Micafungina-Vista

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MICAFUNGINA-VISTA (MIKAFUNGIN-VISTA)

Composizione:

sostanza attiva: micafungina;

1 flaconcino contiene micafungina sodica equivalente a micafungina 50 mg o 100 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, acido citrico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicotici per uso sistemico.

Codice ATC J02A X05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La micafungina inibisce in modo non competitivo la sintesi del 1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare dei funghi. Le cellule dei mammiferi non contengono 1,3-β-D-glucano.

La micafungina esercita attività fungicida nei confronti dei funghi del genere Candida e una marcata attività fungistatica nei confronti di Aspergillus spp.

La micafungina è attiva in vitro contro diverse specie di Candida spp., inclusi Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae e Aspergillus spp., inclusi Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, nonché contro i funghi dimorfi (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Il medicinale non è attivo in vitro nei confronti di Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. e zigomiceti.

La probabilità di sviluppare resistenza secondaria al medicinale è molto bassa.

Farmacocinetica

Assorbimento. Micafungina-Vista è un medicinale somministrato per via endovenosa.

La farmacocinetica è lineare nell’intervallo di dosi giornaliere da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg. Non vi sono dati riguardo all’accumulo sistemico del medicinale dopo somministrazione di dosi ripetute; la concentrazione stazionaria si raggiunge entro 4-5 giorni dall’inizio del trattamento.

Distribuzione. Dopo somministrazione endovenosa si osserva una riduzione biesponenziale della concentrazione di micafungina. Il medicinale si distribuisce rapidamente nei tessuti. Nel circolo sistemico, la micafungina si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (> 99%), principalmente all’albumina. Il legame con l’albumina è stabile nell’intervallo di concentrazione di 10-100 mcg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 18-19 litri.

Metabolismo. La micafungina circola nel circolo sistemico prevalentemente in forma invariata. La micafungina viene metabolizzata con la formazione di diversi composti; tra questi, M-1 (derivato catecolico), M-2 (metossiderivato di M-1) e M-5 (formatosi per idrossilazione della catena laterale) derivati dalla micafungina sono stati rilevati nel circolo sistemico. L’esposizione a questi metaboliti è modesta e non influisce sull’efficacia complessiva della micafungina.

Nonostante in vitro la micafungina possa essere metabolizzata dagli isoenzimi CYP3A, l’idrossilazione mediata da CYP3A non rappresenta la via principale di trasformazione metabolica del medicinale in vitro.

Eliminazione ed escrezione. Il tempo di emivita è di circa 10-17 ore ed è costante nell’intervallo di dosi fino a 8 mg/kg dopo somministrazione singola e ripetuta del medicinale. Il clearance totale è di 0,15-0,3 ml/min/kg nei volontari sani e nei pazienti adulti ed è indipendente dalla dose sia dopo somministrazione singola che ripetuta. A 28 giorni da una dose endovenosa singola di 14C-micafungina (25 mg) somministrata a volontari sani, l’11,6% della radioattività marcata è stato ritrovato nell’urina e il 71,0% nelle feci. I metaboliti M-1 e M-2 sono stati rilevati solo in concentrazioni minime nel plasma, mentre il metabolita M-5, prodotto in quantità maggiore, rappresentava il 6,5% del composto originale.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Pediatria. Nei bambini, l’AUC era proporzionale alla dose nell’intervallo di 0,5-4 mg/kg. Il clearance era dipendente dal peso corporeo. I valori medi del clearance corretti per peso corporeo nei bambini di età inferiore (4 mesi – 5 anni) erano 1,35 volte superiori, e nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni erano 1,14 volte superiori. Nei bambini di età superiore (12-16 anni), i valori del clearance erano simili a quelli osservati negli adulti. Il clearance medio corretto per peso corporeo nei bambini di età inferiore ai 4 mesi era circa 2,6 volte superiore rispetto ai bambini di età superiore (12-16 anni) e 2,3 volte superiore rispetto agli adulti. Studi di farmacocinetica/farmacodinamica hanno dimostrato che la micafungina penetra nel sistema nervoso centrale (SNC) con un’AUC minima di 170 mcg*h/l, sufficiente per raggiungere l’eradicazione massima dell’infezione fungina nei tessuti del SNC. La modellizzazione farmacocinetica di popolazione indica che una dose di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore ai 4 mesi è sufficiente per raggiungere l’esposizione target necessaria per il trattamento delle infezioni del SNC causate da Candida.

