Mirin 50

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MIRIN 50 (MYRIN® 50) MIRIN 100 (MYRIN® 100)

Composizione:

principio attivo: talidomide;

1 compressa contiene talidomide 50 mg oppure 100 mg;

eccipienti:

compresse da 50 mg: lattosio monoidrato, copovidone, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, caolino, saccarosio, acacia, calcio carbonato, biossido di titanio (E 171), povidone, biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilcellulosa, giallo chinolina (E 104), glicerina;

compresse da 100 mg: lattosio monoidrato, copovidone, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, caolino, saccarosio, acacia, calcio carbonato, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse rotonde, a forma di cupola, di colore giallo, rivestite;

compresse da 100 mg: compresse rotonde, a forma di cupola, di colore bianco, rivestite.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori. Codice ATC L04A X02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione della talidomide nei pazienti con mieloma multiplo è molto vario e non completamente chiarito. L'effetto teratogeno noto è stato causato dalle proprietà antiangiogeniche della talidomide, risultanti dall'inibizione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e dei fibroblasti β.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il farmaco esercita un'azione immunomodulante, anti-infiammatoria e mostra un potenziale effetto neoplastico. Il meccanismo d'azione è associato all'inibizione dell'angiogenesi e alla produzione del fattore di necrosi tumorale (TNF-α), alla riduzione della modulazione delle molecole di adesione cellulari di superficie (ICAM-1, VCAM-1 ed E-selettina) coinvolte nella migrazione dei leucociti, alla stimolazione delle cellule T naive (inducendo proliferazione, sintesi di citochine e citotossicità) e all'inversione del rapporto tra cellule T helper e cellule T citotossiche, nonché all'inibizione della produzione dell'interleuchina-12. L'azione del farmaco è inoltre correlata all'aumento dei livelli di interleuchina-2 e interferone-γ, e alla riduzione del fagocitosi da parte dei leucociti polimorfonucleati.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di una dose singola, la talidomide viene assorbita lentamente dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima, pari a 1,15-3,47 μg/ml, viene raggiunta dopo 2,5-4,4 ore. Gli studi hanno dimostrato che la talidomide alla dose di 200 mg segue un modello farmacocinetico monocompartimentale con costante di velocità di assorbimento di primo ordine ed eliminazione.

La scarsa solubilità nel tratto gastrointestinale può ridurre la velocità di assorbimento di alte dosi di talidomide. Pertanto, la velocità di assorbimento può essere dipendente dalla dose.

La somministrazione concomitante di talidomide con un pasto ad alto contenuto lipidico determina variazioni trascurabili dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione massima nel plasma, tuttavia il picco di concentrazione viene ritardato (circa 6 ore). Ciò è attribuibile al ritardo dello svuotamento gastrico indotto dai grassi. Il cibo ha un effetto trascurabile sul grado di assorbimento della talidomide in forma di compresse.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione descritto negli studi è di circa 1 l/kg di peso corporeo. Il valore medio di legame alle proteine plasmatiche è del 55% per l'isomero R e del 66% per l'isomero S.

La distribuzione nel plasma è rispettivamente di 0,86 e 0,95.

La talidomide è stata riscontrata nello sperma degli uomini.

Metabolismo.

La talidomide non subisce una significativa biotrasformazione epatica, ma è soggetta principalmente ad idrolisi non enzimatica nel plasma, con formazione di numerosi metaboliti. L'idrolisi nell'organismo avviene in modo uniforme.

Eliminazione.

Il tempo medio di emivita della talidomide è di 5,5-7,3 ore, a seconda della dose giornaliera somministrata. Una piccola quantità viene escreta nelle urine, pari a meno dell'1% della dose totale entro 24 ore, con un clearance renale di 0,08 l/ora; il resto, circa 6,4-10,4 l/ora, viene eliminato attraverso altri meccanismi.

La maggior parte dei metaboliti derivanti dall'idrolisi spontanea viene escreta nelle urine. Negli studi clinici, nei pazienti con alterata funzionalità renale, la farmacocinetica della talidomide è risultata simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mieloma multiplo, in caso di inefficacia della terapia standard.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale.

Neutropenia grave (conteggio dei neutrofili < 0,75×109/l).

Anamnesi di necrolisi epidermica tossica (NET), sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, poiché il talidomide può causare tali malattie.

Il talidomide è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano o non sono in grado di utilizzare metodi contraccettivi adeguati, nonché nelle donne in età fertile in cui sia possibile il trattamento con farmaci meno tossici.

Il talidomide è controindicato negli uomini che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati (preservativo in lattice).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Il talidomide potenzia l'effetto sedativo dei barbiturici, dell'alcol, della clorpromazina e della reserpina; potenzia inoltre gli effetti degli analgesici oppioidi, delle benzodiazepine e di altri ansiolitici, sonniferi, antidepressivi con effetto sedativo, neurolettici, antistaminici con effetto sedativo, farmaci antipertensivi ad azione centrale e del baclofene.

