Lercania®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LERCANIA® (LERCANIA)

Composizione:

Principio attivo: lercanidipina;

1 compressa contiene cloridrato di lercanidipina 10 mg, equivalente a lercanidipina 9,4 mg, oppure cloridrato di lercanidipina 20 mg, equivalente a lercanidipina 18,8 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; sodio carbossimetilamido (tipo A); povidone; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno del compressa da 10 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172);

rivestimento filmogeno del compressa da 20 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compressa da 10 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento filmogeno di colore da giallo chiaro a giallo;

compressa da 20 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento filmogeno di colore da rosa a rosa scuro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti selettivi del calcio con azione prevalentemente vascolare. Derivati delle diidropiridine. Codice ATC C08CA13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lercania® è un antagonista del calcio del gruppo delle diidropiridine. Inibisce il flusso transmembrana del calcio all'interno dei cardiomiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensiva del lercanidipino è determinato dal diretto effetto rilassante sul muscolo liscio vascolare, grazie al quale si riduce la resistenza vascolare periferica totale. Nonostante il breve tempo di emivita plasmatica, il lercanidipino esercita un effetto antipertensivo prolungato grazie all'elevato coefficiente di ripartizione membranare. Grazie all'elevata selettività vascolare, il farmaco non esercita effetti inotropi negativi. L'ipotensione arteriosa acuta con tachicardia riflessa si verifica raramente grazie allo sviluppo graduale della vasodilatazione dopo l'assunzione del lercanidipino.

Come per altri 1,4-diidropiridinici asimmetrici, l'attività antipertensiva del lercanidipino è principalmente attribuibile al suo enantiomero S.

L'efficacia clinica e la sicurezza dell'uso del lercanidipino alla dose di 10–20 mg una volta al giorno sono state studiate in uno studio clinico doppio cieco controllato con placebo (in cui 1200 pazienti hanno ricevuto lercanidipino e 603 placebo) e in studi clinici controllati con trattamento attivo e non controllati a lungo termine, con un totale di 3676 pazienti ipertesi.

La maggior parte degli studi ha coinvolto pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato (compresi pazienti anziani e pazienti con diabete mellito), trattati con lercanidipino come monoterapia o in combinazione con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), diuretici o beta-bloccanti.

Oltre agli studi clinici condotti per confermare le indicazioni terapeutiche, un ulteriore piccolo studio non controllato ma randomizzato, condotto su pazienti con ipertensione arteriosa grave (pressione arteriosa diastolica media ± deviazione standard di 114,5 ± 3,7 mmHg), ha dimostrato la normalizzazione della pressione arteriosa nel 40% di 25 pazienti trattati con lercanidipino 20 mg una volta al giorno e nel 56% di 25 pazienti trattati con lercanidipino 10 mg due volte al giorno. In uno studio doppio cieco randomizzato controllato con placebo su pazienti con ipertensione sistolica isolata, il lercanidipino ha ridotto efficacemente la pressione arteriosa sistolica da un valore medio iniziale di 172,6 ± 5,6 mmHg a 140,2 ± 8,7 mmHg.

Studi clinici nella popolazione pediatrica non sono stati condotti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il lercanidipino viene completamente assorbito dopo somministrazione orale alla dose di 10–20 mg; le concentrazioni massime plasmatiche di 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d. e 7,66 ng/ml ± 5,90 s.d., rispettivamente, vengono raggiunte approssimativamente dopo 1,5–3 ore.

I due enantiomeri del lercanidipino mostrano un profilo simile di concentrazioni plasmatiche: il tempo per raggiungere la concentrazione massima plasmatica è lo stesso, la concentrazione massima e l'area sotto la curva (AUC) sono mediamente 1,2 volte superiori per l'enantiomero S, mentre il tempo di emivita dei due enantiomeri è sostanzialmente identico. Non è stata osservata interconversione enantiomerica in vivo.

A causa del marcato metabolismo al passaggio epatico di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta del lercanidipino somministrato per via orale dopo un pasto è di circa il 10%, sebbene si riduca a circa un terzo di questo valore se il farmaco viene assunto a digiuno da volontari sani. Se il farmaco viene assunto entro 2 ore da un pasto molto ricco di grassi, la biodisponibilità aumenta di 4 volte. Pertanto, il lercanidipino deve essere assunto prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa. Il grado di legame del lercanidipino alle proteine plasmatiche supera il 98%. Poiché il livello proteico nel plasma è ridotto nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale o epatica, la frazione libera del farmaco può aumentare.

