala di Hamilton per la valutazione dell’ansia (HAM-A), è stata osservata già dalla prima settimana.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalina e il 38% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore iniziale nel punteggio totale della scala HAM-A al punto finale.

Negli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalina rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. È stato effettuato un esame oculistico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) nell’ambito di studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalina e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalina e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici della pregabalina allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento.

La pregabalina viene rapidamente assorbita per via orale a digiuno, raggiungendo le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità calcolata della pregabalina per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. A somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento della pregabalina è ridotta quando assunta contemporaneamente al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25–30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel sangue (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalina con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sul grado di assorbimento.

Distribuzione.

Studi preclinici hanno dimostrato che la pregabalina attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che la pregabalina attraversa la placenta nei ratti ed è escreta nel latte delle ratti durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione della pregabalina dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. La pregabalina non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo.

Nell’uomo, la pregabalina subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalina marcata radioattivamente, circa il 98% della sostanza radioattiva è stata escreta nelle urine come pregabalina inalterata. La frazione del metabolita principale del farmaco, la derivata N-metilata della pregabalina, riscontrata nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Durante gli studi preclinici, non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S della pregabalina nell’enantiomero R.

Eliminazione.

La pregabalina viene eliminata dalla circolazione sistemica in forma inalterata, principalmente attraverso i reni. L’emivita media di eliminazione della pregabalina è di 6,3 ore. Il clearance plasmatico e renale della pregabalina è direttamente proporzionale al clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un aggiustamento della dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica della pregabalina è lineare nell’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica della pregabalina tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile in base ai dati ottenuti dopo somministrazione singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato delle concentrazioni plasmatiche di pregabalina.

Sesso.

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente rilevante del sesso sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalina.

Insufficienza renale.

Il clearance della pregabalina è direttamente proporzionale al clearance della creatinina. Inoltre, la pregabalina viene efficacemente rimossa dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalina diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene principalmente eliminato dai reni, i pazienti con insufficienza renale devono ricevere una dose ridotta, e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Insufficienza epatica.

Studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti. Poiché la pregabalina non subisce un significativo metabolismo e viene escreta nelle urine principalmente in forma inalterata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto rilevante sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalina.

Popolazione pediatrica.

La farmacocinetica della pregabalina è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) alla somministrazione di dosi di 2,5 mg/kg/giorno, 5 mg/kg/giorno, 10 mg/kg/giorno e 15 mg/kg/giorno in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalina a digiuno, il tmax nei bambini è stato in generale simile in tutti i gruppi d’età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della pregabalina sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ogni gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% del clearance corretto per peso corporeo in questi pazienti rispetto a quelli con peso corporeo ≥ 30 kg.

L’emivita terminale di eliminazione della pregabalina è stata in media di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore a 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore a 7 anni.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il clearance della creatinina è una covariata significativa per il clearance orale della pregabalina, e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume di distribuzione apparente della pregabalina orale, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica della pregabalina nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia», «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani.

Il clearance della pregabalina tende a diminuire con l’età. Tale riduzione del clearance della pregabalina dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione del clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale legata all’età, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Allattamento.

La farmacocinetica della pregabalina dopo somministrazione alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne in allattamento, almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento non ha influenzato o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica della pregabalina. La pregabalina è stata escreta nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno) da una donna che assume pregabalina alla dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg/giorno è di 0,31 o 0,62 mg/kg/giorno, rispettivamente. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore neuropatico.

Trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia.

Terapia aggiuntiva per crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è poco probabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione.

Negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo.

L'assunzione concomitante di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica da stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che influenzano il SNC.

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam. Negli studi clinici controllati, l'assunzione orale ripetuta concomitante di pregabalin con ossicodone, lorazepam o etanolo non ha causato effetti clinicamente significativi sulla funzione respiratoria. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria e coma in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente intensifica i disturbi cognitivi e motori di base indotti dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica con soggetti anziani. Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Pazienti con diabete mellito.

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno riscontrato un aumento di peso durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, compreso l'angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, edema periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici.

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di incidenti traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Sono stati riportati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti possibili del pregabalin.

Disturbi della vista.

Negli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'esplorazione oftalmologica, la frequenza di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Sono state segnalate reazioni avverse a carico degli organi visivi, compresa perdita della vista, vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molti dei quali temporanei. Dopo l'interruzione del pregabalin, questi sintomi a carico degli organi visivi possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale.

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti.

Attualmente non ci sono dati sufficienti per stabilire se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalin alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione.

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da sospensione del farmaco. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, dolore, crampi, iperidrosi e vertigini, che indicano una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima di iniziare la terapia.

Le convulsioni, in particolare lo stato epilettico e le crisi generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati relativi alla sospensione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Insufficienza cardiaca congestizia.

Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con disturbi cardiovascolari preesistenti. In questi pazienti, il pregabalin deve essere usato con cautela. L'interruzione del pregabalin può far regredire questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale.

