Ligato®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LIGATO® (LYGATO)

Composizione:

Principio attivo: pregabalina;

1 capsula contiene 75 mg oppure 150 mg oppure 300 mg di pregabalina;

Sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; talco;

Capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), blu patentato V (E 131) (per capsule da 75 mg); gelatina, biossido di titanio (E 171) (per capsule da 150 mg); biossido di titanio (E 171), eritrosina (E 127), carmoisina (E 122), blu brillante FCF (E 133), gelatina (per capsule da 300 mg).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule rigide da 75 mg: capsule rigide gelatinose blu-bianche di dimensione «4», contenenti una polvere quasi bianca;

capsule rigide da 150 mg: capsule rigide gelatinose bianco-bianche di dimensione «2», contenenti una polvere quasi bianca;

capsule rigide da 300 mg: capsule rigide gelatinose marrone-bianche di dimensione «0», contenenti una polvere quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica. Analgesici. Altri analgesici e antipiretici. Gabapentinoidi. Pregabalina. Codice ATC N02BF02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica. Il principio attivo è il pregabalin, un analogo dell'acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(amino metil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d'azione. Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale.

Efficacia e sicurezza clinica

Neuropatia dolorosa. Durante gli studi è stata dimostrata l'efficacia del medicinale nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L'efficacia del medicinale in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata. Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia dei regimi di somministrazione due volte e tre volte al giorno sono risultati simili. Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il pregabalin è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti che assumevano placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti che assumevano placebo.

Epilessia. Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia dei regimi di somministrazione due volte e tre volte al giorno sono risultati simili. La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini. L'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell'epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio di farmacocinetica e tollerabilità, cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n = 65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane con la partecipazione di 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni con la partecipazione di 175 bambini di età compresa tra 1 mese e <4 anni, finalizzati alla valutazione dell'efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, nonché i risultati di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con la partecipazione di 54 e 431 bambini rispettivamente di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia indicano che reazioni avverse come febbre e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Reazioni avverse»). Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a dosi di 2,5 mg/kg/giorno (massimo 150 mg/giorno), pregabalin a 10 mg/kg/giorno (massimo 600 mg/giorno) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al livello basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti che assumevano pregabalin a 10 mg/kg/giorno (p = 0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti che assumevano pregabalin a 2,5 mg/kg/giorno (p = 0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli che assumevano placebo. Nello studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e <4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/giorno, pregabalin a 14 mg/kg/giorno o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e durante la visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 con pregabalin a 7 mg/kg/giorno, 5,4 e 1,4 con pregabalin a 14 mg/kg/giorno e 2,9 e 2,3 con placebo. Il pregabalin a 14 mg/kg/giorno ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p = 0,0223); il pregabalin a 7 mg/kg/giorno non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo. Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (CTGP), 219 pazienti di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalin a dosi di 5 mg/kg/giorno (massimo 300 mg/giorno) o 10 mg/kg/giorno (massimo 600 mg/giorno) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi CTGP è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti che assumevano pregabalin a 5 mg/kg/giorno, pregabalin a 10 mg/kg/giorno e placebo.

Monoterapia (per pazienti con diagnosi recente). Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno. Con l'uso del pregabalin non è stato raggiunto un risultato inferiore rispetto al lamotrigine, secondo la valutazione a 6 mesi in base al punto finale: assenza di crisi. Il pregabalin e il lamotrigine si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d'ansia generalizzato. Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane con pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi. Una riduzione dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l'ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1. Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale al punto finale nel punteggio totale della scala HAM-A è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo. Negli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L'esame oculistico (inclusa la verifica dell'acuità visiva, la verifica formale del campo visivo e l'esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato nell'ambito degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l'acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell'11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell'1,7% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Fibromialgia. L'efficacia del pregabalin è stata stabilita in uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato sulla sospensione della durata di 6 settimane (F2). I pazienti arruolati in questi studi avevano una diagnosi di fibromialgia in base ai criteri dell'American College of Rheumatology (dolore diffuso da almeno 3 mesi e dolore in almeno 11 dei 18 punti dolorosi specifici). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato secondo la valutazione generale del paziente e il questionario sull'impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane con la partecipazione di 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, ai quali è stato somministrato pregabalin in dosi da 75 a 450 mg al giorno. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell'intensità totale del dolore dal livello basale alla settimana 15; calcolato mediante una scala di valutazione a 11 punti) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti che assumevano placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo di sicurezza complessivo negli adolescenti è stato simile a quello negli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica. I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia che assumevano farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento. Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo una singola o ripetuta somministrazione. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Allo stato stazionario si arriva dopo 24–48 ore con somministrazioni ripetute. La velocità di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto insieme al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25–30% e un prolungamento del valore tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, l'assunzione del pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti e viene escreto nel latte dei ratti durante l'allattamento. Nell'uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. Nell'uomo il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo la somministrazione di una dose di pregabalin marcata con isotopo radioattivo, circa il 98% della sostanza radioattiva è stato escreto nelle urine come pregabalin inalterato. La frazione del derivato N-metilato del pregabalin — il principale metabolita del farmaco, rilevato nelle urine — è stata pari allo 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell'enantiomero S del pregabalin nell'enantiomero R.

