Nalbufina

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale NALBUFINA

Composizione:

principio attivo: nalbuphine;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di cloridrato di nalbufina;

eccipienti: sodio cloruro, sodio citrato, acido citrico anidro, sodio idrossido, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore, priva di inclusioni visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Oppioidi. Derivati del morfinano.

Codice ATC N02A F02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Il cloridrato di nalbufina è un agonista dei recettori oppioidi kappa e un antagonista dei recettori oppioidi mu. La nalbufina è un analgesico potente, la cui attività analgesica è sostanzialmente equivalente a quella della morfina in termini di milligrammi alla dose di circa 30 mg.

L'attività antagonista oppioide della nalbufina è un quarto inferiore rispetto a quella della nalorfin e 10 volte maggiore rispetto a quella della pentazocina.

La nalbufina può causare depressione respiratoria allo stesso livello di dosi analgesiche equivalenti di morfina.

Tuttavia, la nalbufina presenta un effetto di saturazione, pertanto l'aumento della dose oltre i 30 mg non provoca ulteriore depressione respiratoria in assenza di altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale (SNC) che influenzano la respirazione.

La nalbufina da sola possiede una potente attività antagonista oppioide in dosi pari o inferiori alla sua dose analgesica.

Quando somministrata dopo o contemporaneamente ad agonisti dei recettori oppioidi mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), la nalbufina può parzialmente ridurre o eliminare la depressione respiratoria indotta da questi farmaci. La nalbufina può indurre un sindrome da astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi. La nalbufina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che ricevono regolarmente analgesici oppioidi mu.

Effetti sul sistema nervoso centrale

La nalbufina causa depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. Tale depressione consiste nella riduzione della sensibilità dei centri respiratori del bulbo all'aumento della pressione di anidride carbonica e alla stimolazione elettrica. Tuttavia, può verificarsi un effetto di saturazione per la depressione respiratoria indotta dalla nalbufina. Nonostante la nalbufina sia un agonista/antagonista misto, la naloxone può neutralizzare i suoi effetti depressivi respiratori.

La nalbufina provoca miosi anche nell'oscurità totale. Le pupille puntiformi sono un segno di sovradosaggio da oppioidi, ma non sono sintomo patognomonico (ad esempio, lesioni del ponte di Varolio di origine emorragica o ischemica possono presentare sintomi simili). A causa dell'ipossia conseguente al sovradosaggio, può manifestarsi marcato midriasi anziché miosi.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

La nalbufina determina una riduzione della motilità associata all'aumento del tono muscolare liscio dell'antro gastrico e del duodeno. La digestione nell'intestino tenue è rallentata e le contrazioni propulsive sono ridotte. Le onde propulsive della peristalsi nel colon sono ridotte e il tono può aumentare fino allo spasmo, causando stitichezza. Altri effetti oppioidi possono includere riduzione della secrezione delle vie biliari e del pancreas, spasmo dello sfintere di Oddi e aumento transitorio dei livelli sierici di amilasi.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Durante l'anestesia, con l'uso della nalbufina è stata riportata una frequenza maggiore di bradicardia nei pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.

Gli oppioidi causano vasodilatazione periferica, che può portare a ipotensione ortostatica o svenimento.

I segni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, iperemia, arrossamento degli occhi, sudorazione e/o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), del cortisolo e dell'ormone luteinizzante (LH) nell'uomo (vedi sezione «Reazioni avverse»). Stimolano inoltre la secrezione di prolattina, ormone della crescita (GH - ormone somatotropo), nonché la secrezione da parte del pancreas di insulina e glucagone.

L'uso prolungato di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando carenza di androgeni, che può manifestarsi con riduzione del desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità.

Il ruolo causale degli oppioidi nel sindromo clinico di ipogonadismo non è noto, poiché diversi fattori medici, fisici e psicologici di stress e stili di vita che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti finora (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Effetti sul sistema immunitario

In modelli in vitro e su animali, è stato dimostrato che gli oppioidi influenzano in modo diverso i componenti del sistema immunitario. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi hanno un carattere moderatamente immunosoppressivo.

Rapporto concentrazione-efficacia

La concentrazione analgesica efficace minima varia ampiamente tra i pazienti, specialmente in quelli precedentemente trattati con oppioidi agonisti potenti. La concentrazione analgesica efficace minima di nalbufina per un singolo paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, dell'insorgenza di un nuovo sindrome doloroso e/o dello sviluppo di tolleranza agli analgesici.

Farmacocinetica

L'effetto della nalbufina inizia entro 2-3 minuti dopo somministrazione endovenosa e in meno di 15 minuti dopo iniezione sottocutanea o intramuscolare. Il tempo di dimezzamento plasmatico della nalbufina è di 5 ore. Negli studi clinici, la durata dell'effetto analgesico è stata compresa tra 3 e 6 ore.

