Meropenem

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale MЕROPENЕM (MEROPENEM)

Composizione:

Principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene meropenem triidrato corrispondente a 0,5 g oppure 1 g di meropenem anidro;

Sostanza ausiliaria: sodio carbonato anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco o con leggera sfumatura giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame ai protein binding penicillinici (PBP).

Come per altri agenti antibatterici beta-lattamici, i parametri temporali durante i quali le concentrazioni di meropenem superavano le concentrazioni inibitorie minime (MIC) (T>MIC) hanno mostrato un'elevata correlazione con l'efficacia. In modelli preclinici, meropenem ha dimostrato attività a concentrazioni plasmatiche superiori alla MIC per i microrganismi infettanti per circa il 40% dell'intervallo di dosaggio. Questo valore bersaglio non è stato stabilito clinicamente.

La resistenza batterica al meropenem può svilupparsi a causa di: ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (legata alla ridotta produzione di porine); ridotta affinità per i PBP bersaglio; aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso; produzione di beta-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi. Sono stati riportati casi di infezioni causate da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non esiste resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, considerando i microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono sviluppare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di pompa(e) di efflusso.

Valori soglia di MIC stabiliti durante studi clinici dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST).

Microorganismo	Sensibile (S), (mg/l)	Resistente (R), (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Pseudomonas	≤2	>8
Acinetobacter	≤2	>8
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	nota 6	nota 6
Streptococcus pneumoniae1	≤2	>2
Altri streptococchi2	≤2	>2
Specie Enterococcus
Specie Staphylococcus2	nota 3	nota 3
Haemophilus influenzae1 e Моraxella catarrhalis	≤2	>2
Neisseria meningitidis2,4	≤0,25	>0,25
Anaerobi Gram-positivi, ad eccezione di Clostridium difficile	≤2	>8
Anaerobi Gram-negativi	≤2	>8
Listeria monocytogenes	≤0,25	>0,25
Valori limite, non correlati a specie microbiche5	≤2	>8

1 I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono 0,25 mg/l (sensibili) e 1 mg/l (resistenti).

2 I ceppi microbici con valori di MIC superiori ai limiti S/I sono molto rari o non sono stati segnalati finora. Devono essere ripetuti test di identificazione e di sensibilità antimicrobica per qualsiasi isolato di questo tipo e, se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con MIC superiori ai valori limite di resistenza attuali, gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3 La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è predetta sulla base dei dati di sensibilità alla cefoxitina.

4 I valori limite di meropenem per Neisseria meningitidis si applicano esclusivamente alla meningite.

5 I valori limite non specie-dipendenti sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati di farmacocinetica e farmacodinamica e non dipendono dalla distribuzione della MIC per specie specifiche. Questi valori sono destinati all'uso per specie non elencate nella tabella e nelle note. I valori limite non specie-dipendenti si basano sulle seguenti dosi: i valori limite EUCAST si applicano a meropenem 1000 mg 3 volte al giorno per via endovenosa per 30 minuti come dose minima. Sono state considerate dosi di 2 g 3 volte al giorno in caso di infezioni gravi e per valori limite intermedi/resistenti.

6 La sensibilità beta-lattamica dei gruppi streptococcici A, B, C e G è predetta sulla base della sensibilità alla penicillina.

«–» Non è raccomandato effettuare test di sensibilità poiché il microrganismo non rappresenta un buon bersaglio per il trattamento con il farmaco. Gli isolati possono essere classificati come resistenti senza test preliminari.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello locale di resistenza microbica è tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono riportati i microrganismi patogeni identificati sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie microbiche patogene solitamente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis⁷, Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)⁸, specie di Staphylococcus (meticillino-sensibili), inclusi Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (gruppo B), gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (gruppo A).

Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, specie di Peptostreptococcus (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides caccae, gruppo Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium^7,9.

Aerobi Gram-negativi: specie di Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi: Stenotrophomonas maltophilia, specie di Legionella.

Altri microrganismi: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

7 Specie con sensibilità intermedia naturale.

8 Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a meropenem.

