Moflaxa®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Moflaxa® (Moflaxa®)

Composizione:

Principio attivo: moxifloxacina;

1 compressa contiene 400 mg di moxifloxacina sotto forma di cloridrato di moxifloxacina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, magnesio stearato;

rivestimento: ipromellosa, macrogol, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore rosso scuro, rivestite con film, biconvesse, di forma capsulare.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici appartenenti al gruppo dei chinoloni.

Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La moxifloxacina è un agente fluorochinolonico 8-metossi con ampio spettro di attività battericida. In vitro la moxifloxacina è attiva contro molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi.

È stato dimostrato che la moxifloxacina è efficace contro i batteri resistenti ai farmaci β-lattamici e ai macrolidi.

L'attività battericida della moxifloxacina è dovuta all'inibizione di entrambi i tipi di DNA topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA batterico.

Si ritiene che il residuo in posizione C8 metossi migliori l'attività e riduca la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-positivi, rispetto al residuo C8-H. La presenza di un grande gruppo dicicloamminico in posizione C-7 previene l'efflusso attivo mediato dai geni norA o pmrA, identificati in alcuni batteri Gram-positivi.

La moxifloxacina esercita un'attività battericida dipendente dalla concentrazione. Le concentrazioni battericide minime (CBM) corrispondono generalmente alle concentrazioni inibitorie minime (MIC).

Effetto sulla flora intestinale nell'uomo

In due studi condotti su volontari, dopo somministrazione orale di moxifloxacina sono state osservate le seguenti modifiche della flora intestinale. Si è verificata una riduzione del numero di E. coli, Bacillus spp., Enterococcus e Klebsiella spp., nonché degli anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium e Peptostreptococcus. È stata osservata un'aumentata crescita di Bacteroides fragilis. Il numero di questi microrganismi tornava ai livelli normali entro due settimane.

Resistenza

I meccanismi di resistenza responsabili dell'inattivazione di penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non influiscono sull'efficacia antibatterica della moxifloxacina. Altri meccanismi di resistenza, come le barriere all'ingresso (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla moxifloxacina.

Lo sviluppo di resistenza alla moxifloxacina in vitro è stato osservato come un processo graduale, caratterizzato da mutazioni puntiformi in entrambi i tipi di DNA topoisomerasi di tipo II: DNA girasi e topoisomerasi IV. La moxifloxacina è un debole substrato per i sistemi di efflusso attivo nei microrganismi Gram-positivi.

È presente resistenza crociata con altri fluorochinoloni. Tuttavia, poiché la moxifloxacina inibisce entrambe le topoisomerasi II e IV con attività simile in alcuni batteri Gram-positivi, questi batteri possono risultare resistenti ad altri chinoloni ma rimanere sensibili alla moxifloxacina.

Punti di cutoff

Tabella 1

Valori MIC clinici e punti di cutoff per il test di diffusione su disco della moxifloxacina (01.01.2012) secondo EUCAST (Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica)

Microorganismo	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ≥ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
S. pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ≥ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ≥ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
H. influenzae	≤ 0,5 mg/l ≥ 25 mm	> 0,5 mg/l < 25 mm
M. catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ≥ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ≥ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Punti di interruzione indipendenti dalla specie*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

*I punti di interruzione non basati su specie sono stati principalmente determinati sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e non dipendono dalla distribuzione delle MIC per specie specifiche. Questi dati vanno utilizzati solo per le specie per cui non sono stati stabiliti punti di interruzione specifici per specie, e non vanno utilizzati per le specie per cui i criteri interpretativi devono essere definiti.

Sensibilità microbiologica

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e nel tempo, per specifici microrganismi. È auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza microbiologica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi.

Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto in materia di resistenza agli antibiotici quando la prevalenza locale della resistenza è così elevata da mettere in dubbio l'efficacia di un determinato farmaco almeno per alcuni tipi di agenti infettivi.

