ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Lenalidomide-Vista

Composizione:

Principio attivo: lenalidomide;

Ogni capsula contiene 2,5 mg o 5 mg o 7,5 mg o 10 mg o 15 mg o 20 mg o 25 mg di lenalidomide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 301), lattosio anidro, croscarmellosa sodica, magnesio stearato;

Capsula gelatinosa rigida: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (capsule rigide da 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg), indigocarminio (E 132) (capsule rigide da 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg).

*Composizione dell’inchiostro: lacca (E 904), ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole (E 1520), idrossido di ammonio (E 527), idrossido di potassio (E 525).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Capsula gelatinosa rigida con corpo bianco opaco e cappuccio verde opaco, con iscrizione radiale L9NL e 2.5 impressa sul corpo della capsula. Dimensione della capsula: 4.
Capsula gelatinosa rigida con corpo bianco opaco e cappuccio bianco opaco, con iscrizione radiale L9NL e 5 impressa sul corpo della capsula. Dimensione della capsula: 2.
Capsula gelatinosa rigida con corpo bianco opaco e cappuccio giallo opaco, con iscrizione radiale L9NL e 7.5 impressa sul corpo della capsula. Dimensione della capsula: 2.
Capsula gelatinosa rigida con corpo giallo opaco e cappuccio verde opaco, con iscrizione radiale L9NL e 10 impressa sul corpo della capsula. Dimensione della capsula: 0.
Capsula gelatinosa rigida con corpo bianco opaco e cappuccio blu opaco, con iscrizione radiale L9NL e 15 impressa sul corpo della capsula. Dimensione della capsula: 0.
Capsula gelatinosa rigida con corpo blu opaco e cappuccio verde opaco, con iscrizione radiale L9NL e 20 impressa sul corpo della capsula. Dimensione della capsula: 0.
Capsula gelatinosa rigida con corpo bianco opaco e cappuccio bianco opaco, con iscrizione radiale L9NL e 25 impressa sul corpo della capsula. Dimensione della capsula: 0.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Codice ATC L04A X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Il meccanismo d'azione del lenalidomide si basa su proprietà antitumorali, antiangiogenetiche, proeritropoietiche e immunomodulanti. Il lenalidomide inibisce la proliferazione cellulare di alcune neoplasie ematopoietiche, inclusi i plasmacellule neoplastiche del mieloma multiplo (MM), le cellule tumorali del linfoma follicolare e le cellule con difetti citogenetici del cromosoma 5. Il lenalidomide potenzia l'immunità cellulare mediata dalle cellule T e dalle cellule natural killer (NK), aumentando il numero di cellule T NK.

Il meccanismo d'azione del lenalidomide comprende anche attività aggiuntive, come proprietà antiangiogenetiche e proeritropoietiche. Il lenalidomide inibisce l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi, aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e inoltre inibisce la secrezione di citochine proinfiammatorie (ad esempio, fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e interleuchina IL-6) da parte dei monociti. Nel sindrome mielodisplastico (MDS) con Del (5q), è stato dimostrato che il lenalidomide inibisce selettivamente la clonazione anomala aumentando l'apoptosi delle cellule Del (5q). Il lenalidomide si lega direttamente alla proteina cereblon, componente del complesso enzimatico E3 ubiquitin-ligasi ad anello culina, che comprende la proteina 1 (DDB1) legante il DNA danneggiato, la culina 4 (CUL4) e il regolatore della culina 1 (Roc1).

La combinazione di lenalidomide e rituximab aumenta la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC) e l'apoptosi diretta delle cellule tumorali nel linfoma follicolare.

Farmacocinetica.

Il lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico e può quindi esistere sotto forma di isomeri otticamente attivi S(-) e R(+). Il lenalidomide è una miscela racemica di questi isomeri. Il lenalidomide è generalmente ben solubile nei solventi organici e raggiunge la massima solubilità in soluzione tampone 0,1 M HCl.

Assorbimento

Il lenalidomide viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno in soggetti sani, con la concentrazione massima plasmatica (Cmax) raggiunta entro 0,5-2 ore dall'assunzione. Nei pazienti e nei soggetti sani, Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente con l'aumento della dose. L'uso ripetuto non determina un accumulo significativo di lenalidomide. Nel plasma, l'esposizione relativa degli enantiomeri S- e R- del lenalidomide è rispettivamente di circa il 56% e il 44%.

L'assunzione concomitante con cibo ricco di grassi e calorie nei soggetti sani riduce il grado di assorbimento del farmaco, determinando una riduzione di circa il 20% dell'AUC e del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi principali pre-registrazione su MM e MDS, in cui sono stati valutati efficacia e sicurezza del lenalidomide, il farmaco è stato assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Pertanto, il lenalidomide può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'analisi farmacocinetica di popolazione indica che il tasso di assorbimento dopo somministrazione orale di lenalidomide è simile nei pazienti con MM, MDS e linfoma a cellule del mantello (MCL).

Distribuzione

In vitro, il legame del (14C)-lenalidomide alle proteine plasmatiche nei pazienti con MM e nei soggetti sani è basso e rispettivamente pari in media al 23% e al 29%. Il lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo somministrazione alla dose di 25 mg/giorno e non è rilevabile dopo 3 giorni dall'interruzione del farmaco nei soggetti sani.

Biotrasformazione ed eliminazione

I risultati degli studi nell'uomo basati su dati in vitro dimostrano che gli isoenzimi del sistema citocromo P450 non partecipano al metabolismo del lenalidomide; pertanto, è improbabile un'interazione farmacologica metabolica quando il lenalidomide viene usato in associazione con farmaci che inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450. I risultati degli studi in vitro mostrano l'assenza di effetto inibitorio del lenalidomide sugli isoenzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Di conseguenza, il lenalidomide difficilmente provocherà interazioni clinicamente significative con altri farmaci quando somministrato in associazione con substrati di questi enzimi.

Secondo dati in vitro, il lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno umano (BCRP), del trasportatore di resistenza multipla ai farmaci (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, del trasportatore di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), del trasportatore di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina di resistenza multipla ed espulsione di tossine (MATE), MATE1 e dei trasportatori di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2. I risultati degli studi in vitro mostrano che il lenalidomide non inibisce la pompa di esportazione dei sali biliari umana BSEP (Bile Salt Export Pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2. La maggior parte del lenalidomide viene escreta nelle urine. La quota di escrezione renale nel clearance totale nei pazienti con funzione renale normale è del 90%. Il 4% del lenalidomide viene escreto nelle feci.

Il lenalidomide è quasi completamente escreto immodificato, con l'82% della dose eliminata inalterata nelle urine. L'idrossi-lenalidomide e l'N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l'1,83% dell'escrezione totale. Il clearance renale del lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, indicando una secrezione attiva.

Alle dosi da 5 a 25 mg/giorno, l'emivita plasmatica è di circa 3 ore nei soggetti sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con MM, MDS o MCL.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica nei pazienti anziani. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha incluso pazienti di età compresa tra 39 e 85 anni; i risultati indicano che l'età non influenza il clearance del lenalidomide (esposizione plasmatica). Data l'aumentata probabilità di compromissione della funzione renale nei pazienti anziani, si raccomanda cautela nella scelta della dose e un attento monitoraggio della funzione renale durante la terapia.