9 Tasso di resistenza >50% in uno o più paesi dell'UE.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la semivita media plasmatica è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, con una riduzione della clearance a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione di dosi di 500, 1000 e 2000 mg come infusione per 30 minuti, i valori medi di Cmax sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono stati 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo infusione per 5 minuti, i valori di Cmax sono stati 52 e 112 µg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Con somministrazione ripetuta ogni 8 ore in pazienti con funzionalità renale normale, non si è osservato accumulo di meropenem.

In uno studio condotto su 12 pazienti ai quali è stato somministrato meropenem 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, i valori di Cmax e della semivita corrispondevano a quelli osservati in volontari sani, ma il volume di distribuzione (27 l) era maggiore.

Distribuzione

Il legame medio di meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è biesponenziale, ma questo è meno evidente dopo infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed esudati peritoneali.

Metabolismo

Meropenem è metabolizzato per idrolisi dell'anello beta-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'imipenem, pertanto non è necessario l'uso concomitante di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Meropenem viene eliminato principalmente immodificato dai reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreta immodificata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene escreto come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid indicano che meropenem subisce sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

Il danno renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e una semivita più prolungata di meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte in pazienti in emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a volontari sani (CrCl >80 ml/min). I livelli plasmatici di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo con anello aperto sono aumentati significativamente anche nei pazienti con compromissione renale.

È raccomandata la correzione della dose in pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere sezione « Modalità di somministrazione e posologia*»*).

Meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante l'emodialisi di circa 4 volte superiore rispetto a pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica alcolica non ha mostrato alcun effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica di meropenem dopo somministrazione di dosi ripetute.

Pazienti adulti

Studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a volontari sani con funzionalità renale analoga. Un modello popolazionale basato sui dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume principale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età del paziente.

Bambini

I valori di Cmax nei neonati e nei bambini con infezione, dopo somministrazione di dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, si avvicinano ai valori osservati negli adulti dopo somministrazione di dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Le caratteristiche farmacocinetiche in funzione della dose e della semivita sono state simili a quelle osservate in tutti gli adulti, tranne nei pazienti più giovani (<6 mesi – t_1/2=1,6 ore). I valori medi di clearance di meropenem sono stati 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine entro 12 ore come meropenem e ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite rappresentano circa il 20% dei livelli contemporanei nel plasma, anche se esiste una notevole variabilità individuale.

La farmacocinetica di meropenem nei neonati sottoposti a trattamento antibiotico ha mostrato un'elevata clearance nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una semivita media complessiva di 2,9 ore.

Pazienti anziani

Studi di farmacocinetica in volontari sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, e una lieve riduzione della clearance non renale. Non è necessaria la correzione della dose nei pazienti anziani, tranne nei casi di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Meropenem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dai 3 mesi di età:

• polmonite, comprese quelle non ospedaliere e quelle nosocomiali;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni ostetriche e post-partum;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Meropenem può essere utilizzato per il trattamento di pazienti neutropenici con febbre sospetta di origine batterica.

Si raccomanda di prendere in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Ipersensibilità ad un qualsiasi altro agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) ad altri tipi di agenti antibatterici beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra questo medicinale e altri farmaci, tranne che con il probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l'escrezione tubulare attiva e pertanto inibisce la secrezione renale del meropenem, causando un aumento della sua emivita e una maggiore concentrazione plasmatica. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non sono stati studiati potenziali effetti del meropenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché il legame alle proteine plasmatiche è estremamente ridotto, non si prevedono interazioni basate su questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici di acido valproico in seguito alla co-somministrazione con carbapenemi; tale riduzione, entro circa due giorni, può raggiungere il 60-100%. A causa dell'insorgenza rapida di questo effetto, la co-somministrazione di acido valproico/valproato di sodio/valpromide con carbapenemi è considerata non correggibile e pertanto deve essere evitata (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

La co-somministrazione di antibiotici con warfarin può aumentare l'effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti trattati contemporaneamente con agenti antibatterici. Il rischio dipende dal tipo di infezione di base, dall'età e dalle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare il ruolo esatto degli agenti antibatterici nell'aumento dell'INR (Rapporto Normalizzato Internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con anticoagulanti orali.

Bambini.

Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nella scelta del meropenem come trattamento, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonasaeruginosae Acinetobacter

Nell'Unione Europea, la resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, PseudomonasaeruginosaeAcinetobacter è variabile. Nella prescrizione del farmaco si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni gravi, talvolta letali, di ipersensibilità, come osservato con altri antibiotici beta-lattamici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o altri antibiotici beta-lattamici possono presentare ipersensibilità anche al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, si raccomanda un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee in pazienti trattati con meropenem, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata. In presenza di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il meropenem deve essere immediatamente sospeso e si deve considerare un trattamento alternativo.

Colite associata all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all'uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la sospensione del trattamento con meropenem e l'adozione di una terapia specifica contro Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni

Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono state segnalate raramente convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Data il rischio di tossicità epatica (alterazione della funzionalità epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso del farmaco in pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con patologia epatica preesistente, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Il trattamento con meropenem può causare un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Non è raccomandato l'uso concomitante di meropenem e acido valproico/valproato di sodio/valpromide.

Il meropenem contiene circa 2 mEq o 4 mEq di sodio per dose di 500 mg o 1 g rispettivamente, informazione da considerare nella prescrizione del farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o molto limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Non è noto se il meropenem passi nel latte materno umano. Negli animali, il meropenem è stato riscontrato in concentrazioni molto basse nel latte. Considerando il beneficio della terapia per la madre, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con meropenem.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Nel guidare veicoli o nell'uso di macchinari, si raccomanda particolare cautela, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, effetti riportati con l'uso del meropenem.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le tabelle riportate di seguito contengono raccomandazioni generali per il dosaggio del medicinale.

Il dosaggio di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di agente patogeno, dalla gravità dell'infezione e dalla sensibilità individuale del paziente.

Meropenem, quando somministrato a dosaggi fino a 2 g tre volte al giorno per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, e fino a 40 mg/kg tre volte al giorno per bambini, è particolarmente indicato per il trattamento di alcune infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio, specie di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni particolarmente gravi.

È necessario seguire raccomandazioni aggiuntive per il dosaggio nel trattamento di pazienti con insufficienza renale (vedi sotto).

Tabella 1

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Infezione	Dose singola per somministrazione ogni 8 ore
Pneumonia, inclusa quella comunitaria e nosocomiale	500 mg o 1 g
Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica	2 g
Infezioni urinarie complicate	500 mg o 1 g
Infezioni intra-addominali complicate	500 mg o 1 g
Infezioni durante il parto e infezioni post-parto	500 mg o 1 g
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg o 1 g
Meningite batterica acuta	2 g
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	1 g

Meropenem deve solitamente essere somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti.

Inoltre, dosi fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell'arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza riguardo alla somministrazione in bolo endovenoso della dose di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzionalità renale.

Tabella 2

Dosi raccomandate del medicinale per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, quando la clearance della creatinina nei pazienti è inferiore a 51 ml/min

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose singola (vedi Tabella 1)	Frequenza
26-50	dose singola completa	ogni 12 ore
10-25	metà della dose singola	ogni 12 ore
<10	metà della dose singola	ogni 24 ore

I dati relativi all'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 2, aggiustate per una dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltrazione; pertanto, la dose necessaria del medicinale deve essere somministrata al termine della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni relative alla dose del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Alterazioni della funzione epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Dosi nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con funzione renale normale e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi; il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Tabella 3

Dosi raccomandate del medicinale per i bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con peso corporeo inferiore a 50 kg

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, compresa quella non ospedaliera e quella ospedaliera	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica	40 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate delle vie urinarie	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni intra-addominali complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Meningite batterica acuta	40 mg/kg di peso corporeo
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	20 mg/kg di peso corporeo

Non vi sono esperienze nell'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Il meropenem deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell’arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione del medicinale ai bambini in dose di 40 mg/kg come iniezione endovenosa in bolo sono limitati.

Bambini con peso corporeo superiore a 50 kg.

Deve essere utilizzata la dose prevista per i pazienti adulti.

Somministrazione dell’iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione preparata per iniezione in bolo è stata mantenuta per 3 ore a temperatura ambiente (15-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, qualora il metodo di apertura/ristrutturazione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il medico è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione dopo la preparazione.