Il percorso metabolico della nalbufina non è stato definito, ma si ritiene che il metabolismo avvenga nel fegato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Sindromi dolorose di intensità sufficientemente elevate che richiedono l'impiego di un analgesico oppioide, quando metodi alternativi di trattamento non forniscono il risultato atteso.

La Nalbufina può essere utilizzata anche come farmaco aggiuntivo durante l'anestesia bilanciata; per il trattamento del dolore nei periodi pre- e post-operatorio e durante il parto.

Limitazioni d'uso

A causa del rischio di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), la Nalbufina deve essere utilizzata solo in pazienti nei quali i trattamenti alternativi (ad esempio, analgesici non oppioidi):

• non sono tollerati o non si prevede che lo saranno;
• non hanno fornito un adeguato controllo del dolore o non si prevede che lo forniscano.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla cloridrato di nalbufina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Nota o potenziale ostruzione gastrointestinale, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

Dolore acuto addominale in caso di sospetto appendicite o pancreatite.

Marcata depressione respiratoria o marcata depressione del sistema nervoso centrale (SNC), aumento della pressione intracranica, trauma cranico, intossicazione acuta da alcol, delirium tremens, crisi epilettiche.

Asma bronchiale acuto o grave, ostruzione cronica delle vie aeree o stato asmatico.

Insufficienza respiratoria acuta, aumento della pressione parziale di anidride carbonica nel sangue, cuore polmonare.

Somministrazione concomitante di inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o somministrazione di nalbufina entro 14 giorni dalla sospensione degli inibitori MAO.

Non utilizzare in caso di dolore lieve, trattabile con altri farmaci analgesici.

È controindicato l'uso in donne durante la gravidanza e l'allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Benzodiazepine e altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC)

Sebbene la nalbufina mostri attività di antagonista degli oppioidi, vi sono evidenze che nei pazienti senza dipendenza da oppioidi essa non antagonizza gli effetti analgesici degli oppioidi somministrati immediatamente prima, contemporaneamente o subito dopo l'iniezione di nalbufina. Pertanto, a causa degli effetti farmacologici additivi, l'assunzione concomitante di altri analgesici oppioidi, benzodiazepine o altri depressori del SNC, come l'alcol, altri sedativi/sonniferi, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici e altri oppioidi, aumenta il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e morte.

È necessario prestare cautela quando si prescrivono contemporaneamente questi farmaci a pazienti nei quali le alternative terapeutiche non hanno fornito il risultato atteso. Si deve utilizzare la dose più bassa possibile per il periodo più breve possibile e monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria ed effetto sedativo.

Medicinali serotoninergici

L'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci che agiscono sul sistema dei neurotrasmettitori serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici, triptani, antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT3, agenti che influenzano il sistema dei neurotrasmettitori della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), inibitori della monoaminoossidasi (MAO) (prescritti per disturbi psichici) e altri farmaci come linezolid e blu di metilene per somministrazione endovenosa, ha determinato la comparsa del sindrome serotoninergico.

Se l'uso concomitante non può essere evitato, è necessario monitorare attentamente i pazienti, in particolare all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, il trattamento deve essere interrotto.

Miorilassanti

La nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e aumentare il grado di depressione respiratoria.

È necessario monitorare i pazienti per segni di depressione respiratoria, che potrebbe essere più grave del previsto, e ridurre, se necessario, la dose di nalbufina e/o del miorilassante.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici, causando il rilascio dell'ormone antidiuretico.

È necessario monitorare i pazienti per segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Medicinali anticolinergici

L'assunzione concomitante di medicinali anticolinergici aumenta il rischio di ritenzione urinaria e/o stitichezza grave, che può portare a un'ostruzione intestinale paralitica.

È necessario monitorare i pazienti per segni di ritenzione urinaria o riduzione della peristalsi gastrica quando si somministra nalbufina insieme a medicinali anticolinergici.

Inibitori MAO

L'interazione tra inibitori MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi come sindrome serotoninergica o tossicità da oppioidi (ad esempio depressione respiratoria, coma).

Non somministrare nalbufina a pazienti che assumono inibitori MAO e nei 14 giorni successivi alla sospensione di tali farmaci.

Se è necessaria l'assunzione urgente di un oppioide, si somministra una dose iniziale di prova con aggiustamenti frequenti di piccole dosi fino al raggiungimento di un adeguato controllo del dolore, monitorando attentamente la pressione arteriosa, i sintomi a carico del SNC e la funzione respiratoria.

Caratteristiche particolari di impiego

Depressione respiratoria pericolosa per la vita

Sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali o letali di depressione respiratoria con l'uso di oppioidi, anche quando somministrati secondo le raccomandazioni. La depressione respiratoria, se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può portare ad arresto respiratorio e morte. Le misure precauzionali contro la depressione respiratoria possono includere un'attenta sorveglianza, interventi di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni cliniche del paziente. L'accumulo di anidride carbonica (CO2) dovuto alla depressione respiratoria indotta dagli oppioidi può aggravare l'effetto sedativo degli stessi.