Anziani. Dopo somministrazione di una dose singola di 50 mg in infusione, la farmacocinetica della micafungina nei pazienti anziani (66-78 anni) è risultata simile a quella osservata nei giovani adulti (20-24 anni). Non è pertanto necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione epatica. In uno studio condotto su pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9), la farmacocinetica della micafungina differiva in modo irrilevante da quella osservata nei volontari sani. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. La farmacocinetica della micafungina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con compromissione renale. La grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min) non ha avuto un’influenza significativa sulla farmacocinetica della micafungina. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale.

Sesso/razza. Sesso e razza dei pazienti non influenzano i parametri farmacocinetici della micafungina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 16 anni:

• trattamento della candidosi invasiva;
• trattamento della candidosi esofagea in pazienti che richiedono terapia antifungina endovenosa;
• profilassi della candidosi in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in cui è prevista neutropenia (numero di neutrofili < 500 cellule/µL) per 10 giorni o più.

Bambini (inclusi neonati) di età inferiore a 16 anni:

• trattamento della candidosi invasiva;
• profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in cui è prevista neutropenia (numero di neutrofili < 500 cellule/µL) per 10 giorni o più.

Nella decisione di utilizzare Micafungina-Vista, si deve considerare il rischio potenziale di sviluppare tumori epatici (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»). Pertanto, Micafungina-Vista deve essere utilizzata solo quando non è possibile impiegare altri agenti antifungini.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’ingrediente attivo, a qualsiasi eccipiente o ad altri echinocandini.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Micafungina ha un basso potenziale di interazione con farmaci metabolizzati dal CYP3A.

Non sono state osservate alterazioni della farmacocinetica di micafungina quando somministrata concomitante con micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, nifedipina, fluconazolo, ritonavir, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo o anfotericina B. Non è pertanto necessaria alcuna modifica del regime posologico di micafungina in questi casi.

Quando micafungina è somministrata concomitante, l’AUC di itraconazolo, sirolimus e nifedipina aumenta leggermente (rispettivamente del 22%, 21% e 18%). Nei pazienti che assumono sirolimus, nifedipina o itraconazolo in combinazione con micafungina, è necessario un monitoraggio per effetti tossici di sirolimus, nifedipina o itraconazolo. Se necessario, la dose di questi medicinali deve essere ridotta.

La co-somministrazione di micafungina e anfotericina B deossicolato aumenta l’esposizione all’anfotericina B deossicolato del 30%. Poiché questo aumento può avere rilevanza clinica, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere prescritta solo quando il beneficio supera chiaramente il rischio e con rigoroso monitoraggio della tossicità dell’anfotericina B deossicolato (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti che assumono sirolimus, nifedipina o itraconazolo contemporaneamente a micafungina, si deve monitorare la tossicità di sirolimus, nifedipina o itraconazolo oppure ridurre la dose di sirolimus, nifedipina o itraconazolo se necessario (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetto sul fegato

Nei ratti, dopo un trattamento della durata di 3 mesi o più, si è osservata la formazione di foci di epatociti modificati (FAH) e tumori epatici. Il livello soglia per la formazione di tumori nei ratti corrisponde approssimativamente all'esposizione clinica. L'importanza di questo dato nel trattamento dell'uomo non può essere esclusa. Durante il trattamento con micafungina è necessario un accurato monitoraggio della funzionalità epatica. Al fine di minimizzare il rischio di rigenerazione adattativa e considerando la possibile insorgenza di tumori epatici, si raccomanda l'interruzione del farmaco in caso di rilevato aumento persistente e significativo dei livelli di ALT/AST.

Il trattamento con micafungina deve essere effettuato valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio, specialmente nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con malattie epatiche croniche che rappresentano condizioni precancerose, come marcato fibrosi epatica, cirrosi, epatite virale, malattie epatiche nei neonati o enzimopatie congenite, nonché in caso di somministrazione concomitante di farmaci con effetto epatotossico e/o genotossico.

