Metformina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METFORMINA (METFORMIN)

Composizione:

principio attivo: metformina (metformin);

1 compressa contiene cloridrato di metformina, calcolato come sostanza al 100%, in quantità pari a 500 mg, 850 mg oppure 1000 mg;

eccipienti: povidone K 29/32, magnesio stearato;

composizione del rivestimento filmogeno per la dose da 500 mg, 850 mg: ipromellosa;

composizione del rivestimento filmogeno per la dose da 1000 mg: ipromellosa, macrogol 400, macrogol 8000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• compresse da 500 mg, 850 mg: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film;
• compresse da 1000 mg: compresse bianche ovali biconvesse, rivestite con film, con una linea di frattura su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma ematico a digiuno e dopo il pasto. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemizzanti.

La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in associazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemizzante attraverso diversi meccanismi:

• La metformina riduce la produzione di glucosio nel fegato e favorisce il captazione e l'utilizzazione periferica del glucosio, in parte potenziando l'azione dell'insulina.
• La metformina modula il metabolismo del glucosio a livello intestinale: aumenta l'assorbimento dal circolo ematico e riduce l'assorbimento proveniente dagli alimenti. Altri meccanismi intestinali includono l'aumento del rilascio del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e la riduzione del riassorbimento dei sali biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale.
• La metformina può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o ha subito una lieve riduzione.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i trasportatori di glucosio sulla membrana.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) è di circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta della metformina, in forma di compresse da 500 mg o 850 mg, è di circa il 50–60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20–30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è incompleto e soggetto a saturazione.

Si ritiene che l'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso della metformina alle dosi e regimi raccomandati, si raggiunge una concentrazione plasmatica stazionaria entro 24–48 ore, inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, la Cmax della metformina nel plasma ematico non ha mai superato i 5 µg/ml, neppure con le dosi massime.

Quando la metformina viene assunta contemporaneamente al cibo, l'assorbimento è ridotto e leggermente ritardato.

Dopo somministrazione orale di 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma, una riduzione dell'AUC del 25% e un aumento del Tmax di 35 minuti nel plasma ematico. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma, mentre il tempo per raggiungere il picco è approssimativamente lo stesso. I globuli rossi rappresentano probabilmente un compartimento secondario di distribuzione della metformina. Il volume di distribuzione medio (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina, determinando un prolungamento del tempo di dimezzamento e un conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale. I dati disponibili nei pazienti con compromissione renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica e alla tollerabilità (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. In uno studio con singola dose di cloridrato di metformina 500 mg, il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica è risultato analogo a quello di adulti sani.

I dati sull'uso di dosi ripetute sono limitati a uno studio.

Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni nella popolazione pediatrica, la Cmax e l'esposizione sistemica (AUC0–t) sono risultate ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40% rispetto ai pazienti adulti affetti da diabete mellito che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni.

Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, le informazioni sopra riportate hanno un significato clinico limitato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'attività fisica, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

• utilizzare come monoterapia o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o con insulina nel trattamento degli adulti;
• utilizzare come monoterapia o in associazione con insulina nel trattamento di bambini a partire dai 10 anni di età e adolescenti.

Utilizzare per ridurre le complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come trattamento di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al metformina o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• stati acuti associati al rischio di alterazione della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazione di malattie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni sconsigliate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. I pazienti devono interrompere l'assunzione di metformina prima o durante l'esame e riprenderla solo dopo almeno 48 ore dall'esame e solo dopo una rivalutazione e la conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. È necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in associazione con metformina.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può essere necessario aggiustare la dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT). La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che di OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale della metformina, aumentando successivamente la concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influenzare l'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di utilizzo

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un’accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente l’assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare l’uso di farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Tra gli altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica vi sono l’abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati del rischio di sviluppo di acidosi lattica. I sintomi tipici di acidosi lattica comprendono dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

L’acidosi lattica è caratterizzata dai seguenti parametri diagnostici di laboratorio: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e aumento del rapporto lattato / piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali concluse o sospette:

L’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti con malattie mitocondriali concluse, come l’encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e il diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che possono aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Funzionalità renale. La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min ed è necessario sospendere temporaneamente il trattamento in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto iodati. L’amministrazione endovenosa di sostanze di contrasto iodate può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. I pazienti devono sospendere l’assunzione di metformina prima o durante l’esame e riprendere il trattamento non prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una nuova valutazione e conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere l’assunzione di metformina durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale, e riprendere il trattamento non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e conferma della stabilità della funzionalità renale.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina, deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno di durata non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull’effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto, si raccomanda un’attenta sorveglianza di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della maturazione sessuale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I risultati di studi clinici controllati condotti su 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni hanno dimostrato che l’efficacia e la sicurezza dell’uso di metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelle osservate nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. La probabilità di riduzione dei livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e in presenza di fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 nel paziente. Se si sospetta una carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), è necessario monitorare i livelli sierici di vitamina B12. I pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che il paziente lo tollera e non insorgono controindicazioni, e un trattamento correttivo adeguato per la carenza di vitamina B12 deve essere fornito in conformità con le raccomandazioni cliniche correnti.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia, tuttavia è necessario prestare cautela in caso di somministrazione concomitante di metformina con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

Gravidanza. L’iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un rischio aumentato di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione arteriosa indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell’iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle presenti nella madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) da studi di coorte basati su registri, nonché risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici, indicano l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dovuta all’esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all’effetto a lungo termine della metformina sul peso corporeo dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino all’età di 4 anni esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l’uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come complemento o alternativa all’insulina.

Allattamento al seno. La metformina viene escreta nel latte materno, ma non sono state osservate reazioni avverse nei neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell’uso del farmaco sono insufficienti, non è raccomandato l’allattamento al seno durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di reazioni avverse per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, circa 3 volte superiori alla dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

La monoterapia con metformina non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, poiché il farmaco non provoca ipoglicemia. Tuttavia, è necessario prestare cautela in caso di somministrazione concomitante di metformina con altri ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di sviluppo di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinata con altri ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale consigliata di cloridrato di metformina è generalmente di 500 mg o 850 mg (Metformina, compresse rivestite con film 500 mg o 850 mg) da assumere 2–3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10–15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Nel trattamento con dosi elevate (2000–3000 mg al giorno), è possibile sostituire ogni 2 compresse di Metformina 500 mg con 1 compressa di Metformina 1000 mg.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisi in 3 somministrazioni.

In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico, è necessario interrompere il trattamento con quest’ultimo e iniziare la metformina secondo le indicazioni sopra riportate.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Generalmente, la dose iniziale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina 2–3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati del monitoraggio della glicemia.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è possibile una riduzione della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Pazienti con insufficienza renale

La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno annualmente durante la terapia. Nei pazienti con maggiore rischio di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata con maggiore frequenza, ad esempio ogni 3–6 mesi.

Bambini

Monoterapia o terapia combinata con insulina

Il medicinale Metformina può essere utilizzato nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti.

La dose iniziale abituale di cloridrato di metformina è di 500 mg oppure 850 mg una volta al giorno, durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Sovradosaggio

Quando la metformina è stata somministrata alla dose di 85 g, non è stata osservata ipoglicemia. Tuttavia, in tale caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono portare all'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza e deve essere trattata in regime ospedaliero. La misura più efficace per l'eliminazione del lattato e della metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati, si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione della dose giornaliera in 2–3 somministrazioni.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (>1/10), comune (>1/100 e <1/10), non comune (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000).

All'interno di ogni classe sistemico-organica, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Disturbi del metabolismo

Comune: riduzione del livello / carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Disturbi del sistema nervoso

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale, si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione della dose giornaliera in 2–3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Disturbi epatobiliari

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l'interruzione del metformina.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria.

Popolazione pediatrica

Sulla base di dati pubblicati, post-marketing e risultati di studi clinici controllati in una popolazione pediatrica limitata di pazienti di età compresa tra 10 e 16 anni che hanno ricevuto metformina per un anno, gli effetti indesiderati nei bambini erano simili per natura e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

Compresse rivestite con film da 500 mg: 10 compresse in un blister, 6 blister in una confezione.

Compresse rivestite con film da 850 mg: 10 compresse in un blister, 6 blister in una confezione.

Compresse rivestite con film da 1000 mg: 10 compresse in un blister, 3 o 5 o 6 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.P. «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.