Eliminazione. Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma inalterata principalmente attraverso i reni. Il periodo medio di emieliminazione del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sottosezione «Insufficienza renale» di seguito). I pazienti con compromissione della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un'adeguata riduzione della dose del farmaco (vedi tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l'intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (<20%). La farmacocinetica dopo somministrazioni ripetute è prevedibile sulla base dei dati ottenuti dopo una singola dose. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato delle concentrazioni di pregabalin nel plasma.

Sesso. I risultati degli studi clinici indicano l'assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Insufficienza renale. La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni, i pazienti con insufficienza renale devono ricevere una dose ridotta e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare (vedi tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Insufficienza epatica. Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene escreto nelle urine principalmente in forma inalterata, è improbabile che un'alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Bambini. La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi di età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/giorno, 5 mg/kg/giorno, 10 mg/kg/giorno e 15 mg/kg/giorno nello studio di farmacocinetica e tollerabilità. Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è stato complessivamente simile in tutti i gruppi di età e compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l'assunzione. I valori di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l'aumento della dose in ciascun gruppo di età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti, rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg. Il periodo finale di emieliminazione del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

L'analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Reazioni avverse»).

Anziani. La clearance del pregabalin tende a diminuire con l'età. Tale riduzione della clearance del pregabalin con somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all'aumento dell'età. Ai pazienti con compromissione della funzionalità renale legata all'età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Allattamento. La farmacocinetica del pregabalin con somministrazione di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano, almeno 12 settimane dopo il parto. L'allattamento non ha avuto alcun effetto o un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% di quelle nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno) da una donna che assume pregabalin a una dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg/giorno è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/giorno. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Neuropatia dolorosa. Il medicinale è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia. Il medicinale è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva alle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato. Il medicinale è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione "Composizione".

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché la pregabalin viene escreta principalmente in forma invariata nelle urine, subisce un lieve metabolismo nell’organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che questo medicinale possa causare un’interazione farmacocinetica o essere oggetto di tale interazione.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione. Negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l’insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sul clearance della pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo. L’assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che agiscono sul SNC. La pregabalin può potenziare gli effetti dell’etanolo e del lorazepam. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e morte in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del sistema nervoso centrale (SNC). La pregabalin probabilmente potenzia il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall’ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione farmacodinamica che coinvolgano volontari anziani. Gli studi sull’interazione tra farmaci sono stati effettuati esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso

Pazienti con diabete mellito. Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità. Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico. In caso di comparsa di sintomi di edema angioneurotico, come gonfiore del viso, edema periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'assunzione di pregabalin deve essere immediatamente interrotta.

Reazioni cutanee gravi. Durante il trattamento con pregabalin sono stati raramente segnalati effetti indesiderati cutanei gravi, inclusi il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali. Ai pazienti ai quali viene prescritto pregabalin occorre fornire informazioni sui sintomi caratteristici e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'assunzione di pregabalin deve essere immediatamente interrotta e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni psichiatriche. L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che aumentano il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Dopo l'immissione in commercio sono stati inoltre segnalati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni psichiatriche. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti di questo medicinale.

Disturbi visivi. Negli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno si risolve continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata una valutazione oftalmologica, la frequenza di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Dopo l'immissione in commercio sono state inoltre segnalate reazioni avverse a carico dell'organo visivo, compresa perdita della vista, vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molti dei quali temporanei. I sintomi a carico dell'organo visivo possono risolversi o attenuarsi dopo l'interruzione di pregabalin.