Specie sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (sensibile alla meticillina)

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (gruppo A)

Streptococcus viridans gruppo (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microrganismi anaerobi

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Altri microrganismi

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Specie con possibile resistenza acquisita

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (meticillino-resistente)+

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Microrganismi anaerobi

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Specie resistenti

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Pseudomonas aeruginosa

*È stata dimostrata un'adeguata attività nei confronti dei ceppi sensibili durante studi clinici condotti nell'ambito delle indicazioni cliniche approvate.

#I ceppi produttori di ESBL sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.

+Livello di resistenza > 50% in uno o più paesi.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, il moxifloxacino viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La biodisponibilità assoluta raggiunge circa il 91%.

Nel range di dosi da 50 a 800 mg dopo singola dose e con una dose di 600 mg al giorno per 10 giorni, la farmacocinetica è lineare. Lo stato stazionario viene raggiunto entro tre giorni. Dopo somministrazione orale di una dose di 400 mg, la concentrazione massima nel sangue viene raggiunta entro 0,5-4 ore e corrisponde a 3,1 mg/l. Le concentrazioni plasmatiche massime e minime allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente di 3,2 e 0,6 mg/l.

Distribuzione

Il moxifloxacino si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Dopo somministrazione di una dose di 400 mg, l'AUC è di 35 µg/l. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 2 l/kg. Come stabilito da esperimenti in vitro ed ex vivo, il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 40-42% e non dipende dalla concentrazione plasmatica di moxifloxacino.

Tabella 2

Concentrazione massima (media geometrica) dopo somministrazione orale singola di moxifloxacino 400 mg

Tessuto	Concentrazione	Livello locale – livello nel plasma sanguigno
Plasma	3,1 mg/l	-
Saliva	3,6 mg/l	0,75-1,3
Contenuto della vescica	1,61 mg/l	1,71
Mucosa dei bronchi	5,4 mg/kg	1,7-2,1
Macrofagi alveolari	56,7 mg/kg	18,6-70,0
Liquido dello strato epiteliale	20,7 mg/l	5-7
Seni mascellari	7,5 mg/kg	2,0
Seni etmoidali	8,2 mg/kg	2,1
Polipi nasali	9,1 mg/kg	2,6
Liquido interstiziale	1,02 mg/l	0,8-1,42,3
Organi genitali femminili*	10,24 mg/kg	1,724

* Somministrazione endovenosa di una dose singola di 400 mg.

1 10 ore dopo la somministrazione.

2 Concentrazione libera.

3 Da 3 a 36 ore dopo la somministrazione della dose.

4 Al termine dell’infusione.

Metabolismo

La moxifloxacina subisce biotrasformazione di fase II ed è eliminata attraverso i reni e le feci/bile sia in forma invariata che come composti solfati inattivi (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono i soli metaboliti rilevanti nell’uomo; entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi in vitro e negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche metaboliche con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di fase I mediata dagli enzimi del sistema del citocromo P450. Non vi sono segni di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il periodo di emieliminazione della moxifloxacina è di circa 12 ore. Il clearance totale medio dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. Il clearance renale è di circa 24-53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare della moxifloxacina a livello renale. Dopo somministrazione di una dose da 400 mg, l’eliminazione attraverso l’urina (circa il 19% come farmaco invariato, circa il 2,5% come M1 e circa il 14% come M2) e attraverso le feci (circa il 25% come farmaco invariato, circa il 36% come M1 e assenza di eliminazione come M2) ha complessivamente raggiunto circa il 96%. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica il clearance renale della moxifloxacina.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti.

Pazienti anziani e pazienti con basso peso corporeo

È stato riportato che in volontari sani con basso peso corporeo (in particolare nelle donne) e in volontari sani anziani si osserva una concentrazione plasmatica più elevata di moxifloxacina.

Insufficienza renale.

Non sono state riscontrate variazioni significative della farmacocinetica della moxifloxacina nei pazienti con compromissione renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Tuttavia, con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta fino a 2,5 volte (in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Alterazione della funzione epatica.

