Minirin Melt: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE MINIRIN MELT

Composizione:

Principio attivo: desmopressina;

1 compresse orale liofilizzata contiene desmopressina acetato 68 µg oppure 136 µg, oppure 272 µg, corrispondenti alla base desmopressina 60 µg oppure 120 µg, oppure 240 µg;

Eccipienti: gelatina, mannitolo, acido citrico anidro.

Forma farmaceutica. Liofilizzato orale.

Proprietà fisico-chimiche principali: liofilizzato orale di forma rotonda, di colore bianco, con una marcatura sotto forma di una goccia su un lato per la dose da 60 µg; con marcatura sotto forma di due gocce per la dose da 120 µg; con marcatura sotto forma di tre gocce per la dose da 240 µg.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati ormonali per uso sistemico, esclusi gli ormoni sessuali e l'insulina. Ormoni e analoghi ipotalamici e ipofisari. Ormoni della neuroipofisi. Vasopressina e suoi analoghi. Desmopressina. Codice ATC H01BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene desmopressina, un analogo sintetico della vasopressina umana naturale L-arginina. La desmopressina differisce nella struttura molecolare per la rimozione del gruppo amminico del 1-cisteina e la sostituzione dell’L-arginina con il suo stereoisomero D-arginina.

Queste modifiche strutturali portano a una perdita dell’attività vasopressora (in larga misura) e a un prolungamento dell’effetto antidiuretico.

L’EC50 (concentrazione efficace semimassimale) della desmopressina che induce l’effetto antidiuretico è pari a 1,6 pg/ml. Dopo somministrazione orale, l’effetto antidiuretico si osserva dopo 6-14 ore o più, con una notevole variabilità inter- e intra-individuale.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità della desmopressina mostra una variabilità inter- e intra-individuale da media ad alta. L’assunzione contemporanea di cibo riduce la quantità e l’entità dell’assorbimento della desmopressina del 40%.

La biodisponibilità sistemica media della desmopressina dopo somministrazione sublinguale, ad esempio con il medicinale Minirin alle dosi di 200, 400 o 800 µg, è pari allo 0,25%, con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra lo 0,21% e lo 0,31%.

La concentrazione massima è risultata rispettivamente di 14, 30 e 65 pg/ml dopo somministrazione di 200, 400 e 800 µg.

Il tempo massimo di permanenza in circolo è compreso tra 0,5 e 2 ore dopo la somministrazione della dose.

Il valore medio geometrico dell’emivita è di 2,8 ore (CV (coefficiente di variazione) = 24%).

Il volume di distribuzione della desmopressina dopo somministrazione endovenosa è di 33 l (0,41 l/kg). Tabella di confronto tra compresse Minirin e liofilizzato orale Minirin:

Minirin Melt compresse	Minirin Melt compresse	Minirin Melt liofilizzato orale	Minirin Melt lifilizzato orale
Desmopressina acetato	Desmopressina base libera	Desmopressina base libera	Desmopressina acetato
0,1 mg	89 µg	60 µg	circa 67 µg*
0,2 mg	178 µg	120 µg	circa 135 µg*
0,4 mg	356 µg	240 µg	circa 270 µg*

*) calcolato ai fini di confronto.

La desmopressina non attraversa la barriera ematoencefalica.

Un’analisi in vitro su un modello di cotiledone umano ha dimostrato l’assenza di trasporto transplacentare della desmopressina quando il farmaco viene applicato a concentrazioni terapeutiche corrispondenti alle dosi raccomandate.

Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato l’assenza di un significativo metabolismo della desmopressina, indicando una scarsa probabilità di metabolismo epatico del farmaco in vivo.

Dopo somministrazione endovenosa, il 45 % della desmopressina viene escreto nelle urine entro 24 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete insipido di origine centrale;

enuresi notturna primaria in pazienti (dai 5 anni di età) dopo esclusione di alterazioni organiche a carico degli organi urinari:

utilizzo nel contesto dei principi terapeutici generali, ad esempio in caso di inefficacia di altre terapie non farmacologiche o prescrizione come farmacoterapia;
trattamento dello stato causato da carenza notturna di ADH (ormone antidiuretico);

trattamento sintomatico della nicturia (almeno due episodi di minzione notturna) negli adulti in combinazione con poliuria notturna.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al desmopressina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
polidipsia congenita o psicogena (con volume di produzione urinaria superiore a 40 ml/kg/24 ore), polidipsia nei pazienti affetti da alcolismo;
insufficienza cardiaca diagnosticata o sospetta;
condizioni che richiedono trattamento con diuretici;
iponatriemia diagnosticata;
insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min);
sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico;
età del paziente pari o superiore a 65 anni, qualora il desmopressina venga utilizzato per il trattamento della nicturia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’uso di farmaci in grado di indurre la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, come gli antidepressivi triciclici, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, clorpromazina e carbamazepina, indometacina, nonché alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree, in particolare clorpropamide, può potenziare l’effetto antidiuretico del medicinale e aumentare il rischio di ritenzione idrica/iponatriemia.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono causare ritenzione idrica/iponatriemia.

