Metformina Sandoz®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO METFORMINA Sandoz® (METFORMINSANDOZ®)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 500 mg, corrispondente a 390 mg di metformina;

oppure 1 compressa contiene cloridrato di metformina 850 mg, corrispondente a 662,9 mg di metformina;

oppure 1 compressa contiene cloridrato di metformina 1000 mg, corrispondente a 780 mg di metformina;

eccipienti: povidone, magnesio stearato;

film coating: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 500 mg: compresse rotonde, bianche, biconvesse, rivestite con film, con impresso «M 500» su un lato e lisce sull'altro lato;

compresse da 850 mg: compresse ovali, bianche, rivestite con film, con impresso «M 850» su un lato e una linea di frattura sull'altro lato;

compresse da 1000 mg: compresse ovali, bianche, rivestite con film, con linea di frattura e impresso «M 1G» su un lato e lisce sull'altro lato.

La linea di frattura sulle compresse da 850 mg e da 1000 mg è destinata esclusivamente a facilitare la rottura per una più agevole deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sui metabolismo. Farmaci antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusi gli insulini. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio a livello della membrana.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina ha un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato con l'uso della dose terapeutica in studi clinici controllati di durata media o lunga: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di lipoproteine a bassa densità (LDL) e di trigliceridi.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o è leggermente diminuito.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta della metformina in compresse da 500 mg o 800 mg è di circa il 50–60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20–30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che l'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso della metformina alle dosi e regimi raccomandati, la concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta entro 24–48 ore ed è inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, il livello massimo di metformina nel plasma non ha mai superato i 5 µg/ml, neanche con le dosi massime.

L'assunzione contemporanea di cibo riduce e leggermente ritarda l'assorbimento della metformina.

Dopo somministrazione orale di 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma (Cmax), una riduzione del 25% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e un aumento del Tmax nel plasma di 35 minuti. L'importanza clinica di questi cambiamenti è sconosciuta.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma, mentre il tempo per raggiungere il picco è approssimativamente lo stesso. I globuli rossi rappresentano probabilmente un compartimento secondario di distribuzione della metformina. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo

La metformina viene escreta invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento di eliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di insufficienza renale, il clearance renale diminuisce in proporzione al clearance della creatinina, pertanto il tempo di dimezzamento aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica e alla tollerabilità (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

Uno studio sull'uso di una singola dose da 500 mg di cloridrato di metformina ha mostrato un profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica analogo a quello osservato in volontari sani adulti.

I dati sull'uso di dosi ripetute sono limitati a un singolo studio.

Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni nella popolazione pediatrica, la Cmax e l'esposizione sistemica (AUC0-t) sono risultate ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40% rispetto ai pazienti adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni.

Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, le informazioni sopra riportate hanno un valore clinico limitato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'attività fisica, specialmente nei pazienti con sovrappeso;

• come monoterapia o terapia combinata insieme ad altri ipoglicemizzanti orali, oppure in associazione con insulina per il trattamento degli adulti;
• come monoterapia o terapia combinata con insulina per il trattamento di bambini a partire dai 10 anni e adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come farmaco di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute che comportano un rischio di alterazione della funzione renale, come:

disidratazione, gravi infezioni, shock;

• malattie che possono portare allo sviluppo di ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate.

Alcol. L'intossicazione alcolica acuta è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica. Durante il trattamento con metformina, si deve evitare l'assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.

Agenti di contrasto radiologici contenenti iodio. L'assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, solo dopo una rivalutazione e la conferma della stabilità della funzione renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l'uso»).

Combinazioni da usare con cautela.

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi II (COX-2), gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o in caso di loro associazione con metformina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzione renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per via sistemica e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio ematico, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia combinata, può essere necessario aggiustare la dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT). La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2. L'assunzione contemporanea di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono ridurre l'escrezione renale della metformina, aumentandone conseguentemente la concentrazione plasmatica;

• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterata funzione renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche d'uso.

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di compromissione acuta della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si verifica un'accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di ricorrere a un trattamento medico.

Ai pazienti che assumono metformina si raccomanda di iniziare con cautela l'assunzione di farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono un consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o i caregiver devono essere informati del rischio di sviluppo di acidosi lattica. I sintomi caratteristici dell'acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve sospendere immediatamente l'assunzione di metformina e consultare urgentemente un medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica sierica del lattato (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale. La clearance della creatinina (GFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente dopo la sua inizializzazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con GFR < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un monitoraggio regolare della funzione cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto iodati. L'amministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, portando all'accumulo di metformina e all'aumento del rischio di acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. L'assunzione di metformina deve essere sospesa durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale.