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse, nonché delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, in particolare sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio, agenti antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalin per questa patologia.

Pensieri e comportamenti suicidari.

Sono stati osservati casi di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati e controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'uso di pregabalin.

Per questo motivo, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidari e si deve valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidari, i pazienti (e le persone che li assistono) devono rivolgersi immediatamente a un servizio medico.

Peggioramento della funzione dei segmenti inferiori del tratto gastrointestinale.

Dopo l'immissione in commercio del farmaco, sono stati segnalati eventi correlati al peggioramento della funzione dei segmenti inferiori del tratto gastrointestinale (come ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalin in associazione a farmaci che possono causare stitichezza, ad esempio analgesici oppioidi. Quando si usa pregabalin in concomitanza con oppioidi, si devono adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso improprio, abuso o dipendenza.

Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare il paziente per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati riportati casi di sviluppo di assuefazione, superamento della dose prescritta, comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco).

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini.

Poiché il potenziale rischio per l’essere umano non è noto, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull'uso di pregabalin in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. Il potenziale rischio nell'uomo non è noto.

Il farmaco non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in casi eccezionali in cui il beneficio per la madre superi chiaramente il possibile rischio per il feto.

Allattamento.

Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Le donne in allattamento devono essere informate che l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con pregabalin.

Funzione riproduttiva.

Non esistono informazioni cliniche sull'effetto del pregabalin sulla funzione riproduttiva femminile.

In uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, soggetti maschi sani hanno ricevuto una dose di 600 mg al giorno di pregabalin. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Gli studi sulla fertilità hanno dimostrato un effetto negativo sulla funzione riproduttiva delle femmine di ratto e un effetto negativo sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo dei maschi di ratto. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Il farmaco può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il farmaco può causare vertigini e sonnolenza e può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari complessi o da qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione

Il medicinale viene assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente all’uso orale.

Posologia

Il dosaggio di questo medicinale può variare tra 150 e 600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3-7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2-3 somministrazioni, può variare tra 150 e 600 mg al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di continuare la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Sospensione del pregabalin

Secondo la pratica clinica corrente, la sospensione della terapia con pregabalin deve essere effettuata gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il clearance del pregabalin è direttamente proporzionale al clearance della creatinina (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella 1, in base al clearance della creatinina (CLcr), calcolato con la seguente formula:

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella 1).

Tabella 1

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di pregabalin *		Regime di somministrazione
	Dose iniziale (mg/giorno)	Dose massima (mg/giorno)
≥ 60	150	600	2–3 volte al giorno
≥ 30 – < 60	75	300	2–3 volte al giorno
≥ 15 – < 30	25–50**	150	1–2 volte al giorno
< 15	25	75	1 volta al giorno
Dose aggiuntiva dopo emodialisi (mg)
	25	100	Dose singola+

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in più somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

• Dose singola – si intende una dose singola aggiuntiva.

** Applicare il medicinale pregabalina nella posologia corrispondente.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalina a causa del deterioramento della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni disponibili finora sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», tuttavia sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale, sono state riportate come reazioni avverse più frequentemente osservate in caso di sovradosaggio di pregabalina sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre segnalate convulsioni. Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalina consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», Tabella 1).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi in doppio cieco controllati con placebo. Le reazioni avverse più comuni osservate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. Nei vari studi controllati, l'incidenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% in quelli che assumevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del farmaco nel gruppo pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati con maggiore frequenza rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all'andamento della malattia di base e/o all'uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati e della frequenza degli effetti indesiderati a carico del SNC, in particolare sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati dopo l'immissione in commercio del farmaco sono riportati di seguito e indicati in corsivo.

Infezioni e infestazioni.

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Non comune: neutropenia.

Patologie del sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: aumento dell'appetito.

Non comune: perdita di appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso.

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, alterazioni della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazioni dell'equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome della ruota dentata, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno.

Patologie dell'occhio.

Comune: visione offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetti del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, alterazioni dell'accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazioni della percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, ipermetropia visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmia, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, cecità notturna, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto.

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie cardiache.

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Raro: prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari.

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate di calore, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.

Comune: dolore faringo-laringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Patologie gastrointestinali.

Comune: vomito, nausea, stitichezza, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema della lingua, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: piaghe da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzioni petecchiali, purpura, eruzioni pustolose, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: edema articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e delle vie urinarie.

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell'eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione dalle ghiandole mammarie, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Comune: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema facciale, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento della glicemia, diminuzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione del potassio nel sangue, diminuzione del peso corporeo.

Raro: diminuzione del numero di leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o a lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono state riportate reazioni come: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, dolore, iperidrosi e vertigini, indicanti una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

I dati sull'interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da astinenza possono essere dipendenti dalla dose.

Popolazione pediatrica. Il profilo di sicurezza della pregabalina, osservato in due studi condotti su bambini (uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65; uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54), è risultato simile a quello osservato negli studi su pazienti adulti (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Alkem Laboratories Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

167 Mahatma Gandhi, Udio Nagar, Dabhel, Daman, 396210, India.