La combinazione con loperamide può aumentare il livello plasmatico di desmopressina di tre volte e accrescere il rischio di ritenzione idrica/iponatriemia. Nonostante non siano stati condotti studi specifici, è possibile che altri medicinali che riducono il tono e la motilità della muscolatura liscia intestinale possano esercitare un effetto simile.

L’interazione della desmopressina con sostanze che influenzano il metabolismo epatico è improbabile, poiché negli studi in vitro con microsomi umani non è stato osservato alcun significativo segno di metabolismo epatico della desmopressina. Studi in vivo sull’eventuale interazione tra farmaci non sono ancora stati condotti.

Una dieta standard con contenuto del 27% di grassi riduce significativamente il livello di assorbimento (quantità e durata) della desmopressina dopo somministrazione orale. Tuttavia, non sono stati osservati effetti rilevanti sui parametri farmacodinamici (produzione urinaria o osmolarità). L’assunzione contemporanea di cibo durante l’utilizzo di basse dosi di desmopressina può ridurre l’intensità e la durata dell’effetto antidiuretico.

Nel caso di somministrazione concomitante con ossitocina, si deve considerare un aumento dell’effetto antidiuretico e una riduzione della perfusione uterina.

Clofibrato, indometacina e carbamazepina possono potenziare l’effetto antidiuretico della desmopressina, mentre, al contrario, glibenclamide può ridurlo.

Caratteristiche di impiego.

Durante il trattamento dell’enuresi notturna primaria e della nicturia, è necessario ridurre l’assunzione di liquidi almeno 1 ora prima e per almeno 8 ore dopo l’applicazione del farmaco (fino alla mattina successiva).

Il trattamento senza limitare l’assunzione di liquidi può causare ritenzione idrica e/o iponatriemia con o senza sintomi e segni concomitanti (cefalea, nausea/vomito, aumento di peso corporeo e, nei casi gravi, edema cerebrale, talvolta accompagnato da alterazione della coscienza o addirittura perdita di coscienza). Tutti i pazienti e le persone che li assistono devono essere istruiti accuratamente sull’importanza di rispettare le restrizioni relative all’assunzione di liquidi.

Desmopressina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza renale moderata.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario escludere una grave disfunzione della vescica urinaria o un’ostruzione dell’orifizio di uscita.

I pazienti anziani e i pazienti con livelli di sodio nel siero prossimi al limite inferiore della norma presentano un rischio aumentato di iponatriemia. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso in caso di malattia intercorrente acuta caratterizzata da squilibrio idrico ed/elettrolitico (infezioni sistemiche, febbre, gastroenterite). Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di aumento della pressione intracranica.

La ritenzione idrica può essere rilevata mediante monitoraggio del peso corporeo, della concentrazione plasmatica di sodio o dell’osmolarità.

L’aumento del peso corporeo può essere correlato a un sovradosaggio del farmaco oppure, più spesso, a iperidratazione.

Misure precauzionali per prevenire l’iponatriemia, compreso il rigoroso rispetto delle restrizioni sull’assunzione di liquidi e un monitoraggio più frequente della concentrazione di sodio nel siero, devono essere adottate nei seguenti casi:

assunzione concomitante di medicinali in grado di indurre il sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), ad esempio antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, clorpromazina e carbamazepina;
trattamento concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Desmopressina deve essere somministrata con cautela durante la gravidanza. In tale periodo si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

I dati sull’uso di desmopressina in gravidanza sono limitati (53 donne incinte con diabete insipido e 54 donne incinte con malattia di von Willebrand).

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva.

Minirin deve essere somministrato alle donne incinte solo dopo un’attenta valutazione del rapporto benefici/rischi del trattamento.

Fertilità

Negli studi condotti sui ratti non sono stati osservati disturbi della funzione riproduttiva nei maschi e nelle femmine. Non sono disponibili dati sull’effetto di desmopressina sulla fertilità nell’uomo.

Allattamento

Solo una piccola quantità di desmopressina passa nel latte materno. Con l’uso di dosi terapeutiche di desmopressina, non ci si attende alcun effetto sui neonati/lattanti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il farmaco non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, tuttavia ciò deve essere tenuto in considerazione da parte di conducenti e professionisti la cui attività richiede un’elevata vigilanza.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione sublinguale.

Minirin Melt deve essere assunto sotto la lingua, dove si scioglie senza aggiunta di acqua. Il medicinale deve essere assunto qualche tempo dopo il pasto, poiché l’assunzione di cibo può ridurre l’effetto antidiuretico e la sua durata, in particolare con basse dosi di desmopressina. Se l’effetto clinico desiderato non viene raggiunto entro 4 settimane nonostante un’adeguata titolazione della dose, il trattamento deve essere sospeso.