Bambini. Prima dell'inizio del trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno di durata non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull'effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della maturazione sessuale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I dati degli studi indicano che l'efficacia e la sicurezza dell'uso di metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelle osservate nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando si somministra metformina in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il diabete non controllato durante la gravidanza (diabete gestazionale o preesistente) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. I dati sull'uso di metformina in donne in gravidanza sono limitati e non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. In caso di programmazione della gravidanza o in caso di gravidanza già in atto, per il trattamento del diabete si raccomanda l'uso di insulina piuttosto che di metformina, al fine di mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità e ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma non sono state osservate reazioni avverse nei neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza del farmaco, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione sulla sospensione dell'allattamento deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, corretta per superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, poiché la monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di metformina con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, repaglinide, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppo di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione.

Pazienti adulti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali.

Adulti. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg da 2 a 3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10-15 giorni di trattamento, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Nel trattamento con dosi elevate (2000–3000 mg al giorno) è possibile sostituire ogni 2 compresse di Metformina Sandoz® da 500 mg con 1 compressa di Metformina Sandoz® da 1000 mg.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisa in 3 somministrazioni.

Nel caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico al trattamento con metformina, è necessario interrompere l’assunzione dell’altro farmaco antidiabetico.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di metformina da 2 a 3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Negli anziani è possibile un ridotto funzionamento renale; pertanto, la dose di metformina deve essere scelta in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno una volta all’anno dopo l’inizio della terapia. Nei pazienti con rischio aumentato di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Uso nei bambini.

Monoterapia o terapia combinata in associazione con insulina.

Il medicinale Metformina Sandoz® può essere utilizzato nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale è generalmente di 500 mg oppure 850 mg una volta al giorno, assunta durante o dopo i pasti. Dopo 10–15 giorni la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico dell'apparato digerente.

La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento di bambini a partire dai 10 anni.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione di 85 g del medicinale. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica. In caso di comparsa di acidosi lattica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere ricoverato d'urgenza. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione della dose giornaliera del farmaco in 2–3 somministrazioni.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rare (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo: molto rari – acidosi lattica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Con l'uso prolungato del farmaco può verificarsi una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12, accompagnata da una diminuzione del suo livello nel siero. Si raccomanda di considerare questa possibile causa di carenza di vitamina B12 qualora il paziente presenti anemia megaloblastica.

Disturbi del sistema nervoso: frequenti – alterazione del gusto.

Disturbi del sistema gastrointestinale: molto frequenti – nausea, vomito, diarrea, meteorismo, perdita di appetito, dolore addominale. Tali reazioni avverse si verificano più spesso all'inizio del trattamento e di solito scompaiono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione del farmaco 2–3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Disturbi epatobiliari: rari – alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatite, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: rari – reazioni allergiche cutanee, inclusi eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Popolazione pediatrica.

Nei dati pubblicati, post-marketing e negli studi clinici controllati condotti su una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni, trattata con metformina per un anno, gli effetti indesiderati riportati nei bambini erano simili per tipo e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 500 mg: 10 compresse in un blister; 3 (10 × 3) o 12 (10 × 12) blister in una confezione di cartone.

Compresse da 850 mg: 10 compresse in un blister; 3 (10 × 3) o 12 (10 × 12) blister in una confezione di cartone;

12 compresse in un blister; 10 (12 × 10) blister in una confezione di cartone.

Compresse da 1000 mg: 10 compresse in un blister; 3 (10 × 3), 6 (10 × 6), 9 (10 × 9), 12 (10 × 12) o 18 (10 × 18) blister in una confezione di cartone;

12 compresse in un blister; 5 (12 × 5) o 10 (12 × 10) blister in una confezione di cartone;

20 compresse in un blister; 6 (20 × 6) blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

Lek S. A., Polonia / Lek S. A., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

95-010 Stryków, ul. Podlipie 16, Polonia / 16, Podlipie Str., 95-010 Strykow, Poland (produzione completa in ciclo integrale);

ul. Domaniewska 50 C, Varsavia, 02-672, Polonia / ul. Domaniewska, 50 C, Warszawa, 02-672, Poland (confezionamento, rilascio del lotto).