Sulla base dei dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A-C secondo la classificazione di Child-Pugh), non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. L’alterazione della funzione epatica è stata associata a un’esposizione plasmatica maggiore del metabolita M1, mentre l’esposizione al principio attivo originale era paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Non vi è esperienza clinica sufficiente sull’uso della moxifloxacina nel trattamento di pazienti con alterazione della funzione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili alla moxifloxacina, nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Effetti indesiderati»):

Sinusite batterica acuta.
Riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite.

La moxifloxacina deve essere utilizzata solo quando l’uso di agenti antibatterici solitamente raccomandati per le indicazioni sopra elencate non è considerato appropriato:

La moxifloxacina deve essere utilizzata solo quando l’uso di agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento iniziale delle seguenti indicazioni non è considerato appropriato o si è dimostrato inefficace:

Pneumonia acquisita in ambiente comunitario, ad eccezione della pneumonite acquisita in ambiente comunitario con decorso grave.
Infezioni infiammatorie dell’apparato genitale pelvico di grado lieve o moderato (come infezioni dell’apparato genitale superiore nelle donne, inclusi salpingite ed endometrite), non associate ad ascesso tubo-ovarico o ad ascessi pelvici.

La forma compresse di Moflaxa® non è raccomandata per l’uso come monoterapia nelle infezioni infiammatorie dell’apparato genitale pelvico di grado lieve o moderato, ma può essere utilizzata in associazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio cefalosporine), a causa dell’aumentata resistenza della moxifloxacina nei confronti di Neisseria gonorrhoeae (ad eccezione dei ceppi di N. gonorrhoeae resistenti alla moxifloxacina) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

La forma compresse di Moflaxa® può essere utilizzata per completare un ciclo di trattamento in cui la terapia iniziale con la forma parenterale di Moflaxa® si è dimostrata efficace e indicata per le seguenti condizioni:

Pneumonia acquisita in ambiente comunitario.
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

La forma compresse di Moflaxa® non è raccomandata per il trattamento iniziale di alcuna infezione della cute e dei tessuti molli né in caso di pneumonie acquisite in ambiente comunitario con decorso grave.

Si raccomanda di consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota alla moxifloxacina o ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Età inferiore a 18 anni.
Gravidanza o allattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
Patologie tendinee associate al trattamento con chinoloni in anamnesi.
Prolungamento congenito o diagnosticato successivamente dell’intervallo QT.
Squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia non corretta.
Bradicardia clinicamente significativa.
Insufficienza cardiaca clinicamente significativa con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta.
Aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dei dati clinici limitati sull’uso della moxifloxacina, è anche controindicato in caso di disfunzione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e aumento dei livelli delle transaminasi (superiori di 5 volte rispetto al limite superiore della norma).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con medicinali

Non può essere escluso un effetto additivo tra la moxifloxacina e altri medicinali che possono causare prolungamento dell’intervallo QT. Tale interazione può portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes). Per tale motivo, l’uso concomitante della moxifloxacina con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche la sezione «Controindicazioni»):

Farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide).
Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
Farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride).
Antidepressivi triciclici.
Alcuni agenti antimicrobici (saquinavir, sparfloxacina, eritromicina per somministrazione endovenosa, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare alofantrina).
Alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina).
Altri (cisapride, vincamina i.v., bepridile, difemanile).

La moxifloxacina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che possono ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, clisteri e lassativi (in dosi elevate), corticosteroidi, anfotericina B) o medicinali il cui effetto è associato a bradicardia clinicamente significativa.

È necessario un intervallo di circa 6 ore tra l’assunzione di medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti (come antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina in compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e la moxifloxacina.

