Modlip 40

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MODLIP 10, MODLIP 20, MODLIP 40, MODLIP 80

Composizione:

sostanza attiva: atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene atorvastatina calcio triidrato equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg di atorvastatina;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carbonato di calcio, sodio crosscarmellosio, idrossipropilcellulosa, polisorbato 80, magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole 6000, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

10 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con impresso «D» su entrambi i lati della linea di frattura e linea di frattura sull'altro lato;

20 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con impresso «C» su entrambi i lati della linea di frattura e linea di frattura sull'altro lato;

40 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con impresso «B» su entrambi i lati della linea di frattura e linea di frattura sull'altro lato;

80 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con impresso «A» su entrambi i lati della linea di frattura e linea di frattura sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali che riducono il livello di colesterolo e trigliceridi nel siero. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che limita la velocità della trasformazione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutarico-CoA in mevalonato, precursore degli sterini, inclusa il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato si combinano nei lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono rilasciati nel plasma sanguigno per il trasporto ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L'atorvastatina riduce la concentrazione di colesterolo nel plasma e delle lipoproteine nel siero sanguigno inibendo la HMG-CoA reduttasi, quindi la biosintesi del colesterolo nel fegato, e aumenta inoltre il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, potenziando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Induce un aumento completo e sostenuto dell'attività del recettore LDL, modificando positivamente le caratteristiche qualitative delle particelle circolanti di LDL. L'atorvastatina è efficace nel ridurre i livelli di colesterolo LDL (C-LDL) in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, nei quali il trattamento con farmaci ipolipemizzanti si era dimostrato inefficace. L'atorvastatina ha dimostrato di ridurre la concentrazione di colesterolo totale (30-46%), C-LDL (41-61%), apolipoproteina B (34-50%) e trigliceridi (14-33%), nonostante determini un aumento non costante del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e dell'apolipoproteina A1 nello studio sull'effetto della dose. Questi risultati corrispondono a quelli ottenuti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, C-LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di malattie cardiovascolari e la mortalità per cause cardiovascolari.

Farmacocinetica

Assorbimento. L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e la sua concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (farmaco originale) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al chiarimento pre-sistemico nella mucosa del tratto gastrointestinale e/o alla biotrasformazione pre-sistemica nel fegato. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai valori di Cmax e all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal fatto che l'atorvastatina venga assunta con o senza cibo. Quando l'atorvastatina viene somministrata la sera, la sua concentrazione nel plasma è inferiore (di circa il 30% per Cmax e AUC) rispetto all'assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di circa 381 l. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica un scarso passaggio del farmaco nei globuli rossi.

Metabolismo. L'atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti di ossidazione β. Negli studi in vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è risultata equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell'atorvastatina, in accordo con l'aumento della concentrazione plasmatica del farmaco nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima.

Eliminazione. L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, anche se il farmaco non sembra subire ricircolo enterico-epatico. L'emivita media di eliminazione dell'atorvastatina dal plasma umano è di circa 14 ore, mentre l'emivita di riduzione dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compresa tra 20 e 30 ore, a causa della partecipazione di metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose viene escreto nelle urine.

Popolazioni di pazienti

Pazienti anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (Cmax di circa il 40% in più, AUC del 30% in più) in soggetti sani anziani (di età superiore ai 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione del LDL in pazienti anziani trattati con qualsiasi dose del farmaco rispetto ai giovani.

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (Cmax circa il 20% più alta, AUC del 10% più bassa). Tuttavia, non vi sono differenze clinicamente rilevanti nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne trattati con atorvastatina.

Alterazioni della funzionalità renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del C-LDL; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi in pazienti con malattia renale allo stadio terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti in modo significativo il chiarimento dell'atorvastatina, poiché il farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata in pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori in pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. In pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o presenza di malattia coronarica precoce in anamnesi familiare, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto del miocardio;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per adulti con diabete mellito di tipo 2 e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto del miocardio;
• ridurre il rischio di ictus.

Per adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto del miocardio non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
• ridurre il rischio di angina.

Iperlipidemia

Adulti

Come complemento alla dieta, per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, LDL-colesterolo, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di HDL-colesterolo in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).

Come complemento alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).

Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.

Per ridurre i livelli di colesterolo totale e LDL-colesterolo in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali terapie non sono disponibili.

Bambini

Come complemento alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, LDL-colesterolo e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

• presenza in anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci;
• presenza in un bambino di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, glicoproteina P (P-gp) o BCRP). Il livello plasmatico di atorvastatina può aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella Tabella 1 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l’esposizione all’atorvastatina e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per la gestione e la prevenzione di tali rischi (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Tabella 1

Interazioni con altri medicinali che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante il trattamento con atorvastatina

Tabella 2

Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione all'atorvastatina

Tabella 3

Effetto dell'atorvastatina su altri farmaci

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazioni tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione antiacida contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio è associata ad una riduzione di circa il 35% della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato alterato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina pari a 0,74) in seguito all’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. L’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è stato superiore rispetto all’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina

L’uso concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stato associato a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Inibitori del trasporto

Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedi tabella 1). L’impatto dell’inibizione delle proteine trasportatrici di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedi tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di reazioni avverse a carico del sistema muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina aumenta il rischio di sviluppare tali reazioni avverse. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Acido fusidico

L’uso concomitante sistemico di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è noto al momento. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni di impiego»).