In caso di comparsa di sintomi di ritenzione idrica e/o iponatriemia (cefalea, nausea/vomito, aumento di peso corporeo, nei casi gravi comparsa di convulsioni), il trattamento deve essere interrotto fino alla completa scomparsa di tali sintomi. Al ripristino della terapia, l’assunzione di liquidi deve essere rigorosamente limitata.

Diabete insipido

La dose deve essere titolata individualmente. Generalmente, la dose giornaliera si situa tra 120 e 720 mcg. La dose iniziale raccomandata per adulti e bambini è di 60 mcg tre volte al giorno, per via sublinguale. Successivamente, la dose può essere aggiustata in base alla risposta terapeutica. Per la maggior parte dei pazienti, la dose di mantenimento ottimale è di 60-120 mcg tre volte al giorno.

In caso di comparsa di sintomi di ritenzione idrica/iponatriemia, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuata un’appropriata correzione della dose.

Enuresi notturna primaria

La dose iniziale raccomandata è di 120 mcg per notte, per via sublinguale. In assenza di risposta terapeutica, la dose può essere aumentata fino a 240 mcg. È necessario limitare l’assunzione di liquidi. La durata del trattamento è di 3 mesi. Se necessario, per un proseguimento della terapia, è richiesta una pausa di almeno 1 settimana senza assunzione del medicinale.

Nicturia con poliuria notturna

Nei pazienti con nicturia, al fine di diagnosticare la poliuria notturna, devono essere raccolti dati sul volume e sulla frequenza della minzione per due giorni prima dell’inizio della terapia. La poliuria notturna è definita come un’escrezione urinaria notturna superiore alla capacità della vescica o superiore a ⅓ della diuresi giornaliera. La dose iniziale raccomandata è di 60 mcg per notte, per via sublinguale. In assenza di effetto dopo la prima settimana, la dose può essere aumentata a 120 mcg e successivamente a 240 mcg, con incrementi non più frequenti di una volta alla settimana. È necessario limitare l’assunzione di liquidi durante le ore notturne.

La massa corporea del paziente deve essere monitorata nei primi giorni di trattamento e dopo ogni aumento della dose.

Se dopo 1 settimana di terapia, con adeguata titolazione della dose, non si osserva un effetto clinico soddisfacente, non è raccomandato continuare l’assunzione del medicinale.

Pazienti anziani.

Non è raccomandato iniziare la terapia nei pazienti anziani. Se si decide di iniziare il trattamento con desmopressina, nei pazienti di questa fascia di età il livello sierico di sodio deve essere determinato prima dell’inizio della terapia, dopo 3 giorni dall’inizio del trattamento o dall’aumento della dose, e in qualsiasi momento su prescrizione del medico.

Bambini. Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 5 anni di età per il trattamento dell’enuresi notturna primaria.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio del medicinale provoca un prolungamento della durata d’azione con aumento del rischio di ritenzione idrica/iponatriemia.

I sintomi di sovradosaggio possono manifestarsi nelle seguenti condizioni:

assunzione di una dose molto elevata;
ingestione eccessiva di liquidi contemporaneamente o poco dopo la somministrazione di desmopressina.

I sintomi di sovradosaggio comprendono: aumento di peso (dovuto alla ritenzione di acqua), cefalea, nausea e, nei casi gravi, intossicazione da acqua con convulsioni, talvolta accompagnata da stato confusionale o addirittura perdita di coscienza.

In particolare, il sovradosaggio può verificarsi nei neonati a causa di un’inadeguata titolazione della dose.

Il trattamento dell’iponatriemia è individuale. Le raccomandazioni generali includono l’interruzione della desmopressina, la limitazione dell’assunzione di liquidi e il trattamento sintomatico se necessario.

In caso di sovradosaggio, a seconda della gravità del quadro clinico, è necessario ridurre la dose del medicinale e aumentare l’intervallo tra le somministrazioni. In caso di sospetto edema cerebrale, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in terapia intensiva. Le convulsioni richiedono misure terapeutiche intensive. Non esiste un antidoto specifico per la desmopressina. Se necessario, per indurre un diuresi, può essere utilizzato un diuretico saluretico, ad esempio furosemide, sotto controllo dei livelli sierici degli elettroliti.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di desmopressina sono l'iponatriemia, che può causare cefalea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, vertigini, confusione mentale, malessere generale, peggioramento della memoria, vertigini, perdita di coscienza e, nei casi gravi, convulsioni, edema cerebrale, talvolta accompagnato da stato confusionale o addirittura perdita di coscienza, e coma. Ciò riguarda in particolare i bambini di età inferiore a 1 anno e le persone anziane, a seconda delle condizioni generali di salute.

Nella maggior parte degli adulti trattati per la nicturia e nei quali si è verificata iponatriemia, la riduzione della concentrazione di sodio nel plasma è stata osservata dopo tre giorni di trattamento. Negli adulti, il rischio di iponatriemia aumenta con l'aumento della dose di desmopressina ed è più pronunciato nelle donne.