L’assunzione concomitante di carbone attivo e moxifloxacina per via orale in dose di 400 mg determina una riduzione della biodisponibilità sistemica della moxifloxacina superiore all’80%, a causa dell’inibizione dell’assorbimento. Per tale motivo, l’uso concomitante di questi due medicinali non è raccomandato (ad eccezione dei casi di sovradosaggio, vedere anche la sezione «Sovradosaggio»).

È stato riportato che, dopo somministrazione ripetuta di moxifloxacina in volontari sani, si osserva un aumento della Cmax della digossina di circa il 30% a stato stazionario, senza effetto sull’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) o sui livelli più bassi. Pertanto, non sono necessarie precauzioni particolari in caso di assunzione concomitante di digossina.

Sono stati riportati studi in volontari sani e pazienti diabetici in cui l’assunzione concomitante orale di moxifloxacina e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica massima di glibenclamide di circa il 21%. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacina potrebbe teoricamente portare a un lieve aumento transitorio della glicemia. Tuttavia, le variazioni farmacocinetiche osservate non hanno determinato modifiche dei parametri farmacodinamici (livello di glucosio nel sangue, livello di insulina). Di conseguenza, non è stata evidenziata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacina e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)

In pazienti che assumevano anticoagulanti orali in associazione con agenti antibatterici, inclusi fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcune cefalosporine, sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività anticoagulante. I fattori di rischio includono infezioni (e il processo infiammatorio concomitante), età e condizioni generali del paziente. A causa di tali circostanze, è difficile stabilire se l’infezione o il trattamento siano la causa delle variazioni dell’INR (rapporto normalizzato internazionale). Come misura precauzionale, è consigliabile un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, si deve effettuare un’appropriata correzione della dose dell’anticoagulante orale.

Sostanze per le quali è stata dimostrata l’assenza di interazioni clinicamente significative con la moxifloxacina: ranitidina, integratori di calcio, teofillina, contraccettivi orali, ciclosporina, itraconazolo, morfina per somministrazione parenterale, probenecid. Studi in vitro sugli enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato quanto sopra. Alla luce di questi risultati, è improbabile un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450.

Interazioni con alimenti e prodotti lattiero-caseari

L’assorbimento della moxifloxacina non dipende dall’assunzione di cibo (inclusi prodotti lattiero-caseari). Per tale motivo, la moxifloxacina può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Caratteristiche d'impiego.

È necessario evitare l'uso di moxifloxacina nei pazienti che in precedenza hanno manifestato gravi reazioni avverse a farmaci contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedi sezione «Reazioni avverse»). Il trattamento di tali pazienti con moxifloxacina deve essere avviato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sensibilità aumentata/reazioni allergiche

Sono state riportate ipersensibilità e reazioni allergiche ai fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, già dopo la prima somministrazione. Reazioni anafilattiche possono evolvere in uno shock anafilattico potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, il farmaco deve essere sospeso e deve essere avviata una terapia appropriata (ad esempio antishock).

Allungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell'intervallo QTc

Con l'uso di moxifloxacina, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. L'analisi dei risultati dell'ECG ottenuti negli studi clinici ha mostrato che l'allungamento dell'intervallo QT con moxifloxacina è stato di 6 ms ± 26 ms – 1,4% rispetto al valore basale.

Poiché nelle donne si osserva un intervallo QT più lungo rispetto agli uomini, esse possono risultare più sensibili ai farmaci che allungano l'intervallo QT. Anche i pazienti anziani possono essere più suscettibili agli effetti del farmaco sull'intervallo QT.

Nei pazienti che assumono moxifloxacina, si raccomanda cautela nell'uso di farmaci che possono causare riduzione dei livelli di potassio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda cautela nell'uso di moxifloxacina nei pazienti con condizioni proaritmiche persistenti (in particolare donne e pazienti anziani), come ischemia miocardica acuta o allungamento dell'intervallo QT, poiché ciò può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes) e arresto cardiaco (vedi sezione «Controindicazioni»). Il grado di allungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumento della concentrazione del farmaco. Pertanto, non si deve superare la dose raccomandata.