Il trattamento con micafungina può essere associato a un significativo peggioramento della funzionalità epatica (aumento dei livelli di ALT, AST o bilirubina totale di oltre 3 volte rispetto al limite superiore della norma), sia in volontari sani che in pazienti. In singoli casi si sono osservate disfunzioni epatiche più gravi, epatite o insufficienza epatica con esito fatale. I bambini di età inferiore a 1 anno sono più suscettibili a lesioni epatiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni anafilattiche

Durante la somministrazione di micafungina possono verificarsi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock. In caso di comparsa di tali reazioni, l'infusione di micafungina deve essere interrotta e deve essere istituito un appropriato trattamento.

Reazioni cutanee

Sono state riportate gravi reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di eruzioni cutanee nei pazienti, è necessario monitorarli attentamente e, in caso di peggioramento, interrompere il trattamento con micafungina.

Emolisi

Nei pazienti trattati con micafungina sono stati osservati rari casi di emolisi, inclusa emolisi intravascolare acuta o anemia emolitica. Nei pazienti in cui si manifestino segni clinici o di laboratorio di emolisi durante il trattamento con micafungina, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di peggioramento delle condizioni, e prima di un eventuale proseguimento del trattamento deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio.

Effetto sui reni

La micafungina può causare complicanze renali, insufficienza renale e alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità renale; pertanto è necessario garantire un accurato monitoraggio della funzionalità renale.

Interazione con altri medicinali

La somministrazione concomitante di micafungina e anfotericina B desossicolato è possibile solo quando il beneficio supera significativamente il rischio e a condizione di effettuare un rigoroso controllo della tossicità dell'anfotericina B desossicolato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono sirolimus, nifedipina o itraconazolo contemporaneamente alla micafungina, è necessario monitorare la tossicità di sirolimus, nifedipina o itraconazolo oppure ridurre il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo se necessario (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

La frequenza di alcuni effetti indesiderati nei bambini è più elevata rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale per uso endovenoso contiene lattosio. Non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di micafungina in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, la micafungina ha attraversato la barriera placentare ed è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Micafungina-Vista non deve essere utilizzata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità.

Allattamento

Non è noto se la micafungina sia escreta nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che la micafungina viene escreta nel latte materno. La decisione di continuare/sospendere l'allattamento o di continuare/sospendere il trattamento con Micafungina-Vista deve essere presa considerando il beneficio per la madre e il rischio per il neonato.

Fertilità

È stata osservata tossicità testicolare negli studi sugli animali. La micafungina può influire sulla fertilità maschile nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

La micafungina non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micafungina è stato segnalato capogiro (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia.

È necessario seguire le linee guida ufficiali per l'uso degli agenti antifungini.

Micafungina-Vista deve essere prescritta da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine.

Prima dell'inizio della terapia devono essere effettuati prelievi per l'identificazione delle colture fungine e altri esami di laboratorio pertinenti (inclusi esami istopatologici).

Il trattamento può essere iniziato prima di ottenere i risultati degli esami di laboratorio. Tuttavia, una volta disponibili tali risultati, la terapia antifungina deve essere adeguatamente adattata.

Il regime posologico di Micafungina-Vista dipende dal peso corporeo del paziente (vedere tabelle 1 e 2).

Tabella 1

Regime posologico di Micafungina-Vista per adulti e bambini di età pari o superiore a 16 anni e pazienti anziani

Indicazioni	Massa corporea > 40 kg	Massa corporea < 40 kg
Trattamento della candidiasi invasiva	100 mg/die*	2 mg/kg/die *
Trattamento della candidiasi esofagea	150 mg/die	3 mg/kg/die
Prevenzione dell'infezione da Candida	50 mg/die	1 mg/kg/die

*In caso di risposta inadeguata del paziente al trattamento, ad esempio persistenza dell'agente eziologico o assenza di miglioramento clinico, la dose può essere aumentata fino a 200 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo > 40 kg oppure fino a 4 mg/kg/giorno per i pazienti con peso corporeo < 40 kg.

Durata del trattamento.

Candidosi invasiva. Il trattamento della candidosi deve essere continuato per almeno 14 giorni. La terapia antifungina deve essere protratta per almeno una settimana dopo due emocolture consecutive negative e la scomparsa dei sintomi clinici da candidosi.

Candidosi esofagea. Nel trattamento della candidosi esofagea, Micafungina-Vista deve essere somministrata per almeno una settimana dopo la scomparsa dei sintomi clinici.

Prevenzione dell'infezione da Candida. Per la prevenzione delle infezioni fungine da Candida, Micafungina-Vista deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino del normale conteggio dei neutrofili.