Sebbene la depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale possa verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con Nalbufina, il rischio è più elevato all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, in particolare nelle prime 24-72 ore dall'inizio della terapia e dopo ogni aumento della dose di Nalbufina.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è fondamentale scegliere e aumentare correttamente la dose di Nalbufina. Superare la dose raccomandata di Nalbufina quando si passa da un altro farmaco oppioide può causare un sovradosaggio letale già con la prima dose.

Gli oppioidi possono causare depressione respiratoria correlata al sonno, inclusa apnea centrale del sonno (CAS), e ipossiemia correlata al sonno. L'assunzione di oppioidi aumenta il rischio di CAS in modo dose-dipendente. Nei pazienti con CAS, si raccomanda, se possibile, di ridurre la dose degli oppioidi seguendo le linee guida pratiche per la riduzione graduale della dose.

Rischi associati all'assunzione concomitante di benzodiazepine o altri depressori del SNC

Effetti sedativi marcati, depressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante di Nalbufina con benzodiazepine o altri depressori del SNC (ad esempio sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici, altri oppioidi, alcol). A causa di questi rischi, non si deve prescrivere contemporaneamente Nalbufina con questi farmaci ai pazienti per i quali non esistono alternative terapeutiche efficaci.

Studi di revisione hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di morte associata al trattamento combinato rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle simili proprietà farmacologiche, si prevede un rischio analogo con l'uso concomitante di altri depressori del SNC con analgesici oppioidi (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se si decide di prescrivere una benzodiazepina o un altro depressore del SNC insieme a un analgesico oppioide, si devono utilizzare le dosi efficaci più basse e la durata minima necessaria di trattamento concomitante. Nei pazienti già in trattamento con un analgesico oppioide, si deve iniziare con una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di altro depressore del SNC rispetto a quella prescritta in assenza di oppioidi, aumentandola in base alla risposta clinica. Se si prescrive un analgesico oppioide a un paziente già in trattamento con una benzodiazepina o un altro depressore del SNC, si deve iniziare con una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide, aumentandola in base alla risposta clinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

I pazienti e/o i caregiver devono essere informati dei rischi di depressione respiratoria e di effetti sedativi con l'uso concomitante di Nalbufina con benzodiazepine o altri depressori del SNC (inclusi alcol e sostanze illecite). I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari complessi finché non si conoscono gli effetti dell'assunzione concomitante di benzodiazepine o altri depressori del SNC con oppioidi. È necessario monitorare i pazienti per eventuali disturbi correlati all'uso di sostanze psicoattive, inclusi abuso e uso improprio di oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associato all'uso aggiuntivo di depressori del SNC, inclusi alcol e sostanze illecite, durante il trattamento con oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Depressione respiratoria pericolosa per la vita in pazienti con malattia polmonare cronica, negli anziani, nei pazienti debilitati o debilitati

L'uso di Nalbufina in pazienti con asma bronchiale acuta o grave in assenza di adeguato controllo o di attrezzature di rianimazione è controindicato.

Pazienti con malattia polmonare cronica: i pazienti con gravi malattie ostruttive croniche polmonari o con cuore polmonare, così come quelli con funzione respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o con anamnesi di depressione respiratoria, hanno un rischio aumentato di depressione del centro respiratorio, inclusa apnea, anche con dosi raccomandate di Nalbufina.

Anziani, pazienti debilitati o debilitati: la depressione respiratoria pericolosa per la vita si verifica più frequentemente negli anziani, nei pazienti debilitati o debilitati, poiché in questi soggetti la farmacocinetica o il clearance possono essere alterati rispetto ai pazienti più giovani e sani. È necessario monitorare attentamente questi pazienti, specialmente all'inizio della terapia e dopo un aumento della dose di Nalbufina, nonché in caso di trattamento concomitante con altri farmaci che deprimono la respirazione. Come alternativa, si può considerare l'uso di analgesici non oppioidi in questi pazienti.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più spesso dopo un uso prolungato per oltre 1 mese. La presentazione clinica dell'insufficienza surrenalica può includere sintomi e segni aspecifici come nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e ipotensione. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, la diagnosi deve essere confermata il più rapidamente possibile. Se diagnosticata, si deve trattare con dosi fisiologiche di corticosteroidi sostitutivi. L'uso di oppioidi deve essere interrotto gradualmente e il trattamento con corticosteroidi deve essere continuato finché non si ripristina la funzione surrenalica. Si può tentare l'uso di altri oppioidi, poiché talvolta non si è verificato un recidiva di insufficienza surrenalica con altri oppioidi. I dati disponibili non indicano che specifici oppioidi siano più probabili di altri a causare insufficienza surrenalica.