Pazienti con compromissione della funzione renale

La farmacocinetica del lenalidomide è stata studiata in pazienti con insufficienza renale poiché questa patologia non è considerata una condizione premaligna. In questo studio, per classificare la funzione renale sono stati utilizzati due metodi: la misurazione della clearance della creatinina (CrCl) nelle urine su 24 ore e la stima della CrCl secondo la formula di Cockcroft-Gault. I risultati mostrano che con il ridursi della funzione renale (< 50 ml/min) il clearance totale del lenalidomide diminuisce proporzionalmente all'aumento dell'AUC. L'AUC è aumentata di circa 2,5, 4 e 5 volte rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale moderata, grave e in stadio terminale, rispetto al gruppo che includeva pazienti con funzione renale normale e con lieve compromissione renale. L'emivita del lenalidomide è aumentata da circa 3,5 ore nei pazienti con CrCl > 50 ml/min a oltre 9 ore nei pazienti con funzione renale ridotta (CrCl < 50 ml/min). Tuttavia, l'insufficienza renale non modifica l'assorbimento orale del lenalidomide. La Cmax è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza renale. Circa il 30% del farmaco viene eliminato durante una singola sessione di emodialisi di 4 ore. Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale sono descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con compromissione della funzione epatica

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha incluso pazienti con compromissione epatica lieve (N=16, bilirubina totale da >1 a ≤1,5 x LSN (limite superiore normale) o AST > LSN). I risultati indicano che la compromissione epatica lieve non influisce sul clearance del lenalidomide (esposizione plasmatica). Non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.

Altri fattori interni

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che peso corporeo (33–135 kg), sesso, razza e tipo di neoplasia ematologica (MM, MDS o MCL) non hanno un impatto clinicamente significativo sul clearance del lenalidomide negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Mieloma multiplo (MM)

Il medicinale Lenalidomide-Vista, come monoterapia, è indicato per il trattamento di mantenimento negli adulti con MM di nuova diagnosi che hanno ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT).

Lenalidomide-Vista in associazione con desametasone o con bortezomib e desametasone, o con melfalan e prednisone, è indicato per il trattamento di adulti con MM precedentemente non trattato, per i quali il trapianto non è indicato.

Lenalidomide-Vista in combinazione con desametasone è indicato per il trattamento di adulti con MM che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia.

Sindrome mielodisplastica (MDS)

Come monoterapia, il medicinale Lenalidomide-Vista è indicato per il trattamento di adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a MDS a rischio basso o intermedio-1, associata all'anomalia citogenetica di delezione 5q isolata, quando altre opzioni terapeutiche sono insufficienti o non accettabili.

Linfoma a cellule del mantello (MCL)

Il medicinale Lenalidomide-Vista, come monoterapia, è indicato per il trattamento di adulti con MCL recidivante o refrattario.

Linfoma follicolare (FL)

Il medicinale Lenalidomide-Vista in associazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento di adulti con FL (stadio 1-3a) precedentemente trattati.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza.

Donne in età fertile, eccetto quelle che rispettano tutte le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedi sezioni *«*Precauzioni particolari d'uso» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Misure precauzionali di sicurezza

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. In caso di contatto del pulviscolo di lenalidomide con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con acqua.

Il personale sanitario e i caregiver devono indossare guanti monouso durante la manipolazione del blister o delle capsule. I guanti devono essere rimossi con cautela per evitare il contatto con la pelle, quindi collocati in un sacchetto di polietilene richiudibile e smaltiti secondo le normative locali. Successivamente, le mani devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone.

Le donne in gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza non devono manipolare il blister né le capsule.

I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere restituiti all'istituto sanitario per lo smaltimento sicuro, in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I farmaci eritropoietici e altri medicinali che possono aumentare il rischio di trombosi, come quelli impiegati nella terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con MM che assumono lenalidomide in combinazione con desametasone.

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con contraccettivi orali. Il lenalidomide non è un induttore enzimatico. Negli studi in vitro su epatociti umani, il lenalidomide, a diverse concentrazioni testate, non induce i citocromi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Pertanto, non si prevede che l'uso del solo lenalidomide comporti induzione enzimatica in grado di ridurre l'efficacia di altri farmaci, inclusi i contraccettivi ormonali. Il desametasone è un induttore debole o moderato del CYP3A4 e probabilmente influisce anche su altri enzimi e trasportatori. Non si può escludere che l'efficacia della contraccezione orale possa ridursi durante il trattamento. Per prevenire efficacemente la gravidanza, è necessario utilizzare i farmaci indicati nel Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni *«*Precauzioni particolari d'uso» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi multiple di lenalidomide da 10 mg non influenza la farmacocinetica della dose singola di warfarin R- e S-. L'assunzione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non influenza la farmacocinetica del lenalidomide. Tuttavia, non è noto se vi sia interazione nell'uso clinico (terapia concomitante con desametasone). Il desametasone è un induttore debole o moderato degli enzimi; non si conosce il suo effetto sul warfarin. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin.

Digossina

La somministrazione concomitante di lenalidomide alla dose di 10 mg/giorno con digossina aumenta la concentrazione plasmatica di digossina (0,5 mg – dose singola) del 14%, con un intervallo di confidenza (IC) al 90% [0,52% – 28,2%]. Non è noto se l'effetto differisca in situazioni terapeutiche (dosi più elevate di lenalidomide in combinazione con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statiniche

Esiste un rischio aumentato di rabdomiolisi con l'uso concomitante di statine e lenalidomide, anche se queste ultime sono semplici additivi. Per questo motivo, nelle prime settimane di trattamento si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una o più dosi di desametasone (40 mg/giorno) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del lenalidomide somministrato ripetutamente (25 mg/giorno).

Interazione con inibitori della glicoproteina P (P-gp)

Il lenalidomide in vitro è un substrato della P-gp, ma non un suo inibitore. La somministrazione concomitante di dosi multiple di chinidina (inibitore forte della P-gp, 600 mg due volte al giorno) o di temsirolimus (inibitore/substrato moderato della P-gp, 25 mg) non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica del temsirolimus.

Caratteristiche d'uso.

Se lenalidomide viene somministrato in combinazione con altri medicinali, è necessario consultare le istruzioni per l'uso corrispondenti prima di iniziare il trattamento.

Avvertenza sulla gravidanza

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide, che ha un'elevata attività teratogena e può causare malformazioni congenite gravi e potenzialmente letali. Studi sperimentali su scimmie hanno mostrato risultati simili a quelli precedentemente descritti per la talidomide. Se lenalidomide viene assunto durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno di lenalidomide nell'uomo.

Tutte le pazienti devono aderire alle condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza», ad eccezione di quelle per le quali esistono prove affidabili dell'assenza di capacità riproduttiva.

Criteri per le donne non in grado di procreare

Le pazienti donne o le partner femminili di pazienti maschi sono considerate in grado di procreare, a meno che non sussista almeno uno dei seguenti criteri:

età ≥ 50 anni e amenorrea naturale durata ≥ 1 anno (l'amenorrea causata da terapia antitumorale o durante l'allattamento non esclude la capacità riproduttiva);
insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo specialista;
salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia in anamnesi;
genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Consulenza

L'uso di lenalidomide in donne con potenziale riproduttivo è controindicato, salvo che non siano soddisfatte tutte le condizioni indicate di seguito:

Donna

comprende il rischio teratogeno del medicinale Lenalidomide-Vista sul feto;
comprende la necessità di utilizzare continuamente metodi contraccettivi efficaci per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e per 4 settimane dopo la fine del trattamento con lenalidomide;
deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace anche se ha amenorrea;
deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci;
deve conoscere e comprendere le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sospetta gravidanza;
comprende la necessità di iniziare immediatamente il trattamento con lenalidomide subito dopo aver ottenuto un risultato negativo del test di gravidanza;
comprende la necessità di eseguire un test di gravidanza ogni 4 settimane, salvo confermata sterilizzazione tubarica;
conferma di comprendere il rischio di possibili effetti avversi e la necessità di misure preventive durante il trattamento con lenalidomide.