Negli adulti l'effetto indesiderato più comune durante il trattamento è stato il mal di testa (12%). Altri effetti indesiderati comuni sono stati iponatriemia (6%), vertigini (3%), ipertensione arteriosa (2%) e disturbi gastrointestinali (nausea (4%), vomito (1%), dolore addominale (3%), diarrea (2%) e stitichezza (1%). Meno comuni sono stati gli effetti sul sonno/stato di coscienza, ossia insonnia (0,96%), sonnolenza (0,4%) o astenia (0,06%). Reazioni anafilattiche non sono state osservate negli studi clinici, ma esistono segnalazioni spontanee.

Negli bambini l'effetto indesiderato più comune durante il trattamento è stato il mal di testa (1%), mentre effetti meno comuni sono stati disturbi psichici (predisposizione agli affetti (0,1%), aggressività (0,1%), ansia (0,05%), sbalzi d'umore (0,05%), incubi (0,05%)), che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento, e disturbi gastrointestinali (dolore addominale (0,65%), nausea (0,35%), vomito (0,2%) e diarrea (0,15%)). Reazioni anafilattiche non sono state osservate negli studi clinici, ma esistono segnalazioni spontanee.

Adulti

I dati si basano sulla frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con somministrazione orale di desmopressina in pazienti adulti per il trattamento della nicturia (N=1557), combinati con i risultati dell'esperienza post-commercializzazione del farmaco negli adulti per tutte le indicazioni (incluso il diabete insipido di origine centrale). La frequenza degli effetti segnalati esclusivamente nel periodo post-commercializzazione è indicata come "frequenza sconosciuta".

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (> 10%), comune (1-10%), non comune (0,1-1%), raro (0,1-0,01%), frequenza sconosciuta.

Dal sistema immunitario: frequenza sconosciuta – reazioni anafilattiche;

Dal metabolismo e dalla nutrizione: comune – iponatriemia*; frequenza sconosciuta – disidratazione**, ipernatriemia**;

Disturbi psichici: non comune – insonnia; raro – confusione mentale*;

Dal sistema nervoso: molto comune – cefalea*; comune – vertigini*; non comune – sonnolenza, parestesia; frequenza sconosciuta – convulsioni*, astenia**, coma*;

Organi della vista: non comune – disturbi visivi;

Organi dell'udito e disturbi vestibolari: non comune – vertigini*;

Dal cuore: non comune – palpitazioni;

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa; non comune – ipotensione ortostatica;

Apparato respiratorio: non comune – dispnea;

Apparato gastrointestinale: comune – nausea*, dolore addominale*, diarrea, stitichezza, vomito*; non comune – dispepsia, (TAV1) meteorismo, distensione addominale;

Pelle e tessuti sottocutanei: non comune – sudorazione, prurito, eruzioni cutanee, orticaria; raro – dermatite allergica;

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – crampi muscolari, mialgia;

Renale e delle vie urinarie: comune – (TAV1) sintomi vescicali e sintomi uretrali;

Disturbi generali: comune – (TAV1) edemi, affaticamento aumentato; non comune – malessere*, dolore toracico, stato simil-influenzale;

Esami di laboratorio: non comune – aumento di peso*, aumento degli enzimi epatici, ipokaliemia.

*L'iponatriemia può causare cefalea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, vertigini, confusione mentale, malessere generale, peggioramento della memoria, vertigini, perdita di coscienza e, nei casi gravi, convulsioni e coma.

** Solo nel diabete insipido di origine centrale.

1 Termine ad alto livello.

Bambini

I dati si basano sulla frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con somministrazione orale di desmopressina in bambini per il trattamento dell'enuresi notturna primaria (N=1923). La frequenza degli effetti segnalati esclusivamente nel periodo post-commercializzazione è indicata come "frequenza sconosciuta".

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (> 10%), comune (1-10%), non comune (0,1-1%), raro (0,1-0,01%), frequenza sconosciuta.

Dal sistema immunitario: frequenza sconosciuta – reazioni anafilattiche;

Dal metabolismo e dalla nutrizione: frequenza sconosciuta – iponatriemia*;

Disturbi psichici: non comune – labilità dell'umore**, aggressività***; raro – (TAV1) sintomi di ansia, incubi*, alterazioni dell'umore****; frequenza sconosciuta – comportamento anomalo, disturbi emotivi, depressione, allucinazioni, insonnia;

Dal sistema nervoso: comune – cefalea*; raro – sonnolenza; frequenza sconosciuta – disturbi dell'attenzione, iperattività psicomotoria, convulsioni*;

Disturbi vascolari: raro – ipertensione arteriosa;

Apparato respiratorio: frequenza sconosciuta – epistassi;

Apparato gastrointestinale: non comune – dolore addominale*, nausea*, vomito*, diarrea;

Pelle e tessuti sottocutanei: frequenza sconosciuta – dermatite allergica, eruzioni cutanee, sudorazione, orticaria;

Renale e delle vie urinarie: non comune – (TAV1) sintomi vescicali e sintomi uretrali;

Disturbi generali: non comune – edemi periferici, affaticamento aumentato; raro – ipereccitabilità.