Ipotensione grave

Nalbufina può causare ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica e sincope, in pazienti con ipotensione. Il rischio è aumentato nei pazienti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa a causa di riduzione del volume ematico o assunzione concomitante di alcuni depressori del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici generali). È necessario monitorare questi pazienti per segni di ipotensione dopo l'inizio o la modifica della dose di Nalbufina. In pazienti con shock circolatorio, Nalbufina può causare vasodilatazione, riducendo così la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. L'uso di Nalbufina deve essere evitato in pazienti con shock circolatorio.

Rischi nell'uso in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazione della coscienza

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO2 (ad esempio, quelli con segni di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), Nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio e, di conseguenza, l'accumulo di CO2 può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare questi pazienti per segni di effetto sedativo e depressione respiratoria, specialmente all'inizio del trattamento con Nalbufina.

Gli oppioidi possono anche mascherare i sintomi in pazienti con trauma cranico. L'uso di Nalbufina deve essere evitato in pazienti con alterazione della coscienza o coma.

Rischi nell'uso in pazienti con malattie gastrointestinali

Nalbufina è controindicata in pazienti con nota o sospetta ostruzione intestinale, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

Nalbufina può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con malattie delle vie biliari, inclusa pancreatite acuta, per un peggioramento dei sintomi.

Rischio aumentato di convulsioni in pazienti con disturbi convulsivi

Nalbufina può aumentare la frequenza delle crisi in pazienti con disturbi convulsivi e aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi per controllare le crisi durante il trattamento con Nalbufina.

Alterazione della funzione renale o epatica

Poiché Nalbufina è metabolizzata nel fegato ed escreta dai reni, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzione renale o epatica e deve essere somministrato in dosi più basse.

Infarto del miocardio

Come tutti gli analgesici potenti, Nalbufina deve essere usata con cautela in pazienti con infarto del miocardio che presentano nausea o vomito.

Sistema cardiovascolare

Negli studi con Nalbufina in anestesia, è stata riportata una frequenza maggiore di bradicardia nei pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.

Uso nei pazienti anziani

I pazienti anziani (età ≥ 65 anni) possono avere una sensibilità aumentata a Nalbufina. In generale, si deve procedere con cautela nella scelta della dose per i pazienti anziani, iniziando solitamente con la dose più bassa prevista nell'intervallo raccomandato, poiché in questa popolazione è più frequente una riduzione della funzione epatica, renale o cardiaca, patologie concomitanti o uso di altri farmaci.

La depressione respiratoria è il principale rischio per i pazienti anziani in trattamento con oppioidi, che si verifica dopo somministrazione di dosi iniziali elevate a pazienti non tolleranti agli oppioidi o con l'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci depressori respiratori. La dose per i pazienti anziani deve essere aumentata molto lentamente.

È noto che Nalbufina è principalmente escreta dai reni e che il rischio di reazioni avverse è maggiore nei pazienti con compromissione della funzione renale. Poiché nei pazienti anziani è più probabile una riduzione della funzione renale, si deve procedere con cautela nella scelta della dose e, se possibile, monitorare la funzione renale.

Test di laboratorio

Nalbufina può interferire con i metodi enzimatici per il rilevamento di oppioidi, a seconda della specificità/sensibilità del test.

Abuso e dipendenza

Abuso

Nalbufina ha potenziale di abuso, uso improprio, dipendenza e uso illegale.

Tutti i pazienti in trattamento con oppioidi devono essere attentamente monitorati per segni di abuso e dipendenza, poiché l'uso di analgesici oppioidi comporta il rischio di sviluppare dipendenza, anche con uso medico appropriato.

Nalbufina, come altri oppioidi, può essere utilizzata per scopi non medici in canali illegali di distribuzione.

Misure per limitare l'abuso di farmaci oppioidi includono una corretta valutazione del paziente, un approccio appropriato alla prescrizione e una valutazione periodica della terapia.

L'abuso di Nalbufina può portare a sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta con l'uso concomitante di Nalbufina con altri depressori del SNC e alcol.

Dipendenza

Sia tolleranza che dipendenza fisica possono svilupparsi durante un trattamento oppioide prolungato. La tolleranza può manifestarsi sia per gli effetti desiderati che per quelli indesiderati e può svilupparsi a velocità diverse per effetti diversi.

La dipendenza fisica porta a sintomi di astinenza dopo interruzione improvvisa o riduzione significativa della dose. Il sindrome da astinenza può manifestarsi anche dopo somministrazione di antagonisti oppioidi (ad esempio naloxone, nalmafene), analgesici, agonisti-antagonisti dei recettori oppioidi (pentazocina, butorfanolo, Nalbufina) o agonisti parziali (buprenorfina).

Interruzione del trattamento (sindrome da astinenza)

Non si deve interrompere bruscamente l'uso di Nalbufina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), poiché in un paziente fisicamente dipendente può insorgere il sindrome da astinenza. Il sindrome da astinenza può manifestarsi con sintomi come irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, starnuti, sudorazione, brividi, mialgie, midriasi. Possono anche svilupparsi altri segni e sintomi, tra cui irritabilità, ansia, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria o del polso.