Biotrasformazione

Il lercanidipino viene ampiamente metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4; il farmaco immodificato non viene rilevato nell'urina né nelle feci. Viene trasformato principalmente in metaboliti inattivi, con circa il 50% della dose assunta eliminato con le urine.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani indicano che il lercanidipino inibisce debolmente CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni rispettivamente 160 e 40 volte superiori alla sua concentrazione plasmatica massima raggiunta dopo la dose di 20 mg. Inoltre, studi sull'interazione farmacologica nell'uomo hanno dimostrato che il lercanidipino nel plasma non altera i livelli di midazolam, substrato tipico di CYP3A4, né quelli di metoprololo, substrato tipico di CYP2D6. Pertanto, con l'uso del lercanidipino alle dosi terapeutiche, non è previsto alcun effetto sul metabolismo di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente tramite biotrasformazione. Il tempo terminale medio di emivita è di 8–10 ore, mentre l'effetto terapeutico dura 24 ore a causa dell'elevato grado di legame del lercanidipino ai lipidi delle membrane cellulari. Con l'uso ripetuto, non si osserva cumulo del farmaco.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del lercanidipino non è direttamente proporzionale alla dose assunta (cinetica non lineare). Dopo somministrazione di 10 mg, 20 mg e 40 mg, le concentrazioni massime plasmatiche osservate hanno mostrato un rapporto di 1:3:8, mentre le aree sotto la curva concentrazione-tempo hanno mostrato un rapporto di 1:4:18, indicando un progressivo saturazione del metabolismo al primo passaggio. Di conseguenza, la biodisponibilità del lercanidipino aumenta con l'aumentare della dose.

Gruppi di pazienti particolari

È stato dimostrato che la farmacocinetica del lercanidipino nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione renale o epatica di grado lieve o moderato è simile a quella osservata nella popolazione generale. Nei pazienti con grave disfunzione renale o nei pazienti in dialisi, le concentrazioni del farmaco sono risultate più elevate (circa il 70%). Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave, la biodisponibilità sistemica del lercanidipino è probabilmente aumentata, poiché il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale di grado lieve o moderato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lerkanidipino o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ostruzione dell’outflow del ventricolo sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.
• Angina instabile o recente infarto miocardico (negli ultimi 1 mese).
• Insufficienza epatica grave.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), inclusi i pazienti in emodialisi.
• Associazione con potenti inibitori del CYP3A4, ciclosporina, pompelmo o succo di pompelmo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Associazione controindicata

Inibitori del CYP3A4

Il lerkanidipino è metabolizzato dall’enzima CYP3A4; pertanto, inibitori e induttori di questo enzima, assunti contemporaneamente al lerkanidipino, possono influenzarne il metabolismo e l’eliminazione. Studi sull’interazione tra lerkanidipino e il potente inibitore del CYP3A4 chetoconazolo hanno dimostrato un aumento significativo dei livelli plasmatici di lerkanidipino (un aumento di 15 volte dell’AUC e di 8 volte della concentrazione massima dell’eutomero S-lerkanidipino).

Deve essere evitata l’associazione del lerkanidipino con inibitori del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina

L’associazione di lerkanidipino e ciclosporina determina un aumento dei livelli plasmatici di entrambe le sostanze. Uno studio condotto su volontari sani giovani ha mostrato che l’assunzione di ciclosporina 3 ore dopo il lerkanidipino non modificava i livelli plasmatici di quest’ultimo, mentre l’AUC della ciclosporina aumentava del 27%. Tuttavia, l’assunzione contemporanea di lerkanidipino e ciclosporina determina un aumento triplo dei livelli plasmatici di lerkanidipino e un aumento dell’AUC della ciclosporina del 21%.

Lerkanidipino e ciclosporina non devono essere assunti contemporaneamente.

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altre diidropiridine, il metabolismo del lerkanidipino è rallentato dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della biodisponibilità sistemica del lerkanidipino e potenziamento dell’effetto ipotensivo. Non si devono assumere contemporaneamente lerkanidipino e pompelmo o succo di pompelmo.

Associazione non raccomandata

Induttori del CYP3A4

È necessario usare cautela nell’assumere lerkanidipino contemporaneamente a induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e rifampicina, poiché potrebbe verificarsi una riduzione dell’effetto antipertensivo del lerkanidipino. In questi casi si raccomanda un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa.

Alcol

Si deve evitare l’assunzione di alcol poiché potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose

Substrati del CYP3A4

Si deve usare cautela nell’assumere lerkanidipino contemporaneamente ad altri substrati del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo e farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone, chinidina e sotalolo.