Insufficienza renale. Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione di pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti. Attualmente non ci sono dati sufficienti per determinare se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalin, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Scompenso cardiaco congestizio. Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con disturbi cardiovascolari preesistenti. In questi pazienti pregabalin deve essere usato con cautela. Tale fenomeno può risolversi dopo l'interruzione di pregabalin.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale. Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse e di quelle a carico del sistema nervoso centrale, in particolare sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive pregabalin per questa patologia.

Depressione respiratoria. Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, nonché pazienti che assumono contemporaneamente farmaci depressori del sistema nervoso centrale e pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa reazione avversa grave. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati di studi randomizzati controllati con placebo ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con i farmaci antiepilettici. Il meccanismo alla base di questo rischio è sconosciuto. Dopo l'immissione in commercio di pregabalin sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con pregabalin (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico con disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nello stesso paziente) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di morte per suicidio nei pazienti che assumevano pregabalin. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di pensieri o comportamenti suicidi. In caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi, si deve valutare la possibilità di un trattamento appropriato o della sospensione di pregabalin.

Peggioramento della funzione del tratto gastrointestinale inferiore. Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate reazioni correlate al peggioramento della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (come ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalin in concomitanza con farmaci che possono causare stitichezza, ad esempio analgesici oppioidi. Quando si associa pregabalin a oppioidi, si devono adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi. Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalin in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del sistema nervoso centrale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo condotto su soggetti che assumevano oppioidi, un rischio aumentato di morte correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano pregabalin contemporaneamente a un oppioide, rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (odds ratio corretto [ORc] 1,68 [intervallo di confidenza [IC] 95 % 1,19–2,36]). Tale rischio aumentato è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, ORc 1,52 [IC 95 % 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio a dosi più elevate di pregabalin (> 300 mg, ORc 2,55 [IC 95 % 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza. Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, anche con dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive hanno un rischio maggiore di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin e pertanto devono ricevere pregabalin con cautela. Prima di prescrivere pregabalin, si deve valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti in trattamento con pregabalin devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin, come sviluppo di tolleranza, assunzione di dosi eccessive e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco.

Sintomi da sospensione. In alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin. Sono stati segnalati sintomi come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini. La comparsa di sintomi da sospensione dopo l'interruzione di pregabalin può indicare una dipendenza da farmaco (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia. Se si rende necessario interrompere l'assunzione di pregabalin, si raccomanda di farlo gradualmente, per un periodo di almeno 1 settimana indipendentemente dall'indicazione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione. I dati sulla sospensione di pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Encefalopatia. Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Donne in età fertile / contraccezione. L'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel feto. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Intolleranza al lattosio. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene carmoisina (E 122), che può causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

Donne in età fertile / metodi contraccettivi per le donne. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Gravidanza. Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere sezione «Farmacocinetica»). Pregabalin può attraversare la placenta umana.

Malformazioni congenite gravi. In uno studio osservazionale condotto nei paesi scandinavi, che ha coinvolto oltre 2700 gravidanze, l'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza ha mostrato una maggiore prevalenza di malformazioni congenite gravi (MCG) nella popolazione di bambini (nati vivi o morti) esposti a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9 % rispetto al 4,1 %). Il rischio di sviluppare MCG nei bambini le cui madri hanno assunto pregabalin nel primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente più elevato rispetto ai bambini non esposti in utero [rapporto di prevalenza corretto e intervallo di confidenza 95 %: 1,14 (0,96–1,35)] e rispetto ai bambini esposti a lamotrigina [1,29 (1,01–1,65)] o duloxetina [1,39 (1,07–1,82)]. L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato un rischio più elevato di malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, di fessure orofaciali, di malformazioni delle vie urinarie e degli organi genitali, ma il numero di tali malformazioni è stato ridotto e le stime imprecise. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (può essere usato solo se il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto).

Allattamento. Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Le donne che allattano devono essere informate che l'allattamento al seno non è raccomandato durante l'assunzione di pregabalin.

Fertilità. Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di pregabalin sulla fertilità femminile. In uno studio clinico sull'effetto di pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi. Negli studi sulla fertilità condotti su femmine di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità su maschi di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il medicinale può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pregabalin può causare vertigini e sonnolenza e pertanto influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi o da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Questo medicinale è esclusivamente destinato all'uso orale.