I dati di farmacocinetica di lenalidomide in volontari maschi indicano che lenalidomide è presente nel liquido seminale a livelli estremamente bassi e non è più rilevabile in soggetti sani entro 3 giorni dal termine del trattamento. Come misura precauzionale e considerando gruppi di pazienti speciali con tempi di eliminazione prolungati, ad esempio quelli con insufficienza renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare i seguenti requisiti:

Uomo

deve comprendere il rischio teratogeno previsto in caso di rapporto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile;
deve comprendere la necessità di utilizzare un preservativo durante il rapporto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile che non utilizzi metodi contraccettivi efficaci (anche se l'uomo è stato sottoposto a vasectomia) durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'interruzione o la fine del trattamento;
deve comprendere che se la sua partner diventa incinta durante o poco dopo l'assunzione di lenalidomide, deve informare immediatamente il proprio medico; si raccomanda inoltre di indirizzare la partner femminile a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per valutare i rischi e ricevere raccomandazioni.

Il medico che prescrive il medicinale Lenalidomide-Vista a donne con potenziale riproduttivo deve:

assicurarsi che la paziente rispetti le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza, in particolare confermando che comprenda adeguatamente il problema;
ottenere il consenso della paziente all'obbligo di rispettare tutte le condizioni del suddetto Programma.

Regole contraccettive

Le donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, durante l'intero ciclo di trattamento e per 4 settimane dopo la fine del trattamento con lenalidomide, anche in caso di interruzione temporanea della terapia. L'unica eccezione sono le pazienti che si astengono completamente dai rapporti sessuali per l'intero periodo indicato, con documentazione mensile. Se una donna non ha scelto un metodo contraccettio efficace, la paziente deve essere indirizzata a un operatore sanitario qualificato per una consulenza sulla contraccezione efficace, al fine di iniziarla.

I metodi contraccettivi accettabili includono:

impianto;
sistema intrauterino rilasciatore di levonorgestrel (SIU);
medicinali contenenti acetato di medrossiprogesterone;
sterilizzazione tubarica;
rapporti sessuali con un partner sottoposto a vasectomia; la vasectomia del partner deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale;
contraccettivi orali contenenti progestinici che inibiscono l'ovulazione (ad esempio desogestrel).

Non è raccomandato l'uso di contraccettivi orali combinati nei pazienti con MM che assumono lenalidomide in terapia combinata, e in misura minore nei pazienti con MM, SMD, LMC che assumono lenalidomide come monoterapia, a causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa (TEV). Se una paziente sta assumendo contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di TEV persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione dei contraccettivi orali combinati. L'efficacia dei contraccettivi steroidei può essere ridotta quando somministrati contemporaneamente a desametasone (vedi sezione « Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gli impianti e i sistemi intrauterini rilasciatori di levonorgestrel sono associati a un rischio aumentato di infezione durante l'inserimento e a sanguinamenti vaginali irregolari. I pazienti, specialmente quelli con neutropenia, devono considerare attentamente la possibilità di un uso profilattico di antibiotici.

L'uso di SIU al rame non è generalmente raccomandato a causa del rischio potenziale di infezione durante l'inserimento e del sanguinamento aumentato durante le mestruazioni, che potrebbe aggravare la gravità della neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

In conformità con la pratica locale, il test di gravidanza nelle donne in età fertile deve essere eseguito sotto supervisione medica come indicato di seguito. La sensibilità minima del test deve essere di 25 mUI/ml. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano astinenza assoluta e prolungata. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di lenalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione.

Prima dell'inizio del trattamento

Il test di gravidanza deve essere eseguito sotto supervisione medica durante la consulenza, quando lenalidomide è già stato prescritto, o entro 3 giorni prima della visita medica, se la paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci per almeno 4 settimane. I risultati del test devono confermare l'assenza di gravidanza al momento dell'inizio del trattamento con lenalidomide.

Monitoraggio e fine del trattamento

Il test di gravidanza deve essere ripetuto sotto supervisione medica ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, salvo conferma di sterilizzazione tubarica. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti nel giorno della prescrizione o entro 3 giorni prima della visita medica.

Misure aggiuntive di sicurezza

I pazienti non devono trasferire il medicinale Lenalidomide-Vista ad altre persone. Si raccomanda di restituire il medicinale non utilizzato all'istituto sanitario dopo la fine del trattamento. Il paziente non deve donare sangue né sperma durante l'intero periodo di trattamento (inclusa l'interruzione del trattamento) con il medicinale Lenalidomide-Vista e per 1 settimana dopo la sua fine.

Il personale sanitario e coloro che assistono i pazienti devono utilizzare guanti monouso durante la manipolazione del blister o delle capsule.

Le donne incinte o che sospettano di poter essere incinte non devono manipolare il blister o le capsule.

Materiali educativi, restrizioni sulla prescrizione e dispensazione del medicinale

Al fine di aiutare i pazienti a prevenire l'effetto di lenalidomide sul feto, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve fornire al personale sanitario materiali educativi per spiegare gli avvertimenti sulla teratogenicità di lenalidomide, raccomandare la contraccezione prima dell'inizio della terapia e chiarire la necessità di eseguire test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e femminile sul rischio di effetto teratogeno di lenalidomide e sulla necessità di misure rigorose per prevenire la gravidanza in conformità con il Programma di prevenzione della gravidanza. Il medico deve fornire al paziente un opuscolo informativo e una tessera paziente e/o un documento equivalente in conformità con il sistema nazionale di tessere paziente introdotto. Un sistema nazionale di dispensazione controllata è stato introdotto in collaborazione con ogni autorità nazionale competente. Il sistema di dispensazione controllata include l'uso della tessera paziente e/o di un documento equivalente per controllare la prescrizione e/o la dispensazione, nonché la raccolta di dati dettagliati sulla prescrizione per un monitoraggio attento dell'uso improprio a livello nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione del trattamento e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di lenalidomide alle donne con potenziale riproduttivo deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del trattamento e dall'ottenimento di un risultato negativo del test di gravidanza eseguito sotto supervisione medica.

Le ricette per le donne in età fertile possono essere prescritte per un periodo di trattamento massimo di 4 settimane in conformità con le indicazioni approvate per i regimi posologici, e le ricette per tutti gli altri pazienti per un periodo di trattamento massimo di 12 settimane.

Altri avvertimenti e precauzioni speciali per l'uso

Disturbi cardiovascolari

Infarto miocardico

È noto che l'infarto miocardico si è verificato in pazienti che ricevevano lenalidomide, specialmente in quelli con fattori di rischio noti e durante i primi 12 mesi di trattamento in combinazione con desametasone. In caso di fattori di rischio noti, inclusa la trombosi in anamnesi, è necessario monitorare attentamente i pazienti e adottare misure per ridurre l'impatto di fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia).