** Osservato con uguale frequenza nei bambini di diverse fasce d'età (<18 anni) durante il periodo post-commercializzazione.

*** Osservato esclusivamente nei bambini (<18 anni) durante il periodo post-commercializzazione.

**** Osservato prevalentemente nei bambini (<12 anni) durante il periodo post-commercializzazione.

1 Termine ad alto livello.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C in luogo asciutto, nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 liofilizzati in blister; 1, 3 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, Regno Unito / Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, UK.

Ferring International Center SA, Svizzera / Ferring International Center SA, Switzerland.

Ferring GmbH, Germania / Ferring GmbH, Germany.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, Regno Unito / Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, UK.

Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Svizzera / Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Switzerland.

Wittland 11, 24109 Kiel, Germania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

MINIRIN MELT

(MINIRIN MELT)

Composizione:

sostanza attiva: desmopressina;

1 liofilizzato orale contiene acetato di desmopressina 68 mcg o 136 mcg o 272 mcg, corrispondente a desmopressina base 60 mcg o 120 mcg o 240 mcg;

eccipienti: gelatina, mannitolo, acido citrico anidro.

Forma farmaceutica. Liofilizzato orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: liofilizzato orale di forma rotonda, di colore bianco, con una marcatura a forma di goccia su un lato per la dose da 60 mcg; con marcatura a forma di due gocce – per la dose da 120 mcg; con marcatura a forma di tre gocce – per la dose da 240 mcg.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati ormonali per uso sistemico, esclusi gli ormoni sessuali e l'insulina. Ormoni ipotalamici e ipofisari e analoghi. Ormoni della neuroipofisi. Vasopressina e suoi analoghi. Desmopressina. Codice ATC H01BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene desmopressina, un analogo sintetico della vasopressina umana L-arginina naturale. La desmopressina differisce nella struttura molecolare: il gruppo amminico della cisteina in posizione 1 è rimosso e l'arginina L è sostituita dal suo stereoisomero D-arginina.

Queste modifiche strutturali portano a una perdita dell'effetto vasopressorio (in larga misura) e a un prolungamento dell'effetto antiduretico.

L'EC50 (concentrazione efficace semimassimale) della desmopressina che induce l'effetto antiduretico è di 1,6 pg/ml. Dopo somministrazione orale, l'effetto antiduretico si osserva dopo 6-14 ore o più, con notevole variabilità inter- e intra-individuale.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità della desmopressina mostra una variabilità inter- e intra-individuale da media ad elevata. L'assunzione contemporanea di cibo riduce la quantità e l'estensione dell'assorbimento della desmopressina del 40%.

La biodisponibilità sistemica media della desmopressina dopo somministrazione sublinguale, ad esempio con il medicinale Minirin alle dosi di 200, 400 o 800 mcg, è pari allo 0,25%, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra lo 0,21% e lo 0,31%.

La concentrazione massima è stata di 14, 30 e 65 pg/ml dopo somministrazione di 200, 400 e 800 mcg rispettivamente.

Il tempo massimo nel circolo ematico è stato compreso tra 0,5 e 2 ore dopo la somministrazione della dose.

Il valore medio geometrico dell'emivita è di 2,8 ore (CV (coefficiente di variazione) = 24%).

Il volume di distribuzione della desmopressina dopo somministrazione endovenosa è di 33 l (0,41 l/kg).

Tabella di confronto tra le compresse Minirin e il liofilizzato orale Minirin:

Minirin Melt compresse	Minirin Melt compresse	Minirin Melt lifilizzato orale	Minirin Melt lifilizzato orale
Desmopressina acetato	Desmopressina base libera	Desmopressina base libera	Desmopressina acetato
0,1 mg	89 µg	60 µg	circa 67 µg*
0,2 mg	178 µg	120 µg	circa 135 µg*
0,4 mg	356 µg	240 µg	circa 270 µg*

*) Calcolato ai fini del confronto.

La desmopressina non attraversa la barriera emato-encefalica.

L’analisi in vitro su un modello di cotiledone umano ha mostrato l’assenza di trasporto transplacentare della desmopressina quando il farmaco viene somministrato a concentrazioni terapeutiche conformi alle dosi raccomandate.

Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato l’assenza di un significativo metabolismo della desmopressina, suggerendo una scarsa probabilità di metabolismo epatico in vivo.