Neonati nati da madri fisicamente dipendenti da oppioidi saranno anch'essi fisicamente dipendenti e potrebbero avere problemi respiratori e sintomi di astinenza.

Uso in pazienti con dipendenza da sostanze o alcol

Cloridrato di Nalbufina è un oppioide non approvato per il trattamento delle dipendenze. Il suo uso in pazienti con dipendenza da sostanze o alcol (attiva o in remissione) è principalmente indicato per il trattamento del dolore che richiede analgesia oppioide. Pazienti con anamnesi di dipendenza da sostanze o alcol hanno un rischio maggiore di sviluppare dipendenza da Nalbufina.

Lesione cranica

L'effetto depressivo di Nalbufina sulle vie respiratorie e la sua capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale possono essere significativamente amplificati in caso di aumento già presente della pressione intracranica dovuta a trauma. Inoltre, Nalbufina può causare confusione mentale, miosi, vomito e altri effetti indesiderati che possono mascherare l'andamento clinico in pazienti con trauma cranico. In questi pazienti, Nalbufina deve essere usata con particolare cautela e solo se strettamente necessario.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Studi nell'uomo non sono stati condotti. Nalbufina attraversa la barriera placentare ed è controindicata nelle donne in gravidanza.

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza neonatale. La sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere pericolosa per la vita.

Il potenziale rischio di gravi malformazioni congenite e aborto spontaneo nella popolazione umana non è noto. Durante tutti i trimestri di gravidanza esiste un potenziale rischio di malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Le donne in gravidanza che assumono oppioidi non devono interrompere bruscamente il trattamento, poiché ciò potrebbe causare complicazioni della gravidanza come aborto spontaneo o morte intrauterina. La riduzione della dose deve essere graduale e sotto supervisione medica per evitare effetti avversi gravi per il feto.

Travaglio e parto

Il passaggio placentare di Nalbufina è elevato, rapido e variabile con rapporti madre-feto da 1:0,37 a 1:6. Gli effetti indesiderati nel feto e nel neonato riportati dopo somministrazione di Nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria neonatale, apnea, cianosi e ipotonia. Alcuni di questi effetti sono stati pericolosi per la vita. In alcuni casi, la somministrazione di naloxone alla madre durante il parto ha normalizzato la situazione. È stata riportata bradicardia fetale grave e prolungata. Sono stati riportati danni neurologici persistenti correlati alla bradicardia fetale.

Sono stati anche riportati cambiamenti nella frequenza cardiaca associati all'uso di Nalbufina. Nalbufina deve essere usata durante il travaglio e il parto solo se necessario e solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio per il neonato. Se Nalbufina viene usata durante il parto, i neonati devono essere monitorati per depressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.

Nalbufina non è raccomandata per le donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto se sono disponibili altri metodi di analgesia. Gli analgesici oppioidi, inclusa Nalbufina, possono prolungare la durata del travaglio poiché tendono temporaneamente a ridurre forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere compensato da un aumento della velocità di dilatazione della cervice, che di solito abbrevia il travaglio.

Allattamento

Poiché gli oppioidi possono attraversare la barriera placentare ed essere escreti nel latte materno, Nalbufina è controindicata nelle donne che allattano e non è raccomandata durante il travaglio e il parto, a meno che, secondo il giudizio del medico, il beneficio potenziale non superi i rischi. Il neonato può sviluppare depressione respiratoria potenzialmente letale se alla madre vengono somministrati oppioidi. È necessario avere naloxone immediatamente disponibile. I neonati di madri che assumono Nalbufina durante l'allattamento devono essere monitorati per eccessiva sedazione e depressione respiratoria.

Se una donna interrompe l'assunzione di analgesici oppioidi durante l'allattamento o interrompe l'allattamento durante il trattamento con analgesici oppioidi, i neonati possono sviluppare sintomi di astinenza.

Funzione riproduttiva

L'uso prolungato di oppioidi può causare una riduzione dei livelli ormonali sessuali con sintomi come riduzione del desiderio sessuale, disfunzione erettile o infertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Nalbufina può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per attività potenzialmente pericolose come la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari. Si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari pericolosi finché non si è stabilita la tolleranza del paziente a Nalbufina e non si conosce la sua reazione al farmaco.

È necessario monitorare il paziente fino a quando gli effetti di Nalbufina che possono influenzare la capacità di guidare, lavorare con macchinari o svolgere altre attività che richiedono attenzione aumentata non siano scomparsi.

Modalità e dosaggio

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da personale medico qualificato, che abbia seguito un corso specifico sull'uso degli anestetici endovenosi e sulla gestione degli effetti respiratori degli oppioidi potenti. È necessario disporre immediatamente di naloxone, di un adeguato equipaggiamento per la rianimazione e l'intubazione, nonché di ossigeno.