Tromboembolia venosa e arteriosa

Nei pazienti con MM, la combinazione di lenalidomide con desametasone è associata a un aumento del rischio di TEV (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), meno osservato con la combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con MM, SMD e LMC, il trattamento con lenalidomide come monoterapia è associato a un rischio più basso di TEV (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con MM trattati con lenalidomide in terapia combinata.

Nei pazienti con MM in terapia combinata con lenalidomide e desametasone, si osserva un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) (principalmente infarto miocardico e ictus), meno osservato con la combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone. Il rischio di TEA è più basso nei pazienti con MM trattati con lenalidomide come monoterapia rispetto a quelli con MM in terapia combinata con lenalidomide.

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia, in particolare trombosi in anamnesi, devono essere monitorati attentamente. Devono essere adottate misure preventive per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia). L'uso concomitante di stimolanti dell'eritropoiesi o la presenza di tromboembolia in anamnesi può aumentare ulteriormente il rischio di trombosi. Pertanto, gli stimolanti dell'eritropoiesi o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi (ad esempio terapia ormonale sostitutiva) devono essere usati con cautela nei pazienti con MM che ricevono lenalidomide con desametasone. Quando la concentrazione di emoglobina supera i 12 g/dl, l'uso di stimolanti dell'eritropoiesi deve essere interrotto.

I medici e i pazienti devono valutare attentamente i segni e i sintomi di tromboembolia. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore al petto, gonfiore di un arto superiore o inferiore. Si raccomanda l'uso di farmaci antitrombotici per la prevenzione della TEV, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di trombosi. La decisione sull'uso di farmaci antitrombotici a scopo profilattico deve essere presa solo dopo una valutazione accurata dei principali fattori di rischio del singolo paziente.

In caso di qualsiasi complicanza tromboembolica nel paziente, il medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere fornita una terapia anticoagulante standard. Dopo che lo stato del paziente si è stabilizzato con la terapia anticoagulante e tutte le complicanze tromboemboliche sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso con la dose iniziale in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il corso del trattamento con lenalidomide.

Ipertensione polmonare

Sono stati riportati casi di ipertensione polmonare, alcuni con esito fatale, in pazienti che assumevano lenalidomide. Prima e durante la terapia con lenalidomide, i pazienti devono essere sottoposti a esame per la presenza di segni e sintomi di malattie cardio-polmonari.

Neutropenia e trombocitopenia

I principali effetti tossici dose-limitanti di lenalidomide sono neutropenia e trombocitopenia. Durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, si raccomanda di eseguire un emocromo completo all'inizio del trattamento e settimanalmente, inclusa la formula leucocitaria, il conteggio delle piastrine, l'emoglobina e l'ematocrito. Successivamente, gli esami del sangue devono essere eseguiti mensilmente per rilevare eventuali citopenie.

Nei pazienti con LMC, questo controllo deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i cicli 3 e 4, e poi all'inizio di ogni ciclo. Nella LF, l'emocromo completo deve essere eseguito settimanalmente durante le prime 3 settimane del ciclo 1 (28 giorni), ogni 2 settimane durante i cicli 2-4 e poi all'inizio di ogni ciclo successivo.

In caso di sviluppo di neutropenia, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale e/o un'interruzione del trattamento (vedi sezione « Modo di somministrazione e posologia»). In caso di neutropenia, può essere utile prescrivere fattori di crescita. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi aumento della temperatura. Lenalidomide deve essere prescritto con cautela insieme ad altri farmaci mielosoppressivi. Si raccomanda ai pazienti e ai medici di monitorare i segni e i sintomi di emorragia, inclusi petecchie e epistassi, specialmente quando vengono somministrati contemporaneamente farmaci che possono causare emorragia.

Mieloma multiplo newly diagnosed (MMND): pazienti sottoposti a TACST e in terapia di mantenimento con lenalidomide

Gli eventi avversi dello studio CALGB 100104 includevano quelli riportati dopo l'uso di alte dosi di melfalan e TACST (MMND/TACST), nonché quelli del periodo di terapia di mantenimento. Un secondo analisi ha rilevato eventi avvenuti dopo l'inizio della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, gli eventi avversi sono stati registrati solo durante il periodo di terapia di mantenimento.

In generale, la neutropenia di grado 4 si è verificata con una frequenza maggiore nei gruppi di terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai gruppi placebo, in due studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti con MMND sottoposti a TACST (32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l'inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02 rispettivamente).

Gli eventi avversi che si sono verificati durante il trattamento e hanno portato all'interruzione di lenalidomide sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02 rispettivamente. La neutropenia febbrile di grado 4 è stata riportata con la stessa frequenza nei gruppi che assumevano la dose di mantenimento di lenalidomide rispetto ai gruppi placebo in entrambi gli studi (0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l'inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02 rispettivamente). I pazienti devono segnalare immediatamente qualsiasi episodio di aumento della temperatura; potrebbe essere necessario interrompere il trattamento o ridurre la dose.

La trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata con una frequenza maggiore nei gruppi di pazienti che assumevano la dose di mantenimento di lenalidomide rispetto ai gruppi placebo negli studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti con MMND sottoposti a TACST (37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l'inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02 rispettivamente).

Si raccomanda un attento monitoraggio da parte del medico e del paziente di segni e sintomi di sanguinamento eccessivo, inclusi petecchie ed emorragia nasale, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci che possono causare emorragia.

Mieloma multiplo newly diagnosed: pazienti non candidabili a trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

La neutropenia di grado 4 si è verificata con una frequenza minore nel gruppo di pazienti trattati con (RVd) lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone rispetto al gruppo di confronto Rd (2,7% vs 5,9%) nello studio SWOG S0777. La neutropenia febbrile di grado 4 è stata riportata con la stessa frequenza nel gruppo RVd e Rd (0,0% vs 0,4%). I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente la comparsa di febbre. Potrebbe essere necessaria un'interruzione del trattamento e/o una riduzione della dose del medicinale. La trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata con una frequenza maggiore nel gruppo RVd rispetto al gruppo di confronto Rd (17,2% vs 9,4%).

Mieloma multiplo newly diagnosed: pazienti non candidabili a trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone a basso dosaggio

La neutropenia di grado 4 si è verificata con una frequenza minore nei gruppi di lenalidomide in combinazione con desametasone a basso dosaggio rispetto al gruppo di confronto (8,5% in Rd [terapia prolungata] e Rd18 [terapia per 18 cicli di 4 settimane] rispetto al 15% nel gruppo melfalan/prednisone/talidomide). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 erano in linea con il gruppo di confronto (0,6% in Rd e Rd18 nei pazienti che ricevevano lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,7% nel gruppo melfalan/prednisone/talidomide) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La trombocitopenia di grado III o IV si è verificata con una frequenza minore nei gruppi Rd e Rd18 rispetto al gruppo di confronto (8,1% vs 11,1%).