Tabella 2

Regime posologico di Micafungina-Vista per bambini da 4 mesi di età e adolescenti < 16 anni

Indicazioni	Peso corporeo > 40 kg	Peso corporeo < 40 kg
Trattamento della candidosi invasiva	100 mg/die *	2 mg/kg/die *
Prevenzione della candidosi	50 mg/die	1 mg/kg/die

*In caso di risposta inadeguata del paziente al trattamento, ad esempio in caso di persistenza del microrganismo o assenza di miglioramento clinico, la dose può essere aumentata fino a 200 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo > 40 kg oppure fino a 4 mg/kg/giorno per i pazienti con peso corporeo < 40 kg.

Uso nei bambini (inclusi i neonati) di età < 4 mesi

Indicazioni	Dosi
Trattamento della candidosi invasiva	4-10 mg/kg/die*
Prevenzione della candidosi	2 mg/kg/die

*Micafungina somministrata alla dose di 4 mg/kg in bambini di età inferiore a 4 mesi raggiunge un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati con 100 mg/die per il trattamento della candidiasi invasiva. Se si sospetta un’infezione del sistema nervoso centrale (SNC), si raccomandano dosi più elevate (ad esempio 10 mg/kg), poiché la penetrazione della micafungina nel SNC (vedere il paragrafo «Farmacocinetica») è dose-dipendente.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso in bambini (inclusi neonati) di età inferiore a 4 mesi alla dose di 4-10 mg/kg/die per il trattamento della candidiasi invasiva con coinvolgimento del SNC non sono state adeguatamente valutate in studi clinici controllati.

Durata del trattamento.

Candidiasi invasiva. Il trattamento della candidiasi deve essere continuato per almeno 14 giorni. La terapia antifungina deve proseguire per almeno una settimana dopo due colture ematiche consecutive negative e la scomparsa dei sintomi clinici della candidiasi.

Prevenzione dell’infezione da Candida. Per la prevenzione delle infezioni fungine da Candida, Micafungina-Vista deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino dei livelli normali di neutrofili. L’esperienza con micafungina in pazienti di età inferiore a 2 anni è limitata.

Sesso/razza.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso o alla razza del paziente (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Trattamento di pazienti con compromissione epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Attualmente non sono disponibili dati sull’uso della micafungina nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave; pertanto, l’uso del medicinale in questa categoria di pazienti non è raccomandato (vedere i paragrafi «Precauzioni particolari» e «Farmacocinetica»).

Trattamento di pazienti con compromissione renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia nei bambini (inclusi neonati) di età inferiore a 4 mesi alle dosi di 4 e 10 mg/kg per il trattamento della candidiasi invasiva con coinvolgimento del SNC non sono state adeguatamente stabilite. I dati disponibili sono descritti nei paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati».

Modalità di somministrazione.

Dopo ricostituzione e diluizione, il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora. Una somministrazione più rapida può causare reazioni allergiche mediata dall’istamina.

Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Micafungina-Vista non deve essere miscelata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali, eccetto quelli indicati di seguito. Micafungina-Vista, polvere per soluzione per infusione, deve essere ricostituita e diluita a temperatura ambiente, seguendo rigorose norme di asepsi:

1. Rimuovere il tappo in plastica dal flacone e disinfettare il setto con alcol.
2. Aggiungere asetticamente e lentamente 5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni o di soluzione di glucosio 5 % per iniezioni (prelevata da un flacone/sacca da 100 ml) lungo la parete interna di ogni flacone. Durante la preparazione della soluzione, è necessario ridurre al minimo la formazione di schiuma. Ricostituire un numero sufficiente di flaconi di Micafungina-Vista per ottenere completamente la dose richiesta (vedere la tabella 3).
3. Ruotare delicatamente il flacone. NON AGITARE. Il contenuto deve sciogliersi completamente. La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente. Il flacone è destinato all’uso monouso. Pertanto, il concentrato non utilizzato deve essere smaltito immediatamente.
4. Prelevare interamente il concentrato ricostituito da ogni flacone e trasferirlo nel flacone/sacca contenente la soluzione per infusione da cui è stato inizialmente prelevato (vedere punto 2). La soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente. La stabilità chimica e fisica della soluzione è mantenuta fino a 96 ore a 25 °C, purché la soluzione sia protetta dalla luce e la diluizione sia stata eseguita come descritto.
5. Ruotare delicatamente il flacone/sacca per infusione, ma non agitare, per evitare la formazione di schiuma. Non utilizzare la soluzione se appare torbida o contiene particelle in sospensione.
6. Il flacone/sacca per infusione contenente la soluzione diluita deve essere posto in un sacchetto opaco per proteggerlo dalla luce.

