Lipretto

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LIPRETTO (LIPRETTO)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina calcica 10,40 mg o 20,80 mg o 41,60 mg, corrispondente a 10 mg o 20 mg o 40 mg di rosuvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; fosfato di calcio idrato; sodio carbossimetilcellulosa (croscarmellosa sodica); magnesio stearato; ipromellosa; diossido di titanio (E 171); talco; polietilenglicole 6000 (macrogol 6000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse, di forma rotonda, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci ipolipemizzanti. Inibitori della HMG-CoA-reduttasi. Rosuvastatina.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che limita la velocità della reazione e converte l'acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, col-nonHDL, col-LDL, trigliceridi-LDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto col-LDL/col-HDL, col-totale/col-HDL, col-nonHDL/col-HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1 – Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (modifica percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

Rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età del paziente, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati aggregati degli studi di fase III, rosuvastatina ha efficacemente ridotto i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti che assumevano il farmaco alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo raccomandati dall'EAS per il colesterolo-LDL (< 3 mmol/l).

In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno assunto rosuvastatina in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. L'effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo per il colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva, la risposta all'uso di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici, con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo di rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando usata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando usata in combinazione con niacina (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), con un valore medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita da un aumento dello spessore della parete intima-media dell'arteria carotidea (IMTCA)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, rosuvastatina ha significativamente rallentato la progressione dell'IMTCA massima in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p < 0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMTCA e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione target per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio di intervento con rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto di rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati nei gruppi placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e monitorati per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale > 20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una significativa riduzione della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p = 0,193). In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti con età superiore a 65 anni), è stata osservata una significativa riduzione della frequenza degli eventi dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del farmaco sperimentale a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel placebo) ed eruzioni cutanee (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel placebo).

Bambini

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II-IV di Tanner, ragazze con menarca iniziato almeno un anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina alle dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % rispettivamente nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa, IMC o maturazione sessuale (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»). Questo studio (n = 176) non è adatto per confrontare reazioni avverse rare.

Rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner < II - V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apolipoproteina B, rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, cross-over, è stata studiata rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto a placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase cross-over composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg con un periodo precedente o successivo di 6 settimane con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o afèresi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e apolipoproteina B (17,1 %, p = 0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata un'ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato dagli obblighi di presentare i risultati degli studi sull'uso di rosuvastatina in tutti i sottogruppi di bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

Rosuvastatina è ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lactonico. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto a rosuvastatina, mentre il metabolita lactonico è considerato clinicamente inattivo. A rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato nelle feci (insieme alla sostanza attiva assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5 % viene eliminato nelle urine in forma inalterata. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio della clearance del farmaco dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico di rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica a rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. L'esposizione a rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore rispetto a quella negli adulti con dislipidemia (vedere la sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e africana.

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e quelle del metabolita N-desmetilato 9 volte più elevate rispetto a volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più elevate rispetto a quelle nei volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità epatica, non sono state osservate evidenze di esposizione aumentata a rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno 2 volte superiore rispetto a quella nei pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata a rosuvastatina. Con specifiche forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione a rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma se si sa che un paziente presenta tale polimorfismo, si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Bambini

Due studi di farmacocinetica di rosuvastatina (in forma farmaceutica di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione a rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) si rivelino insufficienti.

Adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non siano appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari significativi in pazienti con alto rischio stimato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni

Il medicinale LIPRETTO è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• in pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• in pazienti con miopatia;
• in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità durante l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di LIPRETTO con medicinali in grado di inibire queste proteine di trasporto può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Il medicinale LIPRETTO è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto di interazione non è noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di LIPRETTO con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di rosuvastatina, in considerazione dell’aumento atteso dell’esposizione (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di circa 2 volte dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche in questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg di rosuvastatina.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe, che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare insufficienza renale e influire sull’escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e del livello di CPK in caso di assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni dovute al metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Qualora sia necessario assumere LIPRETTO con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina, la dose di LIPRETTO deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al rosuvastatina (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg* una volta al giorno. La dose massima giornaliera di LIPRETTO deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione attesa al rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno in assenza di medicinali interagenti. Ad esempio, in caso di assunzione con gemfibrozil, la dose di LIPRETTO sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte); in caso di assunzione con la combinazione ritonavir/atavzanavir, la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di LIPRETTO oltre i 20 mg.

Tabella 2 – Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base di dati pubblicati da studi clinici

* I farmaci contenenti la sostanza attiva rosuvastatina vanno utilizzati alla dose appropriata.

** I dati espressi come rapporto di variazione indicano il rapporto tra l’assunzione di rosuvastatina in associazione e quella assunta singolarmente. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con la sola rosuvastatina.