Mieloma multiplo newly diagnosed: pazienti non candidabili a trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone negli studi clinici su pazienti con MM newly diagnosed è associata a una maggiore frequenza di neutropenia di grado 4 (34,1% nel gruppo melfalan, prednisone e lenalidomide, seguito dai pazienti che ricevono lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide, seguiti dai pazienti che ricevono placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% nei pazienti MPp+p). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati rari (1,7% nei pazienti MPR+R/MPR+p rispetto allo 0,0% nei pazienti MPp+p) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con MM è associata a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (40,4% nei pazienti MPR+R/MPR+p rispetto al 13,7% nei pazienti MPp+p) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Mieloma multiplo: pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia

La combinazione di lenalidomide con desametasone in pazienti con MM che hanno precedentemente ricevuto almeno un ciclo di terapia è associata a una maggiore frequenza di neutropenia di grado IV (5,1% nel gruppo che riceveva lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% nel gruppo che riceveva placebo/desametasone); gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV sono stati rari (0,6% nel gruppo che riceveva lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% nel gruppo che riceveva placebo/desametasone) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La combinazione di lenalidomide con desametasone nel MM è associata a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado III-IV (9,9% e 1,4% rispettivamente nel gruppo che riceveva lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e 0,0% nel gruppo che riceveva placebo/desametasone) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome mielodisplastica

Il trattamento con lenalidomide per SMD è associato a una maggiore frequenza di neutropenia e trombocitopenia di grado III-IV rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Linfoma a cellule del mantello

Il trattamento con lenalidomide per LCM è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Linfoma follicolare

La combinazione di lenalidomide con rituximab in pazienti con LF è associata a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV rispetto ai pazienti che ricevevano placebo/rituximab. La neutropenia febbrile e la trombocitopenia di grado III-IV si sono verificate più frequentemente nel gruppo che riceveva lenalidomide/rituximab (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi della funzione tiroidea

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un controllo ottimale delle condizioni concomitanti che possono influenzare la funzione tiroidea. Si raccomanda inoltre di valutare la funzione tiroidea prima dell'inizio del trattamento e di monitorarla regolarmente durante l'uso del medicinale.

Neuropatia periferica

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide, nota per causare neuropatia periferica grave. Non è stato osservato un aumento della frequenza di neuropatia periferica con lenalidomide a lungo termine o in combinazione con desametasone o con melfalan e prednisone nel MM newly diagnosed. Con l'infusione endovenosa di bortezomib e desametasone per il trattamento del MM newly diagnosed, è stata osservata una frequenza più alta di neuropatia periferica. La frequenza era più bassa con l'iniezione sottocutanea di bortezomib.

Peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia e sindrome da lisi tumorale (SLT)

Poiché lenalidomide ha attività antitumorale, può verificarsi una complicanza come la SLT. Durante il trattamento con lenalidomide sono stati registrati casi fatali di SLT e reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cellulari della neoplasia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più alto di SLT e di reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia si verifica nei pazienti con un alto carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. Questi pazienti devono essere trattati con lenalidomide con cautela. Devono essere monitorati attentamente, specialmente durante il primo ciclo o con l'aumento della dose, e devono essere adottate le precauzioni appropriate.

Linfoma a cellule del mantello

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione della reazione di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia. I pazienti con un alto valore dell'Indice Prognostico Internazionale (IPI) al momento della diagnosi di LCM o con malattia generalizzata (almeno un focolaio di dimensioni ≥ 7 cm nel diametro maggiore) all'inizio possono essere a rischio di reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia. Tali reazioni possono essere simili a un progresso della malattia. I pazienti negli studi MCL-002 e MCL-001 che hanno sviluppato reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia di grado 1-2 hanno ricevuto corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per il trattamento dei sintomi. La decisione sulle misure terapeutiche per tali reazioni deve essere presa dopo una valutazione clinica individuale accurata dello stato del paziente (vedi sezioni «Modo di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Linfoma follicolare

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione della reazione di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia. Tali reazioni possono essere simili a un progresso della malattia. Per il trattamento dei sintomi, i pazienti con reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia di grado 1-2 hanno ricevuto corticosteroidi, FANS e/o analgesici narcotici. La decisione sulle misure terapeutiche per tali reazioni deve essere presa dopo una valutazione clinica individuale accurata dello stato del paziente (vedi sezioni «Modo di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione della SLT. I pazienti devono essere ben idratati e ricevere una terapia profilattica per la SLT in aggiunta a un esame biochimico settimanale del sangue durante il primo ciclo di terapia o più a lungo, a seconda delle indicazioni cliniche (vedi sezioni «Modo di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Carico tumorale

Linfoma a cellule del mantello

L'uso di lenalidomide non è raccomandato per i pazienti con alto carico tumorale se sono disponibili opzioni terapeutiche alternative.

Morte precoce

Nello studio MCL-002, si è osservato complessivamente un aumento significativo della frequenza di morte precoce (entro 20 settimane). I pazienti con alto carico tumorale all'inizio del trattamento hanno un rischio aumentato di morte precoce; sono stati osservati 16/81 (20%) morti precoci nel gruppo lenalidomide e 2/28 (7%) morti precoci nel gruppo di controllo. Entro 52 settimane, le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%).

Eventi avversi

Nello studio MCL-002, durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con alto carico tumorale hanno interrotto il trattamento nel gruppo lenalidomide contro 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. La principale causa di interruzione del trattamento per i pazienti con alto carico tumorale durante il ciclo di trattamento 1 nel gruppo lenalidomide erano gli eventi avversi, 7/11 (64%).

Pertanto, i pazienti con alto carico tumorale devono essere monitorati attentamente per eventi avversi, in particolare segni di reazione di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia.

L'alto carico tumorale è definito come almeno un tumore ≥ 5 cm di diametro o 3 tumori ≥ 3 cm.

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, inclusi angioedema, reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in pazienti che ricevevano lenalidomide. Il medico che prescrive il medicinale deve informare i pazienti sui segni e sintomi di queste reazioni e consigliare loro di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi. L'uso di lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, eruzioni cutanee esfoliative o bollose o sospetto di sviluppo della sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o DRESS. L'interruzione temporanea del trattamento o la sospensione di lenalidomide può essere considerata anche per altri tipi di reazioni cutanee, a seconda della loro gravità. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a seguito dell'uso di talidomide devono essere monitorati attentamente, poiché la letteratura riporta una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I pazienti con anamnesi di eruzioni cutanee gravi legate al trattamento con talidomide non devono assumere lenalidomide.

Altre neoplasie maligne primarie in sedi diverse

Negli studi clinici è stata osservata una frequenza maggiore di neoplasie maligne primarie in sedi diverse (NMPD) in pazienti con mieloma precedentemente trattati con lenalidomide e desametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto al gruppo di controllo (1,38 per 100 anni-persona). Le NMPD non invasive includono carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle. La maggior parte delle NMPD invasive appartenevano a neoplasie solide.

Negli studi clinici su MM newly diagnosed in pazienti non candidabili a trapianto, si osserva un aumento di 4,9 volte dell'incidenza di forme ematologiche di NMPD (casi di LMA, SLT) in pazienti che ricevono lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisolone fino alla progressione (1,75 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in combinazione con prednisone (0,36 per 100 anni-persona). Nei pazienti che hanno ricevuto lenalidomide (9 cicli) in combinazione con melfalan e prednisolone (1,57 per 100 anni-persona), si è osservato un aumento di 2,12 volte dell'incidenza di NMPD solide rispetto a melfalan in combinazione con prednisone (0,74 per 100 anni-persona).

Nei pazienti che hanno ricevuto lenalidomide in combinazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, l'aumento ematologico dell'incidenza di NMPD (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto ai pazienti che hanno ricevuto talidomide in combinazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).

Un aumento di 1,3 volte dell'incidenza di NMPD solide è stato osservato in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide in combinazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per 100 anni-persona), rispetto a pazienti che hanno ricevuto talidomide in combinazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona).

