Montelukast-Intel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MONTELUCAST-INTELI

Composizione:

Principio attivo: montelucast;

1 compressa rivestita con film contiene montelucast sodico equivalente a 10 mg di montelucast;

Eccipienti:

Nucleo: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilamido amidonico glicolato, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato;

Rivestimento film: ipromellosa, macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore crema, con impresso «M10» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui mastociti ed eosinofili. Questi importanti mediatori pro-asmatici si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore di tipo 1 (CysLT1) è presente nelle vie respiratorie umane (inclusi i muscoli lisci delle vie respiratorie e i macrofagi delle vie respiratorie) e su altre cellule pro-infiammatorie (inclusi eosinofili e alcune cellule staminali mieloidi). La presenza dei recettori CysLT correla con la fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni includono broncocostrizione, secrezione di muco, permeabilità vascolare ed eosinofilia. Nella rinite allergica, la proteina CysLT viene rilasciata dalla mucosa nasale dopo esposizione all'allergene, sia nelle reazioni precoci che tardive, accompagnata dai sintomi della rinite allergica. Studi hanno dimostrato che l'applicazione intranasale di CysLT aumenta la resistenza delle vie nasali e i sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast-Intel, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità ai recettori CysLT1. Studi clinici hanno dimostrato che il montelukast inibisce il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. La broncodilatazione si osserva entro 2 ore dalla somministrazione orale e questo effetto è additivo rispetto alla broncodilatazione indotta dagli agonisti β. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Il montelukast riduce significativamente, rispetto al placebo, il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast riduceva significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi condotti su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del valore del VEMS mattutino (variazione rispetto al basale: +10,4% vs +2,7%), della picco di flusso espiratorio mattutino (PFE) (variazione rispetto al basale: +24,5 l/min vs +3,3 l/min) e una riduzione significativa dell'uso complessivo di agonisti β (variazione rispetto al basale: -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportati dai pazienti è risultato statisticamente superiore rispetto al placebo.

Studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale rispetto al basale: per beclometasone inalato più montelukast vs beclometasone solo: VEMS: 5,43% vs 1,04%; uso di agonisti β: -8,70% vs +2,64%). Rispetto al beclometasone inalato (200 mcg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, anche se durante uno studio di 12 settimane il beclometasone ha prodotto un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale rispetto al basale: per montelukast vs beclometasone: VEMS: 7,49% vs 13,3%; uso di agonisti β: -28,28% vs -43,89%). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica comparabile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o superiore rispetto al basale, mentre il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta simile).

Per valutare il montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è stato condotto uno studio clinico. In questo studio, il montelukast in compresse alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali è la media ottenuta valutando i sintomi nasali diurni (ostruzione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e notturni (ostruzione nasale al risveglio, difficoltà ad addormentarsi, frequenza dei risvegli notturni). Rispetto al placebo, sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione globale del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di questo trattamento sull'asma non era l'obiettivo primario dello studio.

In uno studio di 8 settimane condotto su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione rispetto al basale del VEMS: 8,71% vs 4,16%; variazione del PFE: 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di utilizzo di agonisti β su richiesta (variazione rispetto al basale: -11,7% vs +8,2%).

Una riduzione significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) è stata dimostrata in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% con montelukast vs 32,40% con placebo; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato osservato per tutto il periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata anche dimostrata in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% vs 26,11%; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 min vs 27,98 min). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha determinato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione rispetto al basale del VEMS: +8,55% vs -1,74%; variazione rispetto al basale nella riduzione dell'uso complessivo di agonisti β: -27,78% vs +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione di compresse rivestite con film da 10 mg a digiuno in adulti, la concentrazione media massima (Cmax) nel plasma è stata raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media per via orale è del 64%. L'assunzione di cibo normale non influenza la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state confermate negli studi clinici con somministrazione indipendente dal pasto.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti è stato raggiunto entro 2 ore dopo l'assunzione a digiuno. La biodisponibilità media per via orale è del 73% e si riduce al 63% con l'assunzione insieme a un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Studi su ratti con montelukast marcato radioattivamente hanno mostrato un passaggio minimo attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, in tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato radioisotopicamente 24 ore dopo la dose sono risultate minime.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, i metaboliti del montelukast nel plasma allo stato stazionario non sono stati rilevabili né negli adulti né nei bambini.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo del montelukast, anche se l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non ha modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance del montelukast dal plasma in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato isotopicamente, l'86% viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questi dati indicano che il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh).

Dopo assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, insufficientemente controllata da corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell’asma con agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione utilizzati al bisogno. Nei pazienti asmatici che assumono montelukast, il farmaco allevia anche i sintomi di rinite allergica stagionale.

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico.

Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne.

Il rischio di insorgenza di sintomatologia psiconeurologica nei pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso di montelukast; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato come trattamento di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale. Età pediatrica inferiore ai 15 anni (per la dose da 10 mg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Montelukast-Intel può essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali comunemente utilizzati per la profilassi o il trattamento cronico dell’asma. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

Nei pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di montelukast è diminuita di circa il 40%. Poiché montelukast è metabolizzato da CYP 3A4, 2C8 e 2C9, è necessario prestare cautela, specialmente nei bambini, quando montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull’interazione tra farmaci, che includevano montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato tramite CYP 2C8), hanno mostrato che montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Di conseguenza, montelukast non influenza in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Negli studi in vitro è stato stabilito che montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore di CYP2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica a montelukast di 4,4 volte. Nell’uso concomitante di montelukast con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria una correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non ci si aspettano interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP2C8 (ad esempio trimetoprim). L’assunzione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell’esposizione sistemica a montelukast.