Altri farmaci

Studi clinici hanno mostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e l’uso durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato a reazioni avverse clinicamente significative. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia e rabdomiolisi

L’atorvastatina può causare miopatia (dolore muscolare, sensibilità o debolezza in combinazione con un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN)) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti fatali a causa di rabdomiolisi con l’uso di statine, inclusa l’atorvastatina.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età pari o superiore a 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, assunzione concomitante con alcuni farmaci e dosi elevate di atorvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure per ridurre o prevenire il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L’esposizione all’atorvastatina può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro della mammella [BCRP], peptide trasportatore organico anionico [OATP1B1/OATP1B3] e P-gp), aumentando così il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata l’assunzione concomitante di atorvastatina con ciclosporina, gemfibrozil, associazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Modifiche della posologia dell’atorvastatina sono raccomandate per i pazienti che assumono determinati agenti antivirali, antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g al giorno) di niacina, fibrati, colchicina e associazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio dell’uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l’assunzione concomitante di succo di pompelmo in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono atorvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario interrompere l’assunzione di atorvastatina se si osserva un aumento significativo del livello di CK o se viene diagnosticata o sospettata miopatia. I sintomi muscolari e l’aumento della CK regrediscono dopo l’interruzione dell’atorvastatina. Il farmaco deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio, sepsi, shock, grave ipovolemia, interventi chirurgici seri, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche, epilessia non controllata).

È necessario informare i pazienti del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose di atorvastatina. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura.

Miopatia necrotizzante mediata da immunomodulazione (IMNM)

Sono stati riportati raramente casi di IMNM, una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di CK nel siero, che persistono nonostante l’interruzione delle statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante e miglioramento con l’uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve considerare attentamente il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un’altra statina. Se si inizia un’altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni biochimiche dei parametri epatici. Aumenti persistenti (oltre 3 volte il LSN, verificatisi due volte o più) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. La frequenza di questi scostamenti dalla norma era rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di atorvastatina di 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg.

Durante gli studi clinici con atorvastatina, un paziente ha sviluppato ittero. Aumenti dei test epatici (TPE) in altri pazienti non erano associati a ittero o altri sintomi clinici. Riducendo la dose, sospendendo temporaneamente o interrompendo l’atorvastatina, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti al trattamento o a valori approssimativi senza conseguenze negative. Di 30 pazienti con aumenti persistenti dei TPE, 18 hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi inferiori. Prima di iniziare la terapia con atorvastatina, si raccomanda di eseguire test degli enzimi epatici e di ripeterli in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente casi post-commercializzazione di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa l’atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento, il farmaco deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un’etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento.

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattie epatiche. Il farmaco è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina. Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l’atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo nel plasma né altera la riserva surrenale. L’effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato sufficientemente studiato. Non è noto se e in che modo l’atorvastatina influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di statine con farmaci che possono ridurre il livello o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Nell’analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Prevenzione dell’ictus con riduzione aggressiva del colesterolo), in cui 4731 pazienti senza cardiopatia ischemica e con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi hanno ricevuto atorvastatina 80 mg rispetto al placebo, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina contro 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frequenza di ictus emorragici fatali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente nei gruppi atorvastatina e placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all’inclusione, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Tra 39828 pazienti che hanno ricevuto atorvastatina negli studi clinici, 15813 (40%) avevano 65 anni o più e 2800 (7%) avevano 75 anni o più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia nell’uso del farmaco in questi pazienti rispetto ai più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo l’esperienza clinica, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché i pazienti anziani (65 anni o più) sono più inclini alla miopatia, si deve prescrivere atorvastatina con cautela in questa popolazione.

Insufficienza epatica

L’atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell’inizio del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti a rischio di sviluppare rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi ereditari del sistema muscolare nell’anamnesi familiare o personale;
• precedenti effetti tossici delle statine o dei fibrati sui muscoli;
• precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (70 anni o più), la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per rabdomiolisi.

Un aumento del livello plasmatico di atorvastatina è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e in popolazioni pazienti particolari (vedere la sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell’inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere avviato.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di CK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se al basale si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l’interruzione del trattamento anche se l’aumento della CK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l’inizio con un’altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile di atorvastatina e di un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di atorvastatina con alcuni farmaci che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Il rischio di miopatia aumenta anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o associazione telaprevir/ritonavir. Se possibile, si devono usare farmaci alternativi che non interagiscono con atorvastatina.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e questi farmaci, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio. Se i pazienti assumono farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, con potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l’uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la sospensione temporanea del farmaco Modlip nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per segni o sintomi di miopatia.