Prima della somministrazione, le ampolle devono essere ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle solide e il colore della soluzione.

Il medicinale è indicato per somministrazione endovenosa, intramuscolare e sottocutanea.

Si raccomanda cautela nell'uso di nalbufina entro 12 ore prima e 12-24 ore dopo un intervento chirurgico.

La somministrazione endovenosa rapida di analgesici oppioidi aumenta il rischio di ipotensione e depressione respiratoria.

In caso di dolore acuto, l'uso di nalbufina è raccomandato per un massimo di 7 giorni, alla dose più bassa possibile in grado di garantire un adeguato effetto analgesico.

Tutte le dosi di oppioidi comportano un rischio di effetti indesiderati, anche gravi o letali. Tale rischio aumenta con l'aumentare della dose. Se nalbufina viene utilizzata per più di 7 giorni nel trattamento del dolore cronico non oncologico, si raccomanda di non superare la dose di 90 mg di nalbufina al giorno. Prima di prescrivere nalbufina, è necessario valutare attentamente il rischio per ogni singolo paziente, poiché la probabilità di effetti indesiderati gravi dipende dalla durata del trattamento, dall'intensità del dolore e dal livello di tolleranza del paziente. Inoltre, il livello del dolore deve essere monitorato regolarmente al fine di confermare la dose ottimale e la necessità di un ulteriore uso di nalbufina.

Dosaggio

Il dosaggio deve essere calcolato individualmente per ogni paziente, tenendo conto dell'intensità del dolore, della risposta al medicinale, dell'esperienza pregressa con analgesici e dei fattori di rischio di dipendenza, abuso e uso improprio (vedere la sezione "Avvertenze particolari").

Il dosaggio dipende dal peso del paziente. Si raccomanda cautela per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), che potrebbero portare a un sovradosaggio accidentale (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Dosaggio per pazienti adulti:

Dose per somministrazione	Dose massima per somministrazione	Volume massimo per somministrazione	Dose massima giornaliera	Volume massimo della dose giornaliera
0,1 – 0,3 mg/kg	20 mg	2 ml**	160 mg	16 ml**

**Le informazioni fornite si riferiscono alla forma farmaceutica – soluzione iniettabile 10 mg/ml

È necessario monitorare attentamente i pazienti per quanto riguarda la depressione respiratoria, in particolare nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia e dopo un aumento della dose di nalbufina, e procedere a un'adeguata correzione della dose.

Analgesia

La dose raccomandata abituale di nalbufina per adulti di peso 70 kg è di 10 mg; se necessario, la somministrazione della dose può essere ripetuta ogni 3-6 ore. La dose deve essere adattata in base alla gravità del dolore, alle condizioni fisiche del paziente e alla terapia concomitante con altri medicinali (vedere la sezione «Indicazioni per l'uso»). La dose singola massima è di 20 mg, la dose giornaliera massima è di 160 mg.

Per i gruppi di pazienti particolari (pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, pazienti anziani) vedere la sezione «Indicazioni per l'uso».

Anestesia combinata

L'uso della nalbufina nell'anestesia combinata richiede dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate per l'analgesia. La dose di nalbufina da somministrare durante l'anestesia varia da 0,3 a 5 mg/kg per via endovenosa nell'arco di 10-15 minuti; se necessario, possono essere somministrate dosi di mantenimento da 0,25 a 0,5 mg/kg. L'uso della nalbufina può essere associato a depressione respiratoria, che può essere trattata con l'antagonista oppioide naloxone.

Come componente dell'anestesia regionale, la nalbufina può essere utilizzata in dosi da 0,2 mg/kg a 0,5 mg/kg di peso corporeo. La nalbufina fornisce sedazione e analgesia aggiuntiva nell'anestesia del nervo alveolare, nell'anestesia spinale, nei blocchi nervosi regionali, nei blocchi degli arti, ecc.

Titolazione della dose

La corretta ottimizzazione delle dosi calcolate per il sollievo dal dolore deve mirare a somministrare la dose più bassa possibile che consenta di raggiungere un equilibrio ottimale tra l'eliminazione del dolore e gli effetti collaterali associati agli oppioidi.

L'adeguamento della dose deve basarsi sulla risposta clinica del paziente.

Modifica o riduzione della dose

La dipendenza fisica, con o senza dipendenza psicologica, si verifica generalmente con l'uso continuo di oppioidi, inclusa la nalbufina. I sintomi di astinenza possono manifestarsi dopo l'interruzione brusca della terapia. Tali sintomi possono includere: dolore corporeo, diarrea, formicolio cutaneo, perdita di appetito, nausea, irrequietezza o agitazione, rinite, starnuti, tremori, crampi addominali, tachicardia, disturbi del sonno, sudorazione eccessiva, palpitazioni, febbre di origine sconosciuta, debolezza e sbadigli.