Dopo somministrazione endovenosa, il 45% della desmopressina viene escreto nelle urine entro 24 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete insipido di origine centrale;

enuresi notturna primaria in pazienti (da 5 anni in poi) dopo esclusione di disturbi organici a carico dell’apparato urinario:

utilizzo nel contesto dei principi generali di terapia, ad esempio in caso di inefficacia di altri trattamenti non farmacologici o come terapia farmacologica;
trattamento di una condizione causata da carenza notturna di ADH (ormone antidiuretico);

trattamento sintomatico della nicturia (almeno due episodi notturni di minzione) negli adulti in associazione con poliuria notturna.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla desmopressina o ad altri componenti del medicinale;
polidipsia congenita o psicogena (con volume di produzione urinaria superiore a 40 ml/kg/giorno), polidipsia in pazienti affetti da alcolismo;
insufficienza cardiaca diagnosticata o sospetta;
condizioni che richiedono trattamento con diuretici;
iponatriemia diagnosticata;
insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min);
sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico;
età del paziente pari o superiore a 65 anni, qualora la desmopressina venga utilizzata per il trattamento della nicturia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’uso di farmaci in grado di indurre la sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, come gli antidepressivi triciclici, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, la clorpromazina e la carbamazepina, l’indometacina, nonché alcuni antidiabetici della classe delle sulfoniluree, in particolare il clorpropamide, può potenziare l’effetto antidiuretico del farmaco e aumentare il rischio di ritenzione idrica e iponatriemia.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono causare ritenzione idrica/iponatriemia.

L’uso concomitante con loperamide può aumentare il livello plasmatico di desmopressina di tre volte, aumentando il rischio di ritenzione idrica/iponatriemia. Nonostante non siano stati condotti studi specifici, è possibile che altri farmaci che riducono il tono e la motilità della muscolatura liscia intestinale possano avere un effetto simile.

L’interazione della desmopressina con sostanze che influenzano il metabolismo epatico è improbabile, poiché studi in vitro con microsomi umani non hanno evidenziato segni significativi di metabolismo epatico della desmopressina. Studi in vivo sull’eventuale interazione tra farmaci non sono ancora stati condotti.

L’assunzione concomitante di cibo durante la somministrazione di basse dosi di desmopressina può ridurre l’intensità e la durata dell’effetto antidiuretico.

Nel caso di somministrazione concomitante con ossitocina, si deve considerare un potenziamento dell’effetto antidiuretico e una riduzione della perfusione uterina.

Il clofibrato, l’indometacina e la carbamazepina possono potenziare l’effetto antidiuretico della desmopressina, mentre il glibenclamide può ridurlo.

Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso.

Durante il trattamento dell’enuresi notturna primaria e della nicturia, è necessario ridurre l’assunzione di liquidi almeno 1 ora prima e per almeno 8 ore dopo la somministrazione del medicinale (fino al mattino successivo).

Il trattamento senza limitazione dell’assunzione di liquidi può causare ritenzione idrica e/o iponatriemia, con o senza sintomi e segni concomitanti (cefalea, nausea/vomito, aumento di peso corporeo e, nei casi gravi, edema cerebrale, talvolta accompagnato da confusione mentale o addirittura perdita di coscienza). Tutti i pazienti e le persone che li assistono devono essere istruiti accuratamente sull’importanza di rispettare le restrizioni relative all’assunzione di liquidi.

La desmopressina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza renale moderata.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario escludere una grave disfunzione della vescica urinaria o un’ostruzione del suo orifizio di uscita.

I pazienti anziani e coloro che presentano livelli sierici di sodio prossimi al limite inferiore della norma hanno un rischio aumentato di iponatriemia. Il trattamento deve essere interrotto in caso di malattia acuta concomitante caratterizzata da squilibrio idrico ed elettrolitico (infezioni sistemiche, febbre, gastroenterite). Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aumento della pressione intracranica.

La presenza di ritenzione idrica può essere monitorata attraverso il controllo del peso corporeo del paziente, della concentrazione di sodio nel plasma o dell’osmolarità.

L’aumento di peso può essere correlato a un sovradosaggio del farmaco o, più spesso, a un’iperidratazione.

Le misure precauzionali per prevenire l’iponatriemia, compreso un rigoroso rispetto delle restrizioni sull’assunzione di liquidi e un monitoraggio più frequente del sodio sierico, devono essere applicate nei seguenti casi:

assunzione concomitante di farmaci in grado di indurre la sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, ad esempio antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, clorpromazina e carbamazepina;
trattamento concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Da somministrare con cautela durante la gravidanza. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

I dati disponibili sull’uso della desmopressina durante la gravidanza sono limitati (53 donne incinte con diabete insipido e 54 donne incinte con malattia di von Willebrand).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti del farmaco sulla tossicità riproduttiva.

Minirin deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto benefici/rischi del trattamento.

Fertilità

Negli studi su ratti non è stato osservato alcun disturbo della funzione riproduttiva nei maschi e nelle femmine. Non esistono dati sull’effetto della desmopressina sulla fertilità nell’uomo.

Allattamento

Solo una piccola quantità di desmopressina passa nel latte materno. Quando somministrata alle dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto nei neonati/infanti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale non ha effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; ciò deve essere tenuto in considerazione da guidatori e da professionisti il cui lavoro richiede un’elevata vigilanza.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale è destinato alla somministrazione sublinguale.