Nei pazienti con MM newly diagnosed che hanno ricevuto lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone, l'incidenza di NMPD ematologica era 0,00 – 0,16 per 100 anni-persona, e l'incidenza di NMPD di tumore solido era 0,21 – 1,04 per 100 anni-persona.

L'aumento del rischio di neoplasie maligne secondarie associato a lenalidomide è rilevante anche nel contesto di MMND dopo trapianto di cellule staminali. Sebbene questo rischio non sia ancora completamente caratterizzato, deve essere tenuto presente quando si pianifica l'uso di lenalidomide in tali condizioni.

L'incidenza di neoplasie maligne ematologiche, più spesso LMA, SMD e neoplasie maligne di cellule B (in particolare linfoma di Hodgkin), era 1,31 per 100 anni-persona nei gruppi lenalidomide e 0,58 per 100 anni-persona nei gruppi placebo (1,02 per 100 anni-persona per i pazienti che hanno assunto lenalidomide dopo TACST, e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti che non hanno assunto lenalidomide dopo TACST). L'incidenza di NMPD solide era 1,36 per 100 anni-persona nei gruppi lenalidomide e 1,05 per 100 anni-persona nei gruppi placebo (1,26 per 100 anni-persona per i pazienti che hanno assunto lenalidomide dopo TACST, e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti che non hanno assunto lenalidomide dopo TACST).

Il rischio di sviluppare NMPD ematologiche deve essere considerato prima di iniziare l'uso del medicinale, sia in combinazione con melfalan, sia subito dopo l'uso di alte dosi di melfalan e TACST. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening standard per il cancro per rilevare l'insorgenza di NMPD e il trattamento tempestivo.

Progressione della leucemia mieloide acuta in SMD a basso rischio e rischio medio-1

Cariotipo

La progressione alla LMA in soggetti dipendenti da trasfusioni e con anomalie del Del(5q) è associata a variabili basali, in particolare citogenetica complessa. In un'analisi combinata di due studi clinici di lenalidomide in SMD a basso o medio-1 rischio, i soggetti con citogenetica complessa avevano il rischio cumulativo stimato a 2 anni più alto di progressione alla LMA (38,6%). Il tasso stimato a 2 anni di progressione alla LMA nei pazienti con anomalia isolata del Del(5q) era del 13,8%, rispetto al 17,3% per i pazienti con Del(5q) e un'anomalia citogenetica aggiuntiva.

Di conseguenza, il rapporto beneficio/rischio di lenalidomide quando l'SMD è associato a Del(5q) e citogenetica complessa è sconosciuto.

Stato TP53

La mutazione TP53 è presente nel 20-25% dei pazienti con SMD a basso rischio Del 5q ed è associata a un rischio maggiore di progressione alla LMA. In un'analisi post-hoc dello studio clinico di lenalidomide in SMD a basso o medio-1 rischio (MDS-004), il tasso stimato a 2 anni di progressione alla LMA era del 27,5% nei pazienti con IHC-p53 positivo (soglia di cutoff del 1% di colorazione nucleare mediante valutazione immunohistochimica della proteina p53 come surrogato dello stato di mutazione TP53) e del 3,6% nei pazienti con IHC-p53 negativo (p=0,0038).

Sviluppo di altre neoplasie maligne in LCM

LMA, neoplasie maligne di cellule B e cancro della pelle non melanoma (CPNM) sono rischi identificati in LCM.

Seconda neoplasia maligna primaria (SNMP) nel linfoma follicolare

In uno studio su pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivante/refrattario (LNHi), che includeva pazienti con LF, non è stato osservato un aumento del rischio di SNMP nel gruppo combinazione lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab. La SNMP ematologica LMA si è verificata a 0,29 per 100 anni-persona nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto a 0,29 per 100 anni-persona nei pazienti che hanno ricevuto placebo/rituximab. Il tasso di incidenza di SNMP ematologici e solidi (escluso CPNM) era 0,87 per 100 anni-persona nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto a 1,17 per 100 anni-persona nei pazienti che hanno ricevuto placebo/rituximab con un periodo medio di follow-up fino a 30,59 mesi (intervallo: 0,6-50,9 mesi).

Il CPNM è un rischio identificato e comprende carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma basocellulare.

I medici devono monitorare i pazienti per lo sviluppo di SNMP. Considerando la possibilità di prescrivere lenalidomide, si deve considerare sia il potenziale beneficio di lenalidomide che il rischio di sviluppare SNMP.

Disturbi epatici

L'insufficienza epatica, inclusa quella con esito fatale, è stata riportata in pazienti che ricevevano lenalidomide in terapia combinata: sono stati registrati insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica, epatite citolitica e mista citolitica/colestasica. Il meccanismo della grave epatotossicità indotta da farmaci rimane sconosciuto, sebbene in alcuni casi precedenti malattie epatiche virali, livelli elevati di enzimi epatici e possibilmente il trattamento con antibiotici possano essere fattori di rischio.

Sono stati frequentemente riportati esami epatici anomali, che erano generalmente asintomatici e tornavano alla normalità con l'interruzione del medicinale. Dopo che i parametri sono tornati ai livelli iniziali, può essere considerato il ripristino del trattamento a una dose inferiore.

Lenalidomide è eliminato dai reni. È importante aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzione renale per evitare concentrazioni plasmatiche che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche più gravi o epatotossicità. Si raccomanda di monitorare la funzione epatica, specialmente se in anamnesi o contemporaneamente si verifica un'infezione virale epatica, o quando lenalidomide è somministrato in combinazione con medicinali che possono causare disfunzione epatica.

Infezioni con o senza neutropenia

I pazienti con MM sono predisposti allo sviluppo di infezioni, inclusa la polmonite. Una frequenza più alta di infezioni è stata osservata con la combinazione di lenalidomide con desametasone rispetto alla combinazione MPT (melfalan, prednisone e talidomide) in pazienti con MMND non candidabili a trapianto, e con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo in pazienti con MMND sottoposti a TACST.

Le complicanze infettive di grado III sono state osservate in contesto di neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per complicanze infettive devono essere monitorati attentamente. A tutti i pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente un medico alla prima comparsa di segni di infezione (ad esempio tosse, febbre), per consentire un trattamento precoce e ridurre la gravità dei sintomi.

Reattivazione virale

Nei pazienti che ricevevano lenalidomide, sono stati riportati casi di reattivazione virale, inclusi gravi casi di reattivazione dell'herpes zoster o del virus dell'epatite B (HBV). Alcuni casi di reattivazione virale hanno avuto esito fatale.

Alcuni casi di reattivazione dell'herpes zoster hanno portato a herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster con complicanze oftalmologiche, che richiede un'interruzione temporanea o permanente del trattamento con lenalidomide e un trattamento antivirale adeguato.