Dopo un efficace controllo del dolore moderato o grave, si dovrebbe tentare di ridurre gradualmente la dose di oppioidi. La riduzione o l'interruzione completa del trattamento può diventare possibile in seguito a un cambiamento delle condizioni generali o psicologiche del paziente. Ai pazienti sottoposti a terapia prolungata deve essere interrotto il trattamento gradualmente se non è più necessario per il controllo del dolore. La riduzione della dose deve essere personalizzata e condotta sotto supervisione medica.

I pazienti devono essere informati che la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con oppioidi riduce la loro tolleranza a questi farmaci. Se il trattamento dovesse essere ripreso, il paziente dovrebbe iniziare con la dose minima e aumentarla gradualmente per evitare un sovradosaggio.

Interruzione del trattamento

Se un paziente che ha assunto nalbufina per un lungo periodo e potrebbe essere fisicamente dipendente non ha più bisogno della terapia con nalbufina, la dose deve essere ridotta gradualmente del 25-50% ogni 2-4 giorni, monitorando attentamente la comparsa di segni e sintomi di astinenza. Se tali segni o sintomi si manifestano, si deve tornare alla dose precedente e ridurre la dose più lentamente, aumentando l'intervallo tra le riduzioni della dose o riducendo l'entità della variazione della dose, o entrambe le cose. Non si deve interrompere bruscamente la nalbufina nei pazienti fisicamente dipendenti (vedere la sezione «Indicazioni per l'uso»).

Dose dimenticata

Se si è dimenticata la somministrazione di una dose, la dose successiva deve essere somministrata al prossimo orario previsto e nella quantità abituale.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia dell'uso della nalbufina nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate.

Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio acuto di soltanto nalbufina può manifestarsi con depressione respiratoria e disforia. Un sovradosaggio acuto di nalbufina e di altri oppioidi o depressori del SNC può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce a stordimento o coma, debolezza muscolare, cute fredda e appiccicosa, miosi e, in alcuni casi, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, russamento atipico e morte. Una marcata midriasi, ma non miosi, può essere osservata in caso di ipossia dovuta a sovradosaggio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, le misure primarie consistono nel ripristinare e proteggere la pervietà delle vie aeree e, se necessario, nell'applicare ventilazione assistita o controllata. In caso di shock circolatorio ed edema polmonare, devono essere adottate altre misure di supporto (inclusi ossigeno e vasopressori). In caso di arresto cardiaco o aritmie, devono essere applicate le moderne tecniche di rianimazione.

Gli antagonisti oppioidi naloxone o nalmefene sono antidoti specifici nei casi di depressione respiratoria indotta da sovradosaggio di oppioidi. In caso di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di nalbufina, deve essere somministrato un antagonista oppioide. Gli antagonisti oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa.

Poiché ci si aspetta che la durata dell'effetto degli antagonisti oppioidi sia inferiore rispetto alla durata d'azione della nalbufina, è necessario monitorare il paziente fino al completo ripristino della funzione respiratoria. Se la risposta all'antagonista oppioide è incompleta o di breve durata, è necessario somministrare ulteriore antagonista seguendo le raccomandazioni per il suo utilizzo.

Nei pazienti fisicamente dipendenti da oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata abituale di antagonista provocherà un acuto sindrome da astinenza. La gravità dei sintomi di astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se è necessario trattare una grave depressione respiratoria in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cautela, utilizzando dosi più piccole del solito.

Effetti indesiderati

Effetto sedativo

L’effetto sedativo è un effetto indesiderato comune degli analgesici oppioidi, in particolare nelle persone che non hanno precedentemente assunto oppioidi. L’effetto sedativo può verificarsi anche in parte perché i pazienti di solito recuperano le forze dalla stanchezza prolungata dopo il sollievo dal dolore costante. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppa una resistenza agli effetti sedativi degli oppioidi entro 3-5 giorni e, se l’effetto sedativo non è grave, non sarà necessario alcun trattamento oltre al rassicuramento. Se l’eccessivo effetto sedativo persiste per più di alcuni giorni, la dose di oppioidi deve essere ridotta e devono essere indagate cause alternative. Alcune di queste sono: terapia concomitante con depressori del SNC, disfunzione epatica o renale, metastasi cerebrali, ipercalcemia e insufficienza respiratoria. Dopo la riduzione della dose, questa può essere nuovamente aumentata con cautela dopo tre o quattro giorni, se è evidente che il dolore non è adeguatamente controllato. Vertigini e instabilità possono essere causate da ipotensione ortostatica, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Questi sintomi possono diminuire se il paziente si sdraia.