L’atorvastatina non deve essere somministrata concomitantemente con acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli fatali) nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico a lungo termine con acido fusidico, ad esempio per trattare infezioni gravi, la necessità di uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia interstiziale polmonare, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Limitazioni d’uso

L’atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l’anomalia principale dei lipoproteini è l’aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Miotonia grave

In casi isolati, è stato riportato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miotonia grave esistente o miotonia oculare (vedere la sezione «Reazioni avverse»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina. Sono stati riportati recidive con la ripetuta assunzione della stessa o di un’altra statina.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte di un trattamento complessivo per pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche dovute all’ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando la dieta ipolipidica (limitazione degli acidi grassi saturi e del colesterolo) e altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, l’assunzione di atorvastatina può essere iniziata contemporaneamente all’adozione di una dieta appropriata.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’atorvastatina è controindicata in gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in donne gravide e non vi è un chiaro beneficio dall’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l’atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L’assunzione di atorvastatina deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). Il rischio di fondo stimato per malformazioni congenite significative e aborti spontanei in questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato per malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2–4% e del 15–20%.

L’atorvastatina può arrecare danno al feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con atorvastatina.

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull’uso di atorvastatina calcica non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite rispetto al rischio di fondo. Nell’89% delle gravidanze monitorate prospetticamente, il trattamento con atorvastatina era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Periodo di allattamento

L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento. Non vi sono informazioni sull’effetto del farmaco sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l’atorvastatina passi nel latte materno, ma si è dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno. Negli studi, l’atorvastatina è stata rilevata nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con atorvastatina non devono allattare (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ipelipidemia (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson)

La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina è compreso tra 10 mg e 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere adattata individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose di atorvastatina, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere corretta di conseguenza.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (10-17 anni)
La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). Le dosi di atorvastatina devono essere adattate individualmente in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote varia da 10 mg a 80 mg al giorno. L'atorvastatina viene utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

Il medicinale può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).

Dosi nei pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL con l'atorvastatina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari»).

Dosi nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

È necessario evitare l'uso di atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o l'inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere somministrata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono le combinazioni sacinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).

Popolazione pediatrica

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote. L'atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e il livello di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica:

• il colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• il colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l):

− vi è anamnesi familiare di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure

− sono presenti due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione per l'uso del medicinale è supportata dai seguenti studi:

• Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina a una dose di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato in generale un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
• Uno studio aperto, non controllato, della durata di tre anni, che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un livello target di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia del medicinale nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti dello studio non controllato.

Nelle ragazze post-menarca è necessario un colloquio sulla contraccezione, se appropriato.

Non è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine con atorvastatina, iniziato nell'infanzia, riduca l'incidenza di malattie e mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia dell'atorvastatina alle dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato legame proteico plasmatico dell'atorvastatina, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance del farmaco mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con atorvastatina non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici con altri medicinali e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.

Gli effetti indesiderati seguenti comprendono:

Disturbi generali: malessere, piressia.

Sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Metabolismo e disturbi nutrizionali: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia.

Sistema nervoso: incubi.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: epistassi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria, raramente reazione lichenoide indotta da farmaco.

Organi della vista: vista offuscata, disturbi visivi; frequenza sconosciuta – miastenia oculare.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: acufene.

Renali e sistema urinario: leucocituria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

Vascolari: raramente vasculite.

Sono stati inoltre riportati infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota – non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica; frequenza non nota – miastenia grave.

Sistema gastrointestinale: comune – stitichezza; non comune – pancreatite, vomito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Fegato e vie biliari: molto raro – insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Sistema ematico e linfatico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Organi della vista: non comune – annebbiamento della vista.

Esami di laboratorio: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune – risultato positivo dell'analisi per leucociti nelle urine.

Esperienza post-marketing del medicinale

Durante l'uso post-commercializzazione dell'atorvastatina sono stati osservati gli effetti indesiderati elencati di seguito. Poiché questi effetti indesiderati sono segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non sempre è possibile stimarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Gli effetti indesiderati associati al trattamento con atorvastatina, segnalati dopo l'immissione in commercio del medicinale, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, comprendono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all'uso di statine (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Sono state inoltre segnalate raramente segnalazioni post-commercializzazione di disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, amnesia, confusione mentale, alterazioni della memoria) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutte le statine. In generale, le segnalazioni non sono state classificate come reazioni avverse gravi e si sono risolte dopo l'interruzione del trattamento con statine, con tempi variabili dall'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a diversi anni) e dalla loro scomparsa (la durata mediana è stata di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati quali disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante il monitoraggio post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Sistema ematico e linfatico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Metabolismo e disturbi nutrizionali: aumento di peso.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Organi dell'udito e apparato vestibolare: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.