È necessario valutare attentamente il beneficio del trattamento con moxifloxacina, specialmente nei casi di infezioni lievi, in base alle informazioni riportate nella sezione «Caratteristiche d'impiego».

Se durante il trattamento con il farmaco compaiono sintomi di aritmia, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un ECG.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta, rigurgito/insufficienza valvolare

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, nonché di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Reazioni avverse»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e considerando altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi di aneurisma o malformazione cardiaca congenita, o con diagnosi di aneurisma dell'aorta e/o dissecazione dell'aorta, o con malattia valvolare, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:

sia per aneurisma e dissecazione dell'aorta che per rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio, alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide) oppure aggiuntivo:
per aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio, malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren) oppure aggiuntivo:
per rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio, endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico per cure urgenti.

Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o sviluppo di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Grave compromissione della funzione epatica

Con l'uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di epatite fulminante, potenzialmente associata a insufficienza epatica (inclusi esiti letali) (vedi sezione «Reazioni avverse»). Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare il medico prima di continuare il trattamento se compaiono segni e sintomi di epatite fulminante, come astenia rapida e associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica/valutazioni.

Gravi reazioni cutanee avverse

Con l'uso di moxifloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse (GRCA), inclusa necrolisi epidermica tossica (NET, nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) e reazione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o portare a esito letale (vedi sezione «Reazioni avverse»). Prima della prescrizione, si deve informare il paziente sui segni e sintomi delle GRCA e monitorarlo attentamente. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di moxifloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione grave come SSJ, NET, PEAG o DRESS durante il trattamento con moxifloxacina, in nessun caso si deve riprendere il trattamento con moxifloxacina.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono indurre crisi convulsive. La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale o con altri fattori di rischio che possono indurre convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, l'uso di moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio. Tali reazioni possono coinvolgere diversi sistemi corporei, talvolta più di uno (sistema muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e sensoriale). La moxifloxacina deve essere immediatamente sospesa alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi grave reazione avversa e i pazienti devono consultare il medico.

Neuropatia periferica

In pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che può causare parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile, ai pazienti in trattamento con moxifloxacina deve essere raccomandato di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neuropatici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di continuare il trattamento (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Reazioni psichiatriche

Reazioni psichiatriche possono svilupparsi anche dopo la prima somministrazione di chinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, depressione o reazioni psicotiche hanno portato a pensieri suicidi e comportamenti autolesionistici, inclusi tentativi di suicidio (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di tali reazioni, l'uso di moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Si raccomanda di prescrivere moxifloxacina con cautela ai pazienti con psicosi o con anamnesi di disturbi psichici.

Diarrea associata all'uso di antibiotici, inclusa colite

Con l'uso di antibiotici a spettro ampio, inclusa la moxifloxacina, sono stati riportati casi di diarrea associata ad antibiotici (DAA) e colite associata ad antibiotici (CAA), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, con gravità variabile da diarrea moderata a colite con esito letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacina. In caso di sospetto o conferma di DAA o CAA, il trattamento con agenti antibatterici, inclusa la moxifloxacina, deve essere interrotto e devono essere immediatamente adottate misure terapeutiche appropriate. Inoltre, devono essere adottate adeguate misure igienico-sanitarie per ridurre il rischio di trasmissione dell'infezione. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati nei pazienti con diarrea grave.

Pazienti con miastenia grave

La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave a causa della possibile esacerbazione dei sintomi.

Infiammazione e rottura dei tendini

Infiammazione e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterali, possono verificarsi durante il trattamento con chinoloni e fluorochinoloni, anche entro le prime 48 ore dall'inizio della terapia. Sono stati riportati anche casi che si sono verificati mesi dopo l'interruzione del trattamento. Durante la terapia con chinoloni, inclusa la moxifloxacina, vi è un aumento del rischio di infiammazione e rottura dei tendini, in particolare nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti con trapianto di organi solidi e in quelli sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante con corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi sintomi di tendinite, come dolore, gonfiore o infiammazione, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. All'arto(i) interessato(i) deve essere garantita un'adeguata terapia (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in caso di segni di tendinopatia.