Nausea e vomito

La nausea è un effetto indesiderato comune all’inizio della terapia con analgesici oppioidi e si ritiene che insorga a causa dell’attivazione della zona di attivazione chemorecettoriale, della stimolazione dell’apparato vestibolare e del ritardo dello svuotamento gastrico. La frequenza della nausea diminuisce con la prosecuzione del trattamento con analgesici oppioidi. Quando si prescrive una terapia oppioide per il dolore cronico, si dovrebbe prendere in considerazione anche la possibilità di prescrivere regolarmente un farmaco antiemetico. Nei pazienti oncologici, l’indagine sulla nausea dovrebbe includere cause come stitichezza, ostruzione intestinale, uremia, ipercalcemia, epatomegalia, infiltrazione tumorale del plesso celiaco e l’uso concomitante di farmaci con proprietà emetogene. La nausea persistente, che non migliora con la riduzione della dose, può essere causata dall’ostruzione gastrica da oppioidi e può essere accompagnata da altri sintomi, tra cui anoressia, senso di sazietà precoce, vomito e sensazione di pienezza gastrica. Questi sintomi rispondono a un trattamento cronico con farmaci procinetici gastrointestinali.

Stitichezza

La stitichezza si verifica praticamente in tutti i pazienti che assumono oppioidi in modo continuativo. In alcuni pazienti, in particolare negli anziani o nei pazienti costretti a letto, può verificarsi un’ostruzione fecale. È importante informare i pazienti in merito a questo rischio e stabilire un regime adeguato per la gestione intestinale all’inizio di una terapia oppioide prolungata. Se necessario, devono essere utilizzati lassativi stimolanti e altre misure appropriate. Poiché l’ostruzione fecale può manifestarsi con diarrea da trabocco, nei pazienti in trattamento con oppioidi deve essere esclusa la presenza di stitichezza prima di iniziare il trattamento della diarrea.

Durante gli studi clinici con nalbufina iniettabile, l’effetto indesiderato più comune osservato in 1066 pazienti, presente nel 36% dei casi, è stato l’effetto sedativo. Con frequenza inferiore si sono verificati i seguenti effetti: sudorazione e pelle appiccicosa (nel 9% dei pazienti), nausea e vomito (6%), vertigini e capogiri (5%), bocca secca (4%) e cefalea (3%).

Altri effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza pari o inferiore all’1% sono i seguenti.

Dal sistema nervoso centrale: irrequietezza, depressione, agitazione, pianto, euforia, disorientamento, ostilità, sogni insoliti, confusione mentale, perdita di coscienza, allucinazioni, disforia, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, sensazione di irrealtà. È stato dimostrato che la frequenza degli effetti psicomimetici, come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, delirio, disforia e allucinazioni, è inferiore rispetto a quella del pentazocina.

Dal sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa, ipotensione, bradicardia, tachicardia.

Dal tratto gastrointestinale: crampi, dispepsia, amarezza in bocca.

Dal sistema respiratorio: depressione respiratoria, dispnea, asma.

Da cute e tessuto sottocutaneo: prurito, bruciore, orticaria.

Altro: difficoltà di parola, impulso alla minzione, offuscamento della vista, iperemia e vampate.

Reazioni allergiche: dopo l’applicazione di nalbufina sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità, che possono richiedere un trattamento di supporto immediato. Queste reazioni possono includere shock, sindrome da distress respiratorio, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione o edema della glottide. Alcune di queste reazioni allergiche possono essere potenzialmente letali. Sono state segnalate altre reazioni di tipo allergico, tra cui stridore, broncospasmo, respiro sibilante, edema, eruzione cutanea, prurito, nausea, vomito, sudorazione, debolezza e tremori.

Esperienza post-commercializzazione

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nel periodo post-commercializzazione. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente e la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l’esposizione al farmaco.

Dolore addominale, ipertermia, depressione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, irrequietezza, edema polmonare, eccitazione, convulsioni e reazioni nel sito di iniezione, come dolore, gonfiore, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. Sono stati segnalati decessi dovuti a gravi reazioni allergiche dopo somministrazione di nalbufina. Sono stati segnalati decessi fetali dopo somministrazione di nalbufina alla madre durante il parto.

Carenza di androgeni

L’assunzione cronica di oppioidi può influenzare l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando carenza di androgeni, che può manifestarsi con basso desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico dell’ipogonadismo non è noto, poiché negli studi condotti finora non sono stati adeguatamente controllati diversi fattori medici, fisici, dello stile di vita e psicologici legati allo stress, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici. I pazienti con sintomi di carenza di androgeni devono sottoporsi a esami di laboratorio.

Sindrome serotoninergica: sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale, con l’assunzione concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica: sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica con l’uso di oppioidi, più frequentemente dopo un uso prolungato (oltre un mese).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Non mescolare nello stesso siringa con altre soluzioni iniettabili.

La nalbufina è fisicamente incompatibile con nafcillina e ketorolac. Le soluzioni di questi farmaci non devono essere mescolate.

La nalbufina è compatibile con soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione glucosata al 5% e soluzione di Hartmann.

Confezionamento. 1 ml in fiala, 5 fiale in confezione blistere, 1 confezione blistere in scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa. N. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.