Minirin Melt deve essere assunto sotto la lingua, dove si dissolve senza aggiunta di acqua. Il medicinale deve essere assunto qualche tempo dopo il pasto, poiché il cibo può ridurre l’effetto antidiuretico e la sua durata quando si utilizzano basse dosi di desmopressina. Se l’effetto clinico desiderato non viene raggiunto entro 4 settimane con un’adeguata titolazione della dose, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di comparsa di sintomi di ritenzione idrica e/o iponatriemia (cefalea, nausea/vomito, aumento di peso, nei casi gravi convulsioni), il trattamento deve essere sospeso fino alla completa scomparsa di tali sintomi. Al ripristino del trattamento, l’assunzione di liquidi deve essere rigorosamente limitata.

Diabete insipido

La dose deve essere individualizzata. La dose giornaliera è generalmente compresa tra 120 e 720 mcg. La dose iniziale raccomandata per adulti e bambini è di 60 mcg tre volte al giorno, per via sublinguale. Successivamente, la dose può essere modificata in base alla risposta al trattamento. Per la maggior parte dei pazienti, la dose di mantenimento ottimale è di 60-120 mcg tre volte al giorno.

In caso di comparsa di sintomi di ritenzione idrica/iponatriemia, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata un’appropriata correzione della dose.

Enuresi notturna primaria

La dose iniziale raccomandata è di 120 mcg una volta al giorno alla sera, per via sublinguale. In assenza di effetto, la dose può essere aumentata fino a 240 mcg. È necessario limitare l’assunzione di liquidi. La durata del trattamento è di 3 mesi. Se necessario, il trattamento può essere continuato dopo una pausa di almeno 1 settimana senza assunzione del medicinale.

Nicturia con poliuria notturna

Nei pazienti con nicturia, per la diagnosi di poliuria notturna, è necessario disporre di dati sul volume e sulla frequenza della minzione per due giorni prima dell’inizio del trattamento. La poliuria notturna è definita come escrezione urinaria notturna superiore alla capacità della vescica urinaria o superiore a ⅓ della diuresi giornaliera. La dose iniziale raccomandata è di 60 mcg una volta al giorno alla sera, per via sublinguale. In assenza di effetto dopo la prima settimana, la dose può essere aumentata a 120 mcg e successivamente a 240 mcg, con incrementi non più frequenti di una volta alla settimana. È necessario limitare l’assunzione di liquidi durante la notte.

Il peso corporeo del paziente deve essere controllato nei primi giorni di trattamento e dopo ogni aumento di dose.

Se dopo 1 settimana di trattamento con adeguata titolazione della dose non si osserva un effetto clinico soddisfacente, non si raccomanda di continuare il trattamento.

Pazienti anziani.

Non è raccomandato iniziare la terapia in pazienti anziani. Se si decide di iniziare il trattamento con desmopressina, in questi pazienti è necessario determinare il livello di sodio sierico prima dell’inizio del trattamento, a 3 giorni dall’inizio o dall’aumento della dose e in qualsiasi momento a giudizio del medico.

Bambini. Da utilizzare nei bambini a partire dai 5 anni per il trattamento dell’enuresi notturna primaria.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio del medicinale provoca un prolungamento della durata d’azione con aumento del rischio di ritenzione idrica/iponatriemia.

I sintomi di sovradosaggio possono manifestarsi nelle seguenti condizioni:

assunzione di una dose molto elevata;
assunzione eccessiva di liquidi contemporaneamente o subito dopo la somministrazione di desmopressina.

Sintomi di sovradosaggio: aumento di peso (dovuto alla ritenzione idrica), cefalea, nausea e, nei casi gravi, intossicazione da acqua con convulsioni, talvolta accompagnata da confusione mentale o perdita di coscienza.

In particolare, il sovradosaggio può verificarsi nei neonati a causa di un’inadeguata titolazione della dose.

Il trattamento dell’iponatriemia è individuale. Le raccomandazioni generali includono l’interruzione del trattamento con desmopressina, la limitazione dell’assunzione di liquidi e il trattamento sintomatico se necessario.

In caso di sovradosaggio, in base alla gravità della condizione del paziente, è necessario ridurre la dose del medicinale e aumentare l’intervallo tra le somministrazioni. In caso di sospetto edema cerebrale, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in un’unità di terapia intensiva. Le convulsioni richiedono misure terapeutiche intensive. Non esiste un antidoto specifico per la desmopressina. Se necessario, per indurre il diuresi può essere utilizzato un saluretico, ad esempio furosemide, sotto controllo dei livelli ematici degli elettroliti.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi associati all’uso della desmopressina sono l’iponatriemia, che può causare cefalea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, vertigini, confusione mentale, malessere generale, peggioramento della memoria, vertigini, sincope e, nei casi gravi, convulsioni, edema cerebrale (talvolta con confusione mentale o perdita di coscienza) e coma. Ciò riguarda in particolare i bambini al di sotto di 1 anno e le persone anziane, in base alle condizioni di salute generali.

Nella maggior parte degli adulti trattati per nicturia e nei quali è stata riscontrata iponatriemia, la riduzione del sodio sierico si è verificata dopo tre giorni di trattamento. Nei pazienti adulti, il rischio di iponatriemia aumenta con l’aumentare della dose di desmopressina ed è più marcato nelle donne.