Somministrazione dell’infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione oppure in soluzione al 5 % di glucosio (destrosio) per infusione, ottenendo una concentrazione da 1 a 20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione preparata per infusione, utilizzando soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio, è stata mantenuta per 6 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) oppure per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C. La soluzione preparata, se precedentemente refrigerata, deve essere utilizzata entro 2 ore dopo la rimozione dal frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il medico è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione dopo la preparazione.

La soluzione di meropenem preparata con soluzione al 5 % di glucosio (destrosio) deve essere utilizzata immediatamente, ossia entro 1 ora dalla preparazione.

Si raccomanda di utilizzare soluzioni di meropenem appena preparate per iniezioni e infusione endovenose.

Tabella 4

Solvente	Durata della stabilità (ore) a temperatura fino a
	25 °C	4 °C
Soluzioni (1-20 mg/ml), preparate con:
Cloruro di sodio 0,9%	8	48
Glucosio 5%	3	14
Glucosio 5% e cloruro di sodio 0,225%	3	14
Glucosio 5% e cloruro di sodio 0,9%	3	14
Glucosio 5% e cloruro di potassio 0,15%	3	14
Mannitolo 2,5% o 10% per infusione endovenosa	3	14
Glucosio 10%	2	8
Glucosio 5% e sodio bicarbonato 0,02% per infusione endovenosa	2	8

Durante la preparazione della soluzione, si devono applicare le normali tecniche asettiche.

Agitare bene la soluzione preparata prima dell'uso.

Tutti i flaconcini sono destinati solo per uso singolo.

Non congelare le soluzioni preparate.

Fanciulli.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio relativo è possibile nei pazienti con compromissione della funzione renale, qualora la dose del medicinale non venga adeguatamente aggiustata. Le reazioni avverse dopo sovradosaggio corrispondono al profilo delle reazioni indesiderate indicate, sono generalmente lievi e regrediscono dopo l'interruzione del medicinale o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzione renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L'emodialisi rimuove il meropenem e i suoi metaboliti dall'organismo.

Effetti indesiderati

Nell'analisi dei dati di 4872 pazienti su 5026 riguardo gli effetti del trattamento con meropenem, le reazioni avverse più comuni associate all'uso di meropenem sono diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione nel sito di iniezione (1,1%). Le reazioni avverse di laboratorio più comuni sono state trombocitosi (1,6%) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,5 – 4,3%).

Nella tabella riportata di seguito, tutte le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Entro ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	non frequente	candidosi orale e vaginale
Patologie del sistema emolinfopoietico	frequente non frequente frequenza sconosciuta	trombocitemia; eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia; agranulocitosi, anemia emolitica
Patologie del sistema immunitario	frequenza sconosciuta	angioedema, reazioni anafilattiche
Patologie del sistema nervoso	frequente non frequente raro	cefalea; parestesie; convulsioni
Patologie gastrointestinali	frequente non frequente	diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; colite associata all'uso di antibiotici
Patologie epatiche e della colecisti	frequente non frequente	aumento dei livelli di transaminasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue; aumento dei livelli di bilirubina nel sangue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	frequente non frequente frequenza sconosciuta	eruzione cutanea, prurito; orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme; ipersensibilità da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta
Patologie renali e delle vie urinarie	non frequente	aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue
Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione	frequente non frequente frequenza sconosciuta	infiammazione, dolore; tromboflebite; dolore nel sito di iniezione

Non ci sono dati che indichino un aumento del rischio di reazioni avverse nei bambini sulla base del numero limitato di informazioni disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate nei pazienti adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una vigilanza continua sul rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti della salute devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo la normativa vigente.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell'imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Meropenem non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Meropenem destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Meropenem in flaconcini per infusione endovenosa può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro o con soluzione al 5% di glucosio per infusione.

Confezionamento. 0,5 g o 1 g per flacone; 1 o 50 flaconi per confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Produzione e confezionamento in bulk effettuati dalla società produttrice Shenzhen Haiyuan Pharmaceutical Co., Ltd., Cina.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61115, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyn Pototskoho, 36.