L’aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

*** Sono stati condotti diversi studi sull’interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci o combinazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando assunti contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con il medicinale Lipretto o con l’aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’interruzione del trattamento con il medicinale Lipretto o la riduzione della sua dose può determinare una diminuzione dell’INR. In questi casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell’INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L’assunzione contemporanea del medicinale Lipretto e di contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo e della norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva, pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo dati provenienti da studi specifici, non è prevista un’interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti per i quali l’assunzione di acido fusidico sistemico è considerata necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Bambini

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari dell'uso

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test su strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un segno premonitorio di malattia renale acuta o progressiva (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi seri a carico del rene nei dati post-commercializzazione è maggiore con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità renale.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molti raramente, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma), si raccomanda di ripetere l'analisi entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il risultato dell'analisi ripetuta conferma che il valore basale di CK è superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

Il medicinale Lipretto, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miosi tossicità durante il trattamento con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• trattamento concomitante con fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In tali pazienti, i livelli di CK devono essere misurati. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, il trattamento con Lipretto o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi può essere ripreso alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente i livelli di CK nei pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli sierici di creatinchinasi anche dopo l'interruzione della statina.

È stato segnalato che alcune statine possono indurre o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con il medicinale Lipretto deve essere interrotto. Sono stati segnalati recidive alla prima o successiva somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Negli studi clinici non sono state osservate evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato congiuntamente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di Lipretto con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con l'uso di Lipretto in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di trattamento concomitante con fibrati (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Lipretto non deve essere usato in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali si ritiene necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricorrere immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Lipretto e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e solo sotto stretto monitoraggio medico.

Lipretto non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Reazioni cutanee indesiderate gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti tale reazione, il trattamento con Lipretto deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata un'alternativa terapeutica. Se si sviluppa una reazione seria come il sindrome di Stevens-Johnson o la DRESS, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso in futuro.

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il medicinale Lipretto deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con Lipretto deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi sieriche superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici seri (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Lipretto.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

Un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitante a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con Lipretto nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose di Lipretto in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Lipretto non è stata adeguatamente aggiustata (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio ematico e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari con l'uso delle statine e pertanto non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, si sono osservati più frequentemente aumenti dei livelli di CK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa rispetto agli adulti (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il medicinale Lipretto è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono usare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della sua biosintesi svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratte. Non ci sono dati disponibili riguardo al passaggio del medicinale nel latte umano (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che influisca su tale capacità. Tuttavia, durante il trattamento si deve considerare la possibilità di capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta per tutta la durata della terapia. La dose deve essere adattata individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni delle linee guida attualmente accettate.

Lipretto può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg* o 10 mg di rosuvastatina per os una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con la dose di 40 mg si osservano reazioni avverse più frequenti rispetto alle dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale fino alla dose massima di 40 mg deve essere riservata esclusivamente ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Quando si inizia il trattamento con la dose di 40 mg, è raccomandato un attento monitoraggio da parte di specialisti.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg* di rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg* di rosuvastatina. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Lipretto è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Lipretto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica al medicinale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg* di rosuvastatina; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono determinare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con noti tipi di polimorfismo di questo tipo, si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di Lipretto.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg* di rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Lipretto con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente il trattamento con Lipretto. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Lipretto, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi dell’associazione e adeguatamente aggiustare la dose di Lipretto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

* Utilizzare medicinali contenenti la sostanza attiva rosuvastatina nella corrispondente titolazione.

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂ II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg* di rosuvastatina al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è compresa tra 5 mg* e 10 mg di rosuvastatina per os una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale in dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è compresa tra 5 mg* e 20 mg di rosuvastatina per os una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale in dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta per tutta la durata della terapia.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg* e 10 mg di rosuvastatina una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo del paziente e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta per tutta la durata della terapia.

L’esperienza nell’uso di questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

* Utilizzare medicinali contenenti la sostanza attiva rosuvastatina nella corrispondente titolazione.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia della rosuvastatina nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state valutate. Pertanto, Lipretto non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco delle reazioni avverse

Di seguito è riportato il profilo delle reazioni avverse alla rosuvastatina basato su dati di studi clinici e su una vasta esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemo-organiche.

Per frequenza, le reazioni avverse sono classificate come: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Disturbi endocrini: comune – diabete mellito¹.

Disturbi psichici: frequenza non nota – depressione.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Organi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee, orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni tendinee, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunoreazioni.

Renale e apparato urinario: molto raro – ematuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

¹La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetti renali

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazioni da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando la terapia. Sulla base di dati di studi clinici e osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Coinvolgimento del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, è stato osservato con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il limite superiore normale), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo.

Con l'uso di alcune statine sono stati segnalati eventi avversi come alterazioni della funzione sessuale; singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane, nei bambini e negli adolescenti si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi > 10 volte il limite superiore normale e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.

La segnalazione di reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

Compresse da 10 mg, 20 mg

10 compresse in blister, 3 blister con foglietto illustrativo in una confezione di cartone oppure 9 blister con foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Oppure 30 compresse in flacone, 1 flacone con foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Compresse da 40 mg

10 compresse in blister, 3 blister con foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Oppure 30 compresse in flacone, 1 flacone con foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

TOV NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi controllo/test del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

TOV NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (servizio attivo 24 ore su 24).