Il rischio di neuropatia periferica aumenta con l'uso contemporaneo di talidomide insieme a zalcitabina, vincristina, stavudina e didanosina.

Il rischio di trombosi e complicanze tromboemboliche aumenta con l'uso contemporaneo di talidomide e doxorubicina.

Combinazioni ripetute di talidomide con glucocorticoidi (desametasone) e farmaci citotossici (cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina ed etoposide) aumentano il rischio di trombosi venosa profonda.

L'assunzione contemporanea di talidomide con contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo o noretindrone non provoca variazioni della concentrazione ematica di talidomide.

In 10 donne sane sono stati studiati i profili farmacocinetici di noretindrone ed etinilestradiolo dopo somministrazione di una dose singola contenente 1 mg di acetato di noretindrone e 0,75 mg di etinilestradiolo. I risultati sono risultati simili sia con l'uso combinato che con la monoterapia con talidomide a concentrazioni di equilibrio di 200 mg al giorno.

L'uso contemporaneo di agenti induttori del citocromo P450, come lopinavir, nevirapina, efavirenz, griseofulvina, rifampicina, rifabutina, fenitoina o carbamazepina, insieme a contraccettivi ormonali, può ridurre l'efficacia dei metodi contraccettivi. Pertanto, le donne in età fertile che devono essere trattate con uno o più di questi farmaci devono utilizzare due altri metodi contraccettivi efficaci.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare il trattamento con talidomide, le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza (sensibilità minima 50 UI/ml). Il test deve essere effettuato entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento. Talidomide non deve essere somministrato a donne in età fertile finché non si ottiene conferma di un risultato negativo del test di gravidanza.

I test di gravidanza devono essere effettuati se la paziente salta l'assunzione di un metodo contraccettivo o se compaiono alterazioni del ciclo mestruale.

Qualsiasi sospetto di anomalie embrionali durante il trattamento con Mirin deve essere segnalato all'autorità locale di vigilanza farmaceutica o al rappresentante del Richiedente/Produttore. La paziente deve essere immediatamente indirizzata a un medico per ulteriori accertamenti e consulenza riguardo alla tossicità riproduttiva.

Avvertenze speciali per pazienti con infezione da HIV.

Studi clinici recenti hanno dimostrato che talidomide può causare un aumento del carico virale nei pazienti con infezione da HIV in terapia prolungata. A tali pazienti si raccomanda un monitoraggio regolare. Zalcitabina, didanosina e stavudina possono aumentare il rischio e la gravità della neuropatia periferica a causa del potenziamento degli effetti collaterali negativi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un monitoraggio clinico.

Devono essere utilizzati metodi contraccettivi almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento e almeno per 12 settimane dopo la sua interruzione. È necessario considerare che gli inibitori della proteasi dell'HIV, la griseofulvina, la rifampicina, la rifabutina, la fenitoina e la carbamazepina, quando assunti contemporaneamente a contraccettivi orali, riducono l'efficacia dei contraccettivi ormonali. In questi casi, durante il trattamento con talidomide, devono essere utilizzati metodi contraccettivi più affidabili.

Talidomide è presente nello sperma degli uomini. Pertanto, gli uomini che assumono Mirin devono utilizzare sempre preservativi in lattice durante i rapporti sessuali con donne in età fertile.

È vietata la donazione di sangue e sperma durante il trattamento e per 12 settimane dopo la terapia con talidomide.

Durante il trattamento con Mirin non è consentito assumere bevande alcoliche.

Talidomide può causare sonnolenza, affaticamento e un effetto sedativo. L'assunzione concomitante di talidomide e alcol potenzia la sonnolenza. I pazienti non devono assumere farmaci che possono causare sonnolenza senza prima consultare il medico.

La neuropatia periferica è un effetto indesiderato potenzialmente grave che può verificarsi durante il trattamento con talidomide (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Generalmente, gli effetti collaterali regrediscono dopo la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco. In alcuni casi, la neuropatia periferica può essere irreversibile, ad esempio dopo l'assunzione di dosi elevate per un lungo periodo. Se è previsto un trattamento prolungato con talidomide, è necessario stabilire una baseline della sensibilità nervosa e monitorarla per 6 mesi. Se questo monitoraggio non è possibile, è necessario un esame clinico regolare.

I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di formicolio, intorpidimento o parestesie. Inoltre, i pazienti devono essere regolarmente interrogati sulla comparsa di sintomi di neuropatia periferica (intorpidimento, formicolio o dolore alle mani e ai piedi). Se si osservano sintomi di neuropatia periferica, questi devono essere registrati.