Raramente sono stati riportati casi di reattivazione dell'epatite B in pazienti che ricevevano lenalidomide e che erano precedentemente infettati dal virus dell'epatite B (HBV). Alcuni di questi casi sono progrediti a insufficienza epatica acuta, con conseguente interruzione di lenalidomide e un trattamento antivirale adeguato. Prima dell'inizio del trattamento con lenalidomide, deve essere determinato lo stato HBV. Per i pazienti con risultato positivo per l'infezione HBV, si raccomanda una consulenza con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Deve essere usata cautela nell'uso di lenalidomide in pazienti precedentemente infettati da HBV, in particolare pazienti anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di infezione HBV attiva durante il trattamento.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di PML, inclusi quelli con esito fatale, con l'uso di lenalidomide. Sono stati riportati casi di PML diversi mesi o anni dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide. Tali casi sono stati generalmente osservati in pazienti che ricevevano contemporaneamente desametasone o che avevano precedentemente ricevuto un'altra chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare i pazienti regolarmente e considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con nuovi sintomi neurologici o peggioramento, segni o sintomi cognitivi o comportamentali. I pazienti dovrebbero anche essere consigliati di informare i loro partner o caregiver del loro trattamento, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. La valutazione della PML dovrebbe basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica del cervello e analisi del DNA del liquido cerebrospinale per il virus di John Cunningham (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia del cervello con analisi per JCV. Un'analisi PCR negativa per JCV non esclude la presenza di PML. Potrebbero essere necessari ulteriori controlli e valutazioni se non può essere stabilita una diagnosi alternativa.

Se sospettata PML, l'assunzione del medicinale deve essere sospesa fino a quando la PML non è esclusa. Se la PML è confermata, l'assunzione di lenalidomide deve essere interrotta definitivamente.

Pazienti con MM newly diagnosed

È stato osservato un aumento dell'intolleranza con l'uso di combinazioni di lenalidomide (reazioni avverse di grado III-IV, reazioni avverse gravi, interruzione dell'assunzione) in pazienti di età ≥ 75 anni, stadio III secondo il sistema internazionale di stadiazione (ISS), stato generale (SG) secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2 o clearance della creatinina (CC) < 60 ml/min. I pazienti devono essere valutati attentamente per la loro capacità di tollerare le combinazioni di lenalidomide tenendo conto dell'età, stadio III secondo ISS, SG secondo ECOG ≤ 2 o CC < 60 ml/min.

Cataratta

La cataratta si è verificata più frequentemente in pazienti che ricevevano lenalidomide in combinazione con desametasone, specialmente con l'uso prolungato. Si raccomanda un monitoraggio regolare della qualità della vista.

Intolleranza al lattosio

Le capsule di Lenalidomide-Vista contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

In caso di intolleranza a certi zuccheri accertata, si deve consultare un medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa del potenziale teratogeno di lenalidomide, viene prescritto solo se vengono rispettate le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»), salvo che non esistano prove affidabili che la donna non possa rimanere incinta.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Se una donna che ha ricevuto lenalidomide rimane incinta, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per valutare i rischi e ricevere raccomandazioni. Se una donna incinta è partner di un uomo che riceve lenalidomide, si raccomanda di indirizzare questa donna a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per valutare i rischi e ricevere raccomandazioni.

Lenalidomide è presente nel liquido seminale a concentrazioni estremamente basse durante il trattamento e non è più rilevabile entro 3 giorni dall'interruzione del trattamento in volontari sani. Come misura precauzionale, considerando la possibile riduzione della velocità di eliminazione di lenalidomide in gruppi speciali di pazienti (ad esempio pazienti con alterazioni della funzione renale), tutti i pazienti maschi che assumono lenalidomide devono usare un preservativo durante l'intero corso del trattamento, durante le interruzioni del medicinale e per 1 settimana dopo la fine del trattamento se il partner sessuale è una donna incinta o una donna in età fertile che non usa metodi contraccettivi altamente efficaci.

Gravidanza

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide. La talidomide è un noto teratogeno umano che può causare difetti congeniti gravi e potenzialmente letali. Studi sperimentali su scimmie con lenalidomide hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per la talidomide. Poiché lenalidomide ha un effetto teratogeno, il suo uso è controindicato durante la gravidanza.

Uso durante l'allattamento

Attualmente non è noto se lenalidomide venga escreto nel latte materno; pertanto, durante l'uso del medicinale, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

In uno studio sulla fertilità nei ratti con lenalidomide a concentrazioni fino a 500 mg/kg (circa 200-500 volte superiore alle dosi terapeutiche per l'uomo di 25 mg e 10 mg rispettivamente, basato sulla superficie corporea) non è stato osservato alcun effetto negativo sulla fertilità né tossicità per i genitori.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Lenalidomide ha un effetto lieve o moderato sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Con l'uso di lenalidomide sono stati registrati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata. Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento con lenalidomide deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto in terapie antineoplastiche.

Per tutte le indicazioni descritte di seguito:

La modifica della dose deve essere effettuata sulla base di dati clinici e di laboratorio (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).
In caso di sviluppo di neutropenia, trombocitopenia o altre tossicità di grado 3 o 4 ritenute correlate all’uso di lenalidomide, si raccomanda la modifica della dose durante il trattamento o la ripresa del trattamento.
In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di somministrare fattori di crescita al paziente.
Se sono trascorsi meno di 12 ore dall’assunzione della dose dimenticata, il paziente può assumere tale dose. Se sono trascorse più di 12 ore dall’assunzione della dose dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata; la dose successiva deve essere assunta il giorno seguente all’orario abituale.

Dosaggio

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti non candidabili a trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) è < 1×10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 50×10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino alla progressione della malattia o all’insopportabilità. Riduzione graduale della dose

	Lenalidomide, mg	Dexamethasone, mg
Dose iniziale	25	40
Dose livello 1	20	20
Dose livello 2	15	12
Dose livello 3	10	8
Dose livello 4	5	4
Dose livello 5	2,5	non applicabile

La riduzione della dose per entrambi i farmaci può essere effettuata separatamente.

Trombocitopenia

Livello delle piastrine	Azioni raccomandate
scende a < 25×109/l	interrompere il trattamento con Lenalidomide-Vista fino alla fine del ciclo
torna a ≥ 50×109/l	ridurre il dosaggio di un livello quando il trattamento viene ripreso nel ciclo successivo

aSe la tossicità dose-limitante (DLT) si verifica dopo il giorno 15 del ciclo, l’uso di lenalidomide deve essere interrotto almeno fino alla fine del ciclo attuale di 28 giorni.

Neutropenia

Livello dei neutrofili	Azioni raccomandate
inizialmente scende a < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con Lenalidomide-Vista
torna a ≥1×109/l, quando la neutropenia è l'unico tipo di tossicità osservata	riprendere l'assunzione di Lenalidomide-Vista alla dose iniziale una volta al giorno
torna a ≥ 0,5×109/l, quando si osserva tossicità ematologica dipendente dalla dose, diversa dalla neutropenia	riprendere l'assunzione di Lenalidomide-Vista alla dose del livello 1 una volta al giorno
per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5×109/l	interrompere il trattamento con Lenalidomide-Vista
torna a ≥ 0,5×109/l	riprendere l'assunzione di Lenalidomide-Vista alla dose del livello immediatamente inferiore una volta al giorno

Su decisione del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitiche (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide può essere nuovamente aumentata al livello superiore successivo (fino alla dose iniziale) dopo il miglioramento della funzionalità del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5×109/l con conta piastrinica ≥ 100×109/l all'inizio di un nuovo ciclo).

Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone seguita da terapia con lenalidomide e desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti non candidabili al trapianto

Trattamento iniziale. Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone. Il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se l'ANC è < 1,0×109/l e/o la conta piastrinica è < 50×109/l. La dose iniziale raccomandata di lenalidomide quando utilizzato in associazione con bortezomib e desametasone è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 14 di ogni ciclo di 21 giorni. Il bortezomib deve essere somministrato per via sottocutanea (1,3 mg/m2 di superficie corporea) due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ogni ciclo di 21 giorni. Per ulteriori informazioni sulle dosi, il programma e l'adeguamento della dose dei medicinali assunti in associazione con lenalidomide, si rimanda alla sezione «Proprietà farmacologiche» e al foglio illustrativo di tali medicinali.