Tabella 3

Preparazione della soluzione per infusione

Dosaggio (mg)	Flacone di Micafungina-Vista, indicato per l'uso (mg/flacone)	Volume della soluzione di cloruro di sodio (0,9 %) o glucosio (5 %) aggiunta al flacone	Volume della soluzione preparata e concentrazione della sostanza attiva	Infusione standard (aggiunta a 100 ml) Concentrazione della soluzione pronta all'uso
50	1 × 50	5 ml	circa 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 × 100	5 ml	circa 5 ml (20 mg/ml)	1 mg/ml
150	1 × 100 + 1 × 50	5 ml	circa 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 × 100	5 ml	circa 10 ml	2 mg/ml

Dopo la ricostituzione e la diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 1 ora.

Pazienti pediatrici. Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica (vedere sezione «Indicazioni»).

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, ai pazienti adulti è stata somministrata una dose giornaliera fino a 8 mg/kg (dose cumulativa massima – 896 mg) senza alcuna segnalazione di tossicità dose-limitante. È stato riportato un caso spontaneo di somministrazione di una dose pari a 16 mg/kg/die in un neonato; in questo caso, la dose elevata non ha causato alcuna reazione avversa.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio con micafungina. In caso di possibile sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto generali e trattamento sintomatico. La micafungina è caratterizzata da un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e non viene eliminata mediante emodialisi.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza della micafungina è stato valutato in 3028 pazienti che hanno assunto questo medicinale durante studi clinici: 2002 pazienti con infezione da Candida, inclusa candidemia, candidiasi invasiva ed esofagite da Candida; 375 con aspergillosi invasiva (principalmente infezione refrattaria); e 651 pazienti ai quali è stata somministrata micafungina per la prevenzione di infezioni fungine sistemiche.

I pazienti che hanno assunto micafungina negli studi clinici rappresentano una popolazione di soggetti gravemente malati con patologie che richiedono l’assunzione di un elevato numero di medicinali, tra cui terapie antineoplastiche, potenti immunosoppressori sistemici e antibiotici a largo spettro. Questi pazienti presentavano un gran numero di patologie di base, come neoplasie ematologiche e infezione da HIV, oppure erano riceventi di trapianti e/o erano stati sottoposti a trattamento in unità di terapia intensiva. Ai pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche e con alto rischio di infezioni fungine è stata somministrata micafungina a scopo profilattico.

Nel complesso, reazioni avverse sono state osservate nel 32,2% dei pazienti. La maggior parte delle reazioni avverse riportate comprendeva nausea (2,8%), aumento della fosfatasi alcalina (2,7%), flebite (2,5%), prevalentemente in pazienti HIV-positivi con catetere periferico, vomito (2,5%) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (2,3%). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’analisi dei dati di sicurezza in base al sesso o alla razza dei pazienti.

Nella Tabella 4 le reazioni avverse sono riportate secondo la classificazione MedDRA e classificate per frequenza in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Sistemi e organi	Comuni (> 1/100, < 1/10)	Non comuni (> 1/1000, < 1/100)	Rari (> 1/10 000, <1/1000)	Frequenza sconosciuta (i dati disponibili non consentono di determinare la frequenza)
Ematologico	leucopenia, neutropenia, anemia	pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, ipoalbuminemia	anemia emolitica, emolisi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	coagulazione intravascolare disseminata
Sistema immunitario		reazioni anafilattiche/anafilattoidi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), ipersensibilità		shock anafilattico/anafilattoide (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Sistema endocrino		iperidrosi
Metabolismo	ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia	iponatriemia, iperkaliemia, ipofosfatemia, anoressia
Psichiatrici		insonnia, ansia, confusione mentale
Sistema nervoso	cefalea	sonnolenza, tremore, capogiri, disgeusia
Cardiaco		tachicardia, palpitazioni, bradicardia
Disturbi vascolari	flebite	ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate		shock
Sistema respiratorio		dispnea
Sistema gastrointestinale	nausea, vomito, diarrea, dolore addominale	dispepsia, stitichezza
Fegato e vie biliari	aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, AST, ALT, bilirubina nel siero (inclusa iperbilirubinemia), alterazioni dei test funzionali epatici	insufficienza epatica (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, ittero, colestasi, epatomegalia, epatite		danni epatocellulari, inclusi casi fatali (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Pelle e tessuto sottocutaneo	eruzioni cutanee	orticaria, prurito, eritema		eruzioni cutanee tossiche, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Renale e delle vie urinarie		aumento dei livelli di creatinina e urea nel siero, peggioramento dell’insufficienza renale		alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale acuta
Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione	ipertermia, brividi	trombosi nel sito di iniezione, infiammazione nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione, edema periferico
Esami diagnostici		aumento della concentrazione sierica della lattato deidrogenasi