Pazienti con compromissione renale

Si raccomanda cautela nell'uso di moxifloxacina nei pazienti anziani con alterazioni della funzione renale che non possono garantire un'adeguata assunzione di liquidi, poiché la disidratazione può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Disturbi visivi

In caso di alterazioni della vista o di altri effetti sugli organi visivi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo (vedi sezioni «Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari», «Reazioni avverse»).

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Con l'uso di chinoloni si possono verificare reazioni di fotossensibilità. Tuttavia, studi hanno dimostrato che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di fotosensibilità. Nonostante ciò, si raccomanda ai pazienti di evitare sia l'esposizione ai raggi ultravioletti che l'esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare durante il trattamento con moxifloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con anamnesi familiare o personale di attività ridotta della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono sviluppare reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in tali pazienti.

Informazioni sugli eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con malattia infiammatoria pelvica

Nei pazienti con malattia infiammatoria pelvica complicata (ad esempio associata ad ascesso tubo-ovarico o ascesso pelvico), per i quali si ritiene necessaria una terapia endovenosa, non è raccomandato il trattamento con Moflaxa® compresse rivestite con film da 400 mg.

La malattia infiammatoria pelvica può essere causata da Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Pertanto, in tali casi, l'uso empirico di moxifloxacina deve essere associato a un altro antibiotico appropriato (ad esempio una cefalosporina) se non è possibile escludere completamente la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla moxifloxacina.

Se dopo 3 giorni di trattamento non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere rivalutata.

Bambini

La moxifloxacina causa lesioni della cartilagine in animali giovani; pertanto, il suo uso nei bambini (sotto i 18 anni) è controindicato.

Pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). In caso di sospetta o confermata infezione da MRSA, si deve iniziare il trattamento con un agente antibatterico appropriato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate specifiche

L'efficacia clinica della somministrazione endovenosa di moxifloxacina nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico con osteomielite non è stata stabilita.

Effetto sui test biologici

Il trattamento con moxifloxacina può interferire con l'analisi colturale per il rilevamento di Mycobacterium spp. a causa dell'inibizione della crescita microbica, il che può portare a risultati falsamente negativi in campioni di pazienti attualmente in trattamento con moxifloxacina.

Disglicemia

Come con altri fluorochinoloni, con l'uso di moxifloxacina sono state osservate alterazioni dei livelli glicemici, inclusa ipoglicemia e iperglicemia, generalmente in pazienti diabetici che assumono contemporaneamente farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio, glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti diabetici è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli glicemici (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza dell'uso di moxifloxacina durante la gravidanza non è stata stabilita. I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell'uomo non è noto.

A causa del rischio di danno alle articolazioni di sostegno in animali giovani (dati sperimentali) e delle lesioni articolari reversibili descritte nei bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

La moxifloxacina, come altri chinoloni, causa lesioni della cartilagine articolare in animali giovani. Studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina può passare nel latte materno. Non ci sono dati sull'uso di moxifloxacina in donne che allattano. Pertanto, durante l'allattamento l'uso di moxifloxacina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato un peggioramento della fertilità (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono causare un peggioramento della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa di reazioni del sistema nervoso centrale (come vertigini, perdita visiva acuta temporanea, vedi sezione «Reazioni avverse») o perdita acuta e transitoria di coscienza (sincope, vedi sezione «Reazioni avverse»). Ai pazienti deve essere raccomandato di osservare la propria reazione alla moxifloxacina prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

Si raccomanda di assumere 1 compressa (400 mg) di moxifloxacina al giorno.