Posologia. La posologia del medicinale può variare tra 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico. La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia. La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato. La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare tra 150–600 mg al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di proseguire la terapia. La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia. La dose raccomandata del medicinale per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg al giorno si rivela insufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, tale dose ha mostrato una tollerabilità peggiore. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché il medicinale viene eliminato principalmente attraverso i reni, è necessario adeguare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del pregabalin. Secondo le attuali linee guida della pratica clinica, si raccomanda di interrompere gradualmente la terapia con pregabalin per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale. Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il chiarimento del pregabalin è direttamente proporzionale al chiarimento della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella seguente, in base al chiarimento della creatinina (CLcr) calcolato con la formula:

La pregabalina viene efficacemente rimossa dal plasma sanguigno mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalina deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella).

Adeguamento della dose di pregabalina in base alla funzionalità renale.

* Il dosaggio giornaliero totale (mg/giorno) deve essere suddiviso in più somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

** Somministrare pregabalina alla dose appropriata.

• Dose aggiuntiva: si intende una dose supplementare singola.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalina a causa del deterioramento della funzione renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Ligato® nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state riportate reazioni avverse che si verificano più frequentemente in caso di sovradosaggio di pregabalina, quali sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre segnalate convulsioni. Raramente sono stati riportati casi di coma. Il trattamento del sovradosaggio da pregabalina consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere la tabella nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti indesiderati

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi controllati in doppio cieco con placebo. Le reazioni avverse più comuni osservate sono state vertigini e sonnolenza. Le reazioni avverse erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% in quelli che assumevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione della terapia con pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse verificatesi con frequenza superiore rispetto al placebo e in più di un paziente; tali reazioni sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse indicate possono essere correlate anche all’andamento della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri farmaci. Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse e in particolare degli effetti indesiderati a carico del SNC, come la sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti di cui si deve essere a conoscenza»). Le reazioni avverse segnalate in aggiunta dopo l’immissione in commercio del farmaco sono riportate di seguito in corsivo.

Infezioni e infestazioni. Frequenti: nasofaringite.

Sistema emolinfopoietico. Non frequenti: neutropenia.

Sistema immunitario. Non frequenti: ipersensibilità. Rari: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Frequenti: aumento dell’appetito. Non frequenti: perdita di appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso. Molto frequenti: vertigini, sonnolenza, cefalea. Frequenti: atassia, alterazioni della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazioni dell’equilibrio, letargia. Non frequenti: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeattività, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclono. Rari: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, parkinsonismo, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del ingranaggio dentato, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione endocranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno.

Patologie dell’occhio. Frequenti: visione offuscata, diplopia, congiuntivite. Non frequenti: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, deficit del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina. Rari: perdita della vista, cheratite, oscilopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto. Frequenti: vertigini. Non frequenti: iperacusia.

Patologie cardiache. Non frequenti: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio. Rari: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari. Non frequenti: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate di calore, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Frequenti: dolore faringolaringeo. Non frequenti: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale. Rari: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadiglio. Frequenza non nota: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali. Frequenti: vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, bocca secca, gastroenterite. Non frequenti: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema linguale, emorragia rettale. Rari: ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari. Non frequenti: aumento degli enzimi epatici*. Rari: ittero. Molto rari: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Frequenti: lesioni da decubito. Non frequenti: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, ipertricosi, ulcere cutanee, eruzione vescicolobollosa. Rari: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosiderosi, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequenti: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo. Non frequenti: gonfiore articolare, mialgia, scosse muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare. Rari: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie. Non frequenti: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite. Rari: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella. Frequenti: disfunzione erettile, impotenza. Non frequenti: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle mammelle, leucorrea, menorragia, metrorragia. Rari: amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle mammelle, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Frequenti: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato. Non frequenti: edema generalizzato, edema facciale, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità. Rari: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio. Frequenti: aumento del peso corporeo. Non frequenti: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento del glucosio nel sangue, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso. Rari: riduzione del numero di leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di un trattamento a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state segnalate reazioni come: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, ideazione suicidaria, dolore, iperidrosi e vertigini, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati sull’interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti.

Pediatria. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante cinque studi che hanno coinvolto pazienti pediatrici con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n = 295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n = 175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n = 65; uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno, n = 54 e n = 431), è risultato simile a quello osservato negli studi sugli adulti con epilessia. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalina sono state sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalina sono state sonnolen游戏副本