Se la neuropatia indotta da talidomide viene confermata durante o dopo l'interruzione del trattamento, l'ulteriore uso di Mirin deve essere limitato. I farmaci noti per essere associati a neuropatia devono essere somministrati con cautela ai pazienti in trattamento con talidomide (ad esempio zalcitabina, didanosina e stavudina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Mirin può potenzialmente peggiorare una neuropatia preesistente e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con segni clinici di neuropatia periferica, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale.

È stato ipotizzato un legame causale tra talidomide e crisi epilettiche. Durante il trattamento con talidomide, i pazienti con anamnesi di crisi epilettiche o predisposti a tali episodi devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico per prevenire crisi epilettiche acute.

La tromboembolia venosa è una complicanza principale nei pazienti con malattie oncologiche. Nei pazienti che assumono talidomide, aumenta il rischio di embolia o trombosi venosa profonda, specialmente quando talidomide viene somministrato in combinazione con chemioterapia e/o desametasone.

Ai pazienti a rischio di trombosi e a quelli che assumono talidomide in combinazione con chemioterapia e/o desametasone, devono essere prescritte dosi basse di anticoagulanti.

Durante l'uso di talidomide sono stati riportati casi di riduzione del numero di neutrofili. Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con un conte assoluto di neutrofili inferiore a 0,75×10⁹/l (vedi sezione «Controindicazioni»). Ai pazienti predisposti alla neutropenia si raccomanda un ulteriore monitoraggio.

Talidomide non deve essere utilizzato in pazienti con necrolisi epidermica tossica (NET) come terapia di emergenza per manifestazioni gravi di eruzioni da farmaci. Negli studi controllati con placebo, nei pazienti con NET precedentemente diagnosticata e trattati con talidomide, si è osservato un aumento della mortalità. È stato descritto un caso in cui talidomide ha causato NET.

Il medicinale Mirin deve essere assunto esclusivamente su prescrizione e sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di talidomide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Talidomide è controindicato durante la gravidanza.

È noto che talidomide causa effetti teratogeni con gravi malformazioni congenite e morte intrauterina del feto. Una singola dose assunta durante la gravidanza può causare gravi anomalie dello sviluppo fetale. Gravi anomalie fetali sono state osservate in circa il 30% delle donne incinte che hanno assunto questo farmaco. Tra queste: ectromelia (amelia, focomelia, emimelia) degli arti superiori e/o inferiori, microtia con alterazioni dello sviluppo del condotto uditivo esterno (mascherato o assente), lesioni dell'orecchio medio e interno (raro), lesioni oculari (anoftalmia, microftalmia), malformazioni cardiache congenite, alterazioni della funzione renale. Sono state descritte anche altre anomalie, osservate con minore frequenza.

Il rischio di gravi malformazioni congenite, in particolare focomelia o morte fetale, è estremamente elevato nel periodo critico della gravidanza (da 35 a 50 giorni dall'ultima mestruazione). Il rischio di potenziali malformazioni congenite gravi in altri periodi della gravidanza non è noto, ma potrebbe essere significativo. Pertanto, alla luce di questi dati, l'uso di talidomide in qualsiasi momento della gravidanza è controindicato.

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con talidomide, nonostante l'uso di metodi contraccettivi, il rischio di gravi malformazioni o morte fetale è elevato.

Se la paziente o il suo partner non hanno adottato misure precauzionali o se la paziente presenta alterazioni del ciclo mestruale o sospetta una gravidanza, deve essere effettuato un test di gravidanza o deve consultare il medico.

Se una paziente rimane incinta durante l'assunzione di talidomide, il trattamento con questo farmaco deve essere immediatamente interrotto.

La paziente o il suo partner devono rivolgersi al medico per una valutazione ulteriore della sicurezza e per una consulenza riguardo ai problemi teratologici.

Talidomide è controindicato durante l'allattamento. Non è noto se talidomide passi nel latte materno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti che assumono talidomide si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse vanno assunte per via orale. Si raccomanda di assumere il medicinale prima di andare a dormire, a causa dell'effetto sedativo del farmaco. La dose iniziale per gli adulti è di 200 mg al giorno, aumentando la dose di 100 mg ogni settimana fino alla dose massima giornaliera di 800 mg, tenendo conto della tollerabilità del farmaco; tuttavia, a causa della tossicità, la dose media rimane generalmente al di sotto di 400 mg al giorno. A seconda della tollerabilità, della tossicità e dell'efficacia, possono essere utilizzate dosi di mantenimento più basse (25-100 mg al giorno). Per raggiungere la dose richiesta, si utilizza il medicinale con il contenuto appropriato di principio attivo nella compressa.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica

Non vi sono dati sull'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica. In questi pazienti il farmaco deve essere somministrato con cautela e sotto stretta supervisione medica, a causa della possibile insorgenza di segni di tossicità.