Midazolam

Nell’assunzione contemporanea di 20 mg di lerkanidipino e midazolam in volontari anziani, l’assorbimento del lerkanidipino aumentava (circa del 40%) e la velocità di assorbimento diminuiva (tmax prolungato da 1,75 a 3 ore). La concentrazione di midazolam non variava.

Metoprololo

L’assunzione contemporanea di lerkanidipino e metoprololo — un beta-bloccante eliminato principalmente attraverso il fegato — non altera la biodisponibilità del metoprololo, ma determina una riduzione della biodisponibilità del lerkanidipino del 50%. Questo effetto è probabilmente dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Pertanto, il lerkanidipino può essere assunto con beta-bloccanti, ma potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Digossina

Nell’assunzione contemporanea di 20 mg di lerkanidipino in pazienti che assumono regolarmente beta-metildigossina, non sono state osservate evidenze di interazione farmacocinetica. Tuttavia, si è osservato un aumento medio della Cmax di digossina del 33%, mentre l’AUC e il clearance renale non sono significativamente variati. I pazienti che assumono contemporaneamente digossina devono essere attentamente monitorati per segni di intossicazione da digossina.

Associazione con altri medicinali

Fluoxetina

Uno studio sull’interazione tra lerkanidipino e fluoxetina (inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4) in volontari di età media di 65 ± 7 anni (media ± s.d.) non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica del lerkanidipino.

Cimetidina

L’assunzione contemporanea di cimetidina alla dose di 800 mg al giorno non provoca variazioni significative della concentrazione plasmatica di lerkanidipino, ma si deve usare cautela con dosi più elevate, poiché potrebbe verificarsi un aumento della biodisponibilità e dell’effetto antipertensivo del lerkanidipino.

Simvastatina

Quando lerkanidipino alla dose di 20 mg è stato assunto contemporaneamente a 40 mg di simvastatina, l’AUC di lerkanidipino non è significativamente variata, mentre l’AUC della simvastatina è aumentata del 56% e quello del suo metabolita attivo acido β-idrossiacido del 28%. È improbabile che tali variazioni abbiano rilevanza clinica. Non ci si aspetta interazioni tra questi farmaci se il lerkanidipino viene assunto al mattino e la simvastatina alla sera, come indicato per quest’ultima.

Diuretici e inibitori dell’ACE

Il lerkanidipino può essere assunto contemporaneamente a diuretici e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa

Come per tutti i farmaci antipertensivi, è possibile un potenziamento dell’effetto ipotensivo quando il lerkanidipino viene assunto contemporaneamente ad altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa, come gli alfa-bloccanti per il trattamento sintomatico delle patologie della vescica urinaria, gli antidepressivi triciclici e i neurolettici.

Viceversa, può verificarsi una riduzione dell’effetto ipotensivo quando il lerkanidipino viene assunto contemporaneamente a corticosteroidi.

Caratteristiche d'uso.

Sindrome da bradyaritmia sinusale

Lercania® deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da sindrome da bradyaritmia sinusale (in assenza di pacemaker impiantato).

Disfunzione del ventricolo sinistro

Sebbene studi emodinamici controllati non abbiano evidenziato un peggioramento della funzione ventricolare, il farmaco deve essere somministrato con cautela in caso di disfunzione del ventricolo sinistro.

Malattia coronarica

È stato ipotizzato che alcuni diidropiridinici a breve durata d'azione possano essere associati a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia coronarica. Sebbene Lercania® sia un farmaco a lunga durata d'azione, deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. Alcuni diidropiridinici possono raramente causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, nei pazienti con angina preesistente, si può verificare un aumento della frequenza, della durata o della gravità degli episodi. Sono stati riportati casi isolati di infarto miocardico.

Diálisi peritoneale

L'uso di lercanidipina è associato allo sviluppo di torbidità dell'esudato peritoneale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta all'aumento della concentrazione di trigliceridi nell'esudato peritoneale. Sebbene il meccanismo non sia noto, questo effetto tende a scomparire poco dopo l'interruzione della lercanidipina. Tale effetto deve essere tenuto in considerazione per evitare che la torbidità dell'esudato peritoneale venga erroneamente interpretata come peritonite infettiva, con conseguente ospedalizzazione non necessaria e somministrazione empirica di antibiotici.

Lattosio

Lercania® contiene lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di lercanidipina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma tali effetti sono stati osservati con altre sostanze diidropiridiniche. Non è raccomandato l'uso di lercanidipina durante la gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace.