Le compresse devono essere assunte senza masticarle, con una quantità sufficiente di acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Durata della terapia

La durata della terapia con la forma compresse del medicinale Moflaxa® dipende dal tipo di infezione ed è la seguente:

Esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica – 5-10 giorni;
polmonite non ospedaliera – 10 giorni;
sinusite batterica acuta – 7 giorni;
infezioni infiammatorie degli organi pelvici di grado lieve o moderato – 14 giorni.

Terapia a step-down (endovenosa e orale)

Negli studi sulla terapia a step-down, la maggior parte dei pazienti è passata dalla somministrazione endovenosa a quella orale di moxifloxacina entro 4 giorni (polmonite non ospedaliera) oppure entro 6 giorni (infezioni complicate della cute e dei tessuti molli). La durata totale raccomandata del trattamento con compresse e soluzione di moxifloxacina è di 7-14 giorni per la polmonite non ospedaliera e di 7-21 giorni per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Non si raccomanda di superare la dose indicata (400 mg una volta al giorno) né la durata del trattamento per ciascuna indicazione.

Pazienti anziani/pazienti con basso peso corporeo

Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani o con basso peso corporeo.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessaria alcuna modifica posologica (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave (incluso un clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²), così come nei pazienti sottoposti a emodialisi continua o dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata, non è necessaria alcuna modifica posologica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pediatria

La moxifloxacina è controindicata nei bambini (sotto i 18 anni di età). L’efficacia e la sicurezza della moxifloxacina nei bambini non sono state stabilite (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio accidentale, non sono raccomandati interventi specifici. In caso di sovradosaggio, occorre basarsi sulla sintomatologia clinica e attuare un trattamento sintomatico e di supporto, nonché un monitoraggio ECG a causa della possibile prolungamento dell’intervallo QT.

L’assunzione concomitante di carbone attivo con una dose orale di moxifloxacina da 400 mg determina una riduzione della biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l’80%. In caso di sovradosaggio per via orale, l’assunzione precoce di carbone attivo durante la fase iniziale di assorbimento può essere efficace nel prevenire l’aumento dell’effetto sistemico della moxifloxacina.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in tutti gli studi clinici con moxifloxacina 400 mg (solo terapia endovenosa, terapia a scalare [endovenosa e orale] e terapia orale) e nei rapporti post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di comparsa. Tutti gli effetti indesiderati si sono verificati con una frequenza inferiore al 3%, ad eccezione di nausea e diarrea. All'interno di ogni categoria, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comune > 1% < 10%, non comune > 0,1% < 1%, raro > 0,01% < 0,1%, molto raro < 0,01%.