Studi clinici condotti su pazienti con alterazioni della funzionalità renale hanno dimostrato che non è necessario modificare la dose in questi pazienti. Tuttavia, come per i pazienti con insufficienza epatica, è necessario un rigoroso monitoraggio.

Uso nei bambini.

Non utilizzare.

Sovradosaggio.

Alte dosi di talidomide non causano alterazioni della coordinazione motoria né depressione respiratoria e non sono stati riportati casi letali con dosi fino a 14,4 g.

Effetti indesiderati.

La neuropatia periferica è un effetto indesiderato potenzialmente grave. Generalmente gli effetti indesiderati scompaiono dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con il medicinale. In alcuni casi, la neuropatia periferica è irreversibile, ad esempio dopo somministrazione di dosi elevate per un lungo periodo di tempo.

Durante il trattamento con talidomide possono verificarsi i seguenti effetti indesiderati:

Infezioni e infestazioni: bronchite, dermatite fungina, infezioni, candidosi orale, faringite, rinite, sinusite;

Neoplasie benigne, maligne ed indeterminate (inclusi cisti e polipi): sindrome da lisi tumorale;

Sistema emolinfopoietico: anemia, eosinofilia, sindrome emolitico-uremica, leucopenia, linfadenopatia, neutropenia, trombocitopenia, angiopatia microangiopatica trombotica;

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità;

Sistema endocrino: ipotiroidismo;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, iperglicemia, iperlipidemia, ipoglicemia, ritenzione idrica, aumento dell'appetito;

Disturbi psichiatrici: eccitazione, confusione mentale, depressione, riduzione del libido, insonnia, alterazioni dell'umore, nervosismo;

Sistema nervoso: parestesia, cefalea, tremore, sonnolenza, capogiri, epilessia, iperestesia, sindrome del tunnel carpale, alterazione della coordinazione motoria, letargia, atassia, neuropatia, intorpidimento alle gambe, effetto sedativo, parossismo, perdita di coscienza, sincope, sincope vasovagale, tremore, disestesia, eventi cerebrovascolari;

Organo della vista: fotofobia, riduzione dell'acuità visiva, perdita della vista;

Organo dell'udito: riduzione dell'udito, sordità, acufene, vertigini;

Sistema cardiaco: bradicardia, tachicardia, aritmie, trombosi venosa, ipotensione ortostatica, complicanze tromboemboliche, trombosi arteriosa, angina pectoris, fibrillazione ventricolare, disturbi cardiovascolari, scompenso cardiaco cronico, infarto miocardico, palpitazioni, pericardite, pleuropericardite, trombosi venosa profonda, fibrillazione atriale;

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico: broncospasmo, dispnea, congestione nasale, embolia polmonare, disturbi respiratori, polmonite, malattia polmonare interstiziale, broncopneuropatia;

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, costipazione, diarrea, secchezza orale, meteorismo, ostruzione intestinale, nausea, ipertrofia della ghiandola parotide, vomito, dolore dentale, secchezza orale, perforazione gastrointestinale, perforazione del diverticolo, peritonite;

Tessuto cutaneo e del tessuto sottocutaneo: acne, alopecia, secchezza cutanea, eritema, esantema, dermatite esfoliativa, lesioni ungueali, lesioni lichenoide orali, eruzioni vescicolari, prurito, eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, esantema maculopapulare, reazioni cutanee bollose, incluse la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, fotosensibilizzazione, sudorazione aumentata, edema cutaneo, pustolosi esfoliativa generalizzata acuta, orticaria, iperemia, eruzioni orticariche, fotosensibilizzazione;

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: necrosi asettica, dolore alla schiena, dolore osseo, crampi alle gambe, debolezza muscolare, mialgia, dolore al collo, rigidità dei muscoli del collo;

Apparato urinario: albuminuria, ematuria, insufficienza renale, oliguria transitoria, incontinenza urinaria;

Sistema riproduttivo e delle mammelle: impotenza, riduzione della funzione ovarica, alterazioni del ciclo mestruale, amenorrea secondaria;

Malformazioni congenite, familiari e genetici: teratogenicità (ad esempio, difetti congeniti, focomelia);

Sistema ematico: purpura trombotica trombocitopenica, linfopenia, pancitopenia;

Condizioni generali: astenia, dolore al torace, brividi, edema degli arti inferiori, edema del volto, affaticamento, febbre, malessere, dolore, edemi periferici, tachifilassi, debolezza, meningite batterica;

Esami di laboratorio: test falso-positivo della funzionalità epatica, aumento dell'attività degli enzimi epatici, aumento del livello di aspartato aminotransferasi, aumento di peso, aumento del livello ematico di amilasi, aumento del livello di trigliceridi, aumento della concentrazione ematica del virus dell'immunodeficienza, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 15-30 °C.

Conservare in luogo fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LIPOMED AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

4144, Arlesheim, strada Fabrikmatteweg, 4, Svizzera.