Non è noto con certezza se la lercanidipina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Pertanto, non può essere escluso un rischio per il neonato. L'uso di lercanidipina durante l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non esistono dati clinici sull'effetto della lercanidipina sulla fertilità. Sono disponibili dati su alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, osservate in pazienti trattati con inibitori dei canali del calcio, che potrebbero influire sulla capacità di fecondazione. In caso di ripetuti insuccessi nella fecondazione in vitro e in assenza di altre spiegazioni, si dovrà considerare l'uso di inibitori dei canali del calcio come possibile causa.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto della lercanidipina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è trascurabile. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di capogiri, debolezza, affaticamento eccessivo e, raramente, sonnolenza.

Modalità e dosaggio.

La dose raccomandata è di 10 mg per via orale una volta al giorno, almeno 15 minuti prima del pasto. A seconda della risposta individuale del paziente al trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg.

La titolazione della dose deve essere graduale, poiché l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 2 settimane di terapia.

Nei pazienti in cui la pressione non è adeguatamente controllata con la monoterapia con farmaci antipertensivi, può essere indicato aggiungere Lercania® alle terapie in associazione con β-bloccanti (atenololo), diuretici (idroclorotiazide) o inibitori dell’ACE (captopril o enalapril).

Poiché la curva «dose-effetto» presenta un plateau nell’intervallo di dosi tra 20–30 mg, è improbabile che l’efficacia del farmaco aumenti con dosi superiori, mentre il rischio di effetti indesiderati potrebbe aumentare.

Pazienti anziani.

Sulla base dei dati farmacocinetici e clinici, Lercania® può essere utilizzato nei pazienti anziani senza necessità di particolare aggiustamento della dose; tuttavia, l’inizio del trattamento nei pazienti anziani deve avvenire sotto supervisione medica.

Pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti con insufficienza renale o epatica di grado lieve o moderato, il trattamento con Lercania® deve essere iniziato sotto controllo medico. La dose raccomandata standard di 10 mg è generalmente ben tollerata da questi gruppi di pazienti; tuttavia, l’aumento della dose a 20 mg richiede cautela.

Nei pazienti con insufficienza epatica può verificarsi un aumento dell’effetto antipertensivo del farmaco, che richiede un aggiustamento della dose.

L’uso di lerkanidipino è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica o grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), inclusi i pazienti in emodialisi.

Modalità di somministrazione.

È necessario tenere presente che:

• il farmaco deve essere assunto preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione;
• questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state studiate; non esistono dati sull’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Durante il periodo di utilizzo post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (da 30–40 mg fino a 800 mg, incluso un tentativo di suicidio).

Sintomi. Per analogia con altri diidropiridinici, in caso di sovradosaggio di lerkanidipino si può prevedere un’eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione arteriosa e tachicardia riflessa. Tuttavia, con dosi molto elevate, la selettività periferica può essere persa, determinando bradicardia ed effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono ipotensione, capogiri, cefalea e palpitazioni.

Trattamento. In caso di grave ipotensione arteriosa, è necessario adottare misure di supporto cardiovascolare attivo, compresi un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con gli arti inferiori sollevati, controllo del volume circolante e della diuresi. Data la prolungata azione farmacologica del lerkanidipino, in caso di sovradosaggio è necessario un monitoraggio dello stato cardiovascolare per almeno 24 ore. A causa dell’elevato legame del lerkanidipino alle proteine plasmatiche, la dialisi potrebbe non essere efficace. I pazienti con intossicazione prevista moderata o grave devono essere tenuti sotto osservazione in condizioni di terapia intensiva.

Effetti indesiderati

In base ai dati degli studi clinici e all'uso post-commercializzazione, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati edemi periferici, cefalea, vampate di calore, tachicardia e palpitazioni.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e l'uso post-commercializzazione del medicinale nel mondo e per i quali è stato stabilito un rapporto di causalità con l'assunzione del medicinale. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] e la frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), occasionali (≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, le reazioni sono elencate in ordine decrescente di gravità in base alla frequenza di insorgenza.

1Reazioni avverse segnalate spontaneamente durante l'uso post-registrazione in paesi del mondo.

Lercania® non ha effetti negativi sui livelli di glucosio nel sangue e sui livelli di lipidi nel siero sanguigno.

Negli studi clinici controllati con placebo, gli edemi periferici si sono verificati nel 0,9 % dei pazienti trattati con lercanidipina in dosi da 10–20 mg e nello 0,83 % con placebo. Tale frequenza ha raggiunto il 2 % nella popolazione complessiva dello studio, compresi i trial clinici a lungo termine.

L'uso di alcuni diidropiridinici può talvolta causare dolore precordiale o angina pectoris; in rari casi, nei pazienti con angina pectoris, può aumentare la frequenza, la durata o la gravità degli episodi; sono stati osservati singoli casi di infarto miocardico.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare nella confezione originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister. 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.