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Possibili sintomi di tipo allergico.

Durante gli studi clinici sono stati osservati sintomi quali eruzioni cutanee e brividi. La maggior parte dei sintomi erano di lieve o moderata entità e non richiedevano l’interruzione del trattamento. Durante il trattamento con micafungina sono state segnalate reazioni gravi raramente (ad esempio reazione anafilattoide 0,2%, ovvero 6/3028); tali reazioni si sono verificate solo in pazienti con gravi malattie di base (ad esempio AIDS in fase avanzata, malattia maligna) che richiedevano l’uso concomitante di un elevato numero di medicinali.

Effetti indesiderati legati alla funzionalità epatica.

Durante gli studi clinici, la prevalenza complessiva degli effetti indesiderati legati alla funzionalità epatica nei pazienti trattati con micafungina è stata dell’8,6% (260/3028). La maggior parte degli effetti indesiderati erano di lieve o moderata gravità. Le reazioni avverse più comuni erano l’aumento dei livelli di FAL (fosfatasi alcalina) (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina ematica (1,6%) e risultati anomali nei test di funzionalità epatica (1,5%). Una piccola percentuale di pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati (1,1%; 0,4% reazioni avverse gravi). I casi di grave disfunzione epatica sono stati rari (vedere sezione «*Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Reazioni nel sito di iniezione.

Nessuna delle reazioni avverse nel sito di somministrazione ha limitato il trattamento.

Popolazione pediatrica.

La frequenza di alcune reazioni avverse indicate di seguito è risultata più elevata nei bambini rispetto agli adulti. Inoltre, nei bambini di età inferiore a 1 anno, l’aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina si è verificato due volte più frequentemente rispetto ai bambini di età superiore (vedere sezione «*Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso*»). La causa più probabile di queste differenze sono le patologie di base, diverse da quelle osservate negli studi clinici condotti su adulti e bambini più grandi. Ad esempio, la neutropenia è stata osservata molto più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (40,2% nei bambini contro il 7,3% negli adulti). Lo stesso vale per i trapianti allogenici di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) (29,4% e 13,4% rispettivamente) e le malattie ematologiche maligne (29,1% e 8,7% rispettivamente).

Dal punto di vista ematologico: comune – trombocitopenia.

Dal punto di vista cardiaco: comune – tachicardia.

Disturbi vascolari: comuni – ipertensione arteriosa e ipotensione.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari: comuni – iperbilirubinemia, epatomegalia.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: comuni – insufficienza renale acuta, aumento dell’urea ematica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo di validità. 30 mesi.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Soluzione ricostituita nel flacone.

La stabilità chimica e fisica è mantenuta per non più di 48 ore a una temperatura non superiore a 25 °C, se come solvente si utilizza soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%.

Soluzione diluita per infusione.

La stabilità chimica e fisica è mantenuta fino a 96 ore a 25 °C, se la soluzione è protetta dalla luce e come solvente si utilizza soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%.

Micafungina-Vista non contiene conservanti. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la responsabilità per il tempo e le condizioni di conservazione ricade su chi utilizza il medicinale. Normalmente, il tempo di conservazione nel flacone di vetro non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la preparazione della soluzione non avvenga in condizioni asettiche controllate e verificate.

Confezionamento. 50 mg o 100 mg in un flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Rompharm Company SRL

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Eroilor n. 1A, edifici Rompharm 1, Rompharm 2, Oraș Otopeni, distretto Ilfov, codice postale 075100, Romania