Tabella 3

Classi di sistema e di organo (MedDRA)	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Sconosciuto
Complicazioni infettive	Superinfezione causata da resistenza batterica o fungina, ad esempio candidosi orale o vaginale
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, prolungamento del tempo di protrombina/aumento dell'INR		Aumento dei livelli di protrombina/diminuzione dell'INR, agranulocitosi, pancitopenia
Patologie del sistema immunitario		Reazioni allergiche1	Anafilassi, inclusi rari casi di shock (potenzialmente letale), edema allergico/angioedema, compreso edema della laringe (potenzialmente letale)
Patologie del sistema endocrino				Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperlipidemia	Iperglicemia, iperuricemia	Ipoglicemia, coma ipoglicemico1
Patologie del sistema nervoso2	Cefalea, capogiri	Pararestesia/disestesia, alterazione del gusto (inclusa ageusia in rari casi), confusione mentale e perdita dell'orientamento, disturbi del sonno (prevalentemente insonnia), tremore, vertigini, sonnolenza	Ipoestesia, alterazione dell'olfatto (inclusa perdita dell'olfatto), sogni patologici, alterazione della coordinazione (incluso disturbo della deambulazione dovuto a capogiri o vertigini), crisi convulsive con vari sintomi clinici, inclusi grandi attacchi epilettici1, alterazione dell'attenzione, disturbi del linguaggio, amnesia, neuropatia periferica e polineuropatia	Iperestesia
Patologie della psiche2		Reazioni di ansia, aumento dell'attività psicomotoria/agitazione	Labilità dell'umore, depressione: raramente con possibili comportamenti autolesivi, come ideazione suicidaria/pensieri o tentativi di suicidio1, allucinazioni	Depersonalizzazione, reazioni psicotiche con possibili comportamenti autolesivi, come ideazione suicidaria/pensieri o tentativi di suicidio1
Patologie dell'occhio2		Disturbi della vista, inclusi diplopia e visione offuscata, specialmente durante reazioni a carico del SNC1		Perdita transitoria della vista (specialmente durante reazioni a carico del SNC3), uveite e bilaterale acuta transilluminazione dell'iride1
Patologie dell'orecchio e del labirinto2			Acufene, alterazione dell'udito inclusa sordità (generalmente reversibile)
Patologie cardiache4	Prolungamento dell'intervallo QT in pazienti con ipokaliemia5	Prolungamento dell'intervallo QT1, palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, angina	Tachiaritmie ventricolari, sincope (cioè perdita acuta e transitoria della coscienza)	«Torsione di punta» (torsade de pointes), arresto cardiaco
Patologie vascolari		Vasodilatazione	Ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa	Vasculite
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino		Dispnea (incluso stato asmatico)
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito, dolore addominale, diarrea	Peggioramento dell'appetito e riduzione dell'assunzione di cibo, stitichezza, dispepsia, flatulenza, gastroenterite, aumento dei livelli di amilasi	Disfagia, stomatite, colite associata ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa, in rari casi con complicanze potenzialmente letali
Patologie epatobiliari	Aumento dei livelli di transaminasi	Alterazione della funzionalità epatica (incluso aumento della LDH (lattato deidrogenasi)), aumento dei livelli di bilirubina, aumento della GGT (gamma-glutamil transpeptidasi), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue	Ictericia, epatite (prevalentemente colestasica)	Epatite fulminante, potenzialmente associata a insufficienza epatica potenzialmente letale, anche con esito fatale1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzioni cutanee, orticaria, secchezza cutanea		Reazioni cutanee bollose, come sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (potenzialmente letali)1	GEHG, reazione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)1, eritema fisso da farmaci, reazioni di fotosensibilizzazione1
Patologie del sistema muscoloscheletrico2		Artralgia, mialgia	Tendinite, aumento del tono muscolare, crampi muscolari, debolezza muscolare	Rottura dei tendini1, artriti, rigidità muscolare, peggioramento dei sintomi della miastenia (myasthenia gravis)1	Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie		Disidratazione	Alterazione della funzionalità renale (incluso aumento dell'azoto ureico e della creatinina plasmatica), insufficienza renale
Condizioni generali2		Debolezza generale (principalmente astenia o affaticamento), sensazione di dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, alle estremità, dolore nella regione pelvica), iperidrosi	Edema

1Vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

2Sono stati riportati molto raramente casi di reazioni avverse gravi, prolungate (mesi o anni), che hanno portato a invalidità e potenzialmente irreversibili, con interessamento di più, a volte molti, sistemi e organi (inclusi tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia (associata a parestesia e nevralgia), affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), disturbi della memoria e della concentrazione, nonché peggioramento dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) in seguito all’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

3Vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari».

4Nei pazienti che hanno ricevuto fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissezioni dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In rari casi, dopo il trattamento con altri fluorochinoloni, sono state osservate reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche con l’uso di moxifloxacina: aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica.

5Vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità . 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

5 compresse in blister; 1 blister in confezione di cartone;

7 compresse in blister; 1 o 2 blister in confezione di cartone;

10 compresse in blister; 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

KRKA-Farma d.o.o., Croazia / KRKA-Farma d.o.o., Croatia.

TAD Pharma GmbH, Germania / TAD Pharma GmbH, Germany.

Sede dei produttori e loro indirizzi di attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croazia / V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germania / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.