Caratteristiche d'uso.

I pazienti devono essere avvertiti che Montelukast-Intel per uso orale non deve mai essere utilizzato per il trattamento delle crisi asmatiche acute e che devono sempre avere a disposizione un appropriato farmaco di soccorso. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati i β-agonisti inalatori a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare il medico il più rapidamente possibile se dovessero necessitare di una maggiore quantità di β-agonista a breve durata d'azione rispetto al solito.

Non si deve sospendere bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali e sostituirla con montelukast.

Non vi sono dati che confermino la possibilità di ridurre la dose di corticosteroidi orali quando si utilizza contemporaneamente montelukast.

Sono stati segnalati eventi psiconeurologici in pazienti che assumevano montelukast (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Poiché su tali eventi possono influire anche altri fattori, non è noto se essi siano correlati all'assunzione del farmaco Montelukast-Intel. I medici devono discutere di questi effetti indesiderati con i propri pazienti e/o con i loro caregiver. Ai pazienti e/o ai caregiver deve essere raccomandato di informare il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

In rari casi, nei pazienti che assumono farmaci antiasmatici, incluso il montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, che richiede trattamento con corticosteroidi sistemici. Tali casi si sono verificati solitamente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione della dose o la sospensione del corticosteroide. Non è possibile escludere né confermare un'eventuale associazione tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono tenere presente la possibilità che nei pazienti si manifesti eosinofilia, eruzioni cutanee vasculitiche, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere rivalutati e la loro terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma dipendente dall'acido acetilsalicilico di assumere acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

I pazienti affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lactasi Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

Le informazioni limitate disponibili nella banca dati sulle gravidanze non indicano una relazione causale tra l'uso del farmaco Montelukast-Intel e l'insorgenza di malformazioni (come difetti agli arti), segnalate raramente durante l'esperienza post-marketing mondiale.

Montelukast può essere somministrato durante la gravidanza solo in caso di stretta necessità.

Allattamento. Gli studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che il montelukast passa nel latte. Non è noto se il montelukast venga escreto nel latte materno nell'uomo.

Montelukast può essere somministrato durante l’allattamento solo in caso di stretta necessità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non ci si aspetta che il montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, molto raramente sono stati segnalati sonnolenza o capogiri.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose per pazienti (di età pari o superiore a 15 anni) con asma o con asma e rinite allergica stagionale associata è di 10 mg (1 compressa) al giorno, da assumersi alla sera. Per il sollievo dei sintomi della rinite allergica, l’orario di assunzione può essere stabilito individualmente.

Indicazioni generali. L’effetto terapeutico del medicinale MONTelukast-Intel sui parametri di controllo dell’asma si manifesta entro 1 giorno. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ai pazienti si raccomanda di continuare ad assumere il medicinale Montelukast-Intel anche quando il controllo dell’asma è stato raggiunto e durante i periodi di riacutizzazione dell’asma. Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti la stessa sostanza attiva, montelukast.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, né nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave. La posologia è la stessa per uomini e donne.

Trattamento con Montelukast-Intel in relazione ad altre terapie per l’asma.

Il medicinale Montelukast-Intel può essere aggiunto al trattamento già in atto del paziente.

Corticosteroidi inalatori. Montelukast può essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti nei quali i corticosteroidi inalatori in associazione con β-agonisti a breve durata d’azione, utilizzati secondo necessità, non assicurano un controllo clinico soddisfacente della malattia.

Il medicinale Montelukast-Intel non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica.

Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 15 anni. Nei bambini di età inferiore a 15 anni, montelukast deve essere somministrato in un’altra forma farmaceutica.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni dettagliate sul trattamento del sovradosaggio di montelukast. Negli studi sulla bronchite asmatica cronica, i pazienti hanno assunto montelukast alle dosi fino a 200 mg al giorno per 22 settimane, e in studi a breve termine alle dosi fino a 900 mg al giorno per circa una settimana, senza che in nessun paziente si manifestassero reazioni avverse clinicamente significative.

Nell’esperienza post-commercializzazione e negli studi clinici sul montelukast, sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto. Tra questi, vi sono segnalazioni riguardanti adulti e bambini che hanno assunto dosi fino a 1000 mg (circa 61 mg/kg per un bambino di 42 kg). I dati clinici e di laboratorio erano coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi, i pazienti non hanno manifestato alcuna reazione avversa. Le reazioni avverse più comuni erano coerenti con il profilo di sicurezza del montelukast e includevano dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Trattamento

Non è noto se il montelukast venga eliminato durante la dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici:

compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni;

compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti con asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni;

compresse masticabili da 5 mg – in circa 1750 pazienti con asma di età compresa tra 6 e 14 anni.

Durante gli studi clinici sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, che si sono verificati comunemente (da ≥1/100 a <1/10) nei pazienti trattati con montelukast e con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di pazienti adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse segnalate durante il periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi organici e termini speciali riportati nella tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Termine di scadenza. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC nella confezione originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse in un blister. 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LABORATORIOS NORMON, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos 28760 (Madrid), Spagna.