Negli adulti l’effetto indesiderato più comune durante il trattamento è stato il mal di testa (12%). Altri effetti indesiderati comuni sono stati iponatriemia (6%), vertigini (3%), ipertensione arteriosa (2%) e disturbi gastrointestinali (nausea (4%), vomito (1%), dolore addominale (3%), diarrea (2%) e costipazione (1%)). Meno comuni sono stati gli effetti sul sonno/stato di coscienza, ovvero insonnia (0,96%), sonnolenza (0,4%) o astenia (0,06%). Reazioni anafilattiche non sono state osservate negli studi clinici, ma sono stati segnalati casi spontanei.

Negli bambini l’effetto indesiderato più comune durante il trattamento è stato il mal di testa (1%), raramente sono stati osservati disturbi psichici (tendenza agli affetti (0,1%), aggressività (0,1%), ansia (0,05%), sbalzi d’umore (0,05%), incubi (0,05%), che si sono ridotti alla fine del trattamento) e disturbi gastrointestinali (dolore addominale (0,65%), nausea (0,35%), vomito (0,2%), diarrea (0,15%)). Reazioni anafilattiche non sono state osservate negli studi clinici, ma sono stati segnalati casi spontanei.

Adulti

I dati si basano sulla frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla somministrazione orale di desmopressina in pazienti adulti per il trattamento della nicturia (N=1557), combinati con i dati dell’esperienza post-commercializzazione in adulti per tutte le indicazioni (incluso il diabete insipido di origine centrale). La frequenza degli effetti segnalati esclusivamente nel periodo post-commercializzazione è indicata come «frequenza non nota».

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (>10%), comune (1-10%), non comune (0,1-1%), raro (0,1-0,01%), frequenza non nota.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iponatriemia*; frequenza non nota – disidratazione**, ipernatriemia**;

Disturbi psichiatrici: non comune – insonnia; raro – confusione mentale*;

Sistema nervoso: molto comune – cefalea*; comune – vertigini*; non comune – sonnolenza, parestesie; frequenza non nota – convulsioni*, astenia**, coma*;

Organi della vista: non comune – disturbi della vista;

Organi dell’udito e disturbi vestibolari: non comune – vertigini*;

Sistema cardiaco: non comune – palpitazioni;

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa; non comune – ipotensione ortostatica;

Sistema respiratorio: non comune – dispnea;

Apparato gastrointestinale: comune – nausea*, dolore addominale*, diarrea, costipazione, vomito*; non comune – dispepsia, (TVU1) flatulenza, meteorismo;

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – sudorazione, prurito, eruzioni cutanee, orticaria; raro – dermatite allergica;

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – crampi muscolari, mialgia;

Apparato urinario e reni: comune – (TVU1) sintomi vescicali e sintomi uretrali;

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune – (TVU1) edemi, affaticamento; non comune – malessere*, dolore toracico, stato simil-influenzale;

Esami diagnostici: non comune – aumento di peso*, aumento degli enzimi epatici, ipokaliemia.

*L’iponatriemia può causare cefalea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, vertigini, confusione mentale, malessere generale, peggioramento della memoria, vertigini, sincope e, nei casi gravi, convulsioni e coma.

** Solo nel diabete insipido.

1 Termine di livello elevato.

Bambini

I dati si basano sulla frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla somministrazione orale di desmopressina in bambini per il trattamento dell’enuresi notturna primaria (N=1923). La frequenza degli effetti segnalati esclusivamente nel periodo post-commercializzazione è indicata come «frequenza non nota».

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (>10%), comune (1-10%), non comune (0,1-1%), raro (0,1-0,01%), frequenza non nota.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenza non nota – iponatriemia*;

Disturbi psichiatrici: non comune – labilità dell’umore**, aggressività***; raro – (TVU1) sintomi di ansia, incubi*, sbalzi d’umore****; frequenza non nota – comportamento anomalo, disturbi emotivi, depressione, allucinazioni, insonnia;

Sistema nervoso: comune – cefalea*; raro – sonnolenza; frequenza non nota – difficoltà di attenzione, iperattività psicomotoria, convulsioni*;

Disturbi vascolari: raro – ipertensione arteriosa;

Sistema respiratorio: frequenza non nota – epistassi;

Apparato gastrointestinale: non comune – dolore addominale*, nausea*, vomito*, diarrea;

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenza non nota – dermatite allergica, eruzioni cutanee, sudorazione, orticaria;

Apparato urinario e reni: non comune – (TVU1) sintomi vescicali e sintomi uretrali;

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: non comune – edemi periferici, affaticamento; raro – iperattività.

** Osservato con uguale frequenza in gruppi di età diverse (<18 anni) nel periodo post-commercializzazione.

*** Osservato esclusivamente in bambini (<18 anni) nel periodo post-commercializzazione.

**** Osservato prevalentemente in bambini (<12 anni) nel periodo post-commercializzazione.