Si raccomandano fino a otto cicli di 21 giorni di trattamento (24 settimane di trattamento iniziale). Terapia di mantenimento. Lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione della malattia.

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, in associazione con desametasone. Il trattamento deve proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Graduale riduzione della dose

	Lenalidomide
Dose iniziale	25
Dose livello 1	20
Dose livello 2	15
Dose livello 3	10
Dose livello 4	5
Dose livello 5	2,5

La riduzione della dose di altri medicinali può essere effettuata separatamente.

Trombocitopenia

Livello delle piastrine	Azioni raccomandate
inizialmente scende a < 30×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
torna a ≥ 50×109/l	riprendere l'uso di lenalidomide alla dose di livello 1 una volta al giorno
per ogni successiva riduzione al di sotto di 30×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide.
torna a ≥ 50×109/l	riprendere l'uso di lenalidomide alla dose del livello immediatamente inferiore una volta al giorno

Neutropenia

Livello dei neutrofili	Azioni raccomandate
inizialmente scende a < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con Lenalidomide-Vista
torna a ≥ 1×109/l, quando la neutropenia è l'unica tossicità osservata	riprendere l'uso di Lenalidomide-Vista alla dose iniziale una volta al giorno
torna a ≥ 0,5×109/l, quando si osserva una tossicità ematologica dipendente dalla dose, diversa dalla neutropenia	riprendere l'uso di Lenalidomide-Vista alla dose del livello 1 una volta al giorno
per ogni successiva riduzione < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con Lenalidomide-Vista
torna a ≥ 0,5×109/l	riprendere l'uso di Lenalidomide-Vista alla dose del livello immediatamente inferiore una volta al giorno

A giudizio del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF e mantenere il livello della dose di lenalidomide.

Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone seguito da terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti non idonei al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se le ANC sono < 1,5×109/l e/o il numero di piastrine è < 75×109/l.

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli; di melfalan 0,18 mg/kg per via orale dal giorno 1 al giorno 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; di prednisone 2 mg/kg per via orale dal giorno 1 al giorno 4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano 9 cicli o che non riescono a completare la terapia combinata a causa di intolleranza ricevono monoterapia con lenalidomide come segue: 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino alla progressione della malattia.

Riduzione graduale della dose

	Lenalidomide, mg	Melphalan, mg/kg	Prednisone, mg/kg
Dose iniziale	10a	0,18	2
Dose livello 1	7,5	0,14	1
Dose livello 2	5	0,10	0,5
Dose livello 3	2,5	non applicabile	0,25

Se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

Trombocitopenia

Livello delle piastrine	Azioni raccomandate
inizialmente scende a < 25×109/l	sospendere il trattamento con lenalidomide
ritorna a ≥ 25×109/l	riprendere l'uso di lenalidomide e melfalan alla dose del livello 1
per ogni successiva riduzione al di sotto di 30×109/l	sospendere il trattamento con lenalidomide
ritorna a ≥ 30×109/l	riprendere l'uso di lenalidomide alla dose del livello immediatamente inferiore (dose di livello 2 o 3) una volta al giorno

Neutropenia

Livello dei neutrofili	Azioni raccomandate
scende inizialmente a < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
torna a ≥ 0,5×109/l, quando la neutropenia è l'unico tipo di tossicità osservata	riprendere il trattamento con lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
torna a ≥ 0,5×109/l, quando si osserva una tossicità ematologica dipendente dalla dose, diversa dalla neutropenia	riprendere il trattamento con lenalidomide alla dose del livello 1, una volta al giorno
per ogni successiva riduzione < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
torna a ≥ 0,5×109/l	riprendere il trattamento con lenalidomide alla dose del livello inferiore successivo, una volta al giorno

a A giudizio del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, si deve aggiungere G-CSF e mantenere il dosaggio di lenalidomide.

Terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti sottoposti a TAE

La terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero degli indici ematologici successivamente alla TAE, nei pazienti senza segni di progressione della malattia. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio dei neutrofili è < 1×10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 75×10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno in modo continuativo (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni), da somministrare fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se ben tollerata.

Riduzione graduale della dose

	Dose iniziale (10 mg)	All’aumento della dose (15 mg)a
Dose livello 1	5 mg	10 mg
Dose livello 2	5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)	5 mg
Dose livello 3	non applicabile	5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)
	non somministrare una dose inferiore a 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)

Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se ben tollerata.

Trombocitopenia

Livello delle piastrine	Azioni raccomandate
diminuisce a < 30 × 109 /l	sospendere il trattamento con lenalidomide
ritorna a ≥ 30 × 109 /l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose di livello 1 una volta al giorno
per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 × 109/l	sospendere il trattamento con lenalidomide
ritorna a ≥ 30 × 109/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose del livello immediatamente inferiore una volta al giorno

Neutropenia

Livello dei neutrofili	Azioni raccomandate
scende a < 0,5 × 109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
torna a ≥ 0,5 × 109/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose del livello 1, una volta al giorno
per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 × 109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
torna a ≥ 0,5 × 109/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose del livello immediatamente inferiore, una volta al giorno

a Su giudizio del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

Mieloma multiplo con almeno un precedente trattamento

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se i neutrofili assoluti (ANC) sono < 1×10⁹/l e/o il numero di piastrine è < 75×10⁹/l, oppure, a seconda dell'infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule plasmatiche, il numero di piastrine è < 30×10⁹/l.

Raccomandata dose

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni dal 1 al 4, dal 9 al 12 e dal 17 al 20 di ogni ciclo di 28 giorni durante i primi 4 cicli di terapia, e successivamente 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni dal 1 al 4 ogni 28 giorni.

Il medico prescrittore deve valutare attentamente la dose di desametasone da utilizzare, tenendo conto delle condizioni del paziente e della gravità della malattia.

Riduzione graduale della dose

Dose iniziale	25 mg
Dose di livello 1	15 mg
Dose di livello 2	10 mg
Dose di livello 3	5 mg

Trombocitopenia

Livello delle piastrine	Azioni raccomandate
inizialmente scende a < 30×109/l	sospendere il trattamento con lenalidomide
torna a ≥ 30×109/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose di livello 1
per ogni successiva riduzione al di sotto di 30×109/l	sospendere il trattamento con lenalidomide
torna a ≥ 30×109/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose del livello successivo inferiore (dose di livello 2 o 3) 1 volta al giorno; non utilizzare meno di 5 mg 1 volta al giorno

Neutropenia

Livello dei neutrofili	Azioni raccomandate
inizialmente scende a < 0,5×109/l	sospendere il trattamento con Lenalidomide-Vista
torna a ≥ 0,5×109/l, quando la neutropenia è l'unico tipo di tossicità osservata	riprendere l'uso di Lenalidomide-Vista alla dose iniziale una volta al giorno
torna a ≥ 0,5×109/l, quando si osserva tossicità ematologica dipendente dalla dose diversa dalla neutropenia	riprendere l'uso di Lenalidomide-Vista alla dose di livello 1 una volta al giorno
per ogni successiva riduzione < 0,5×109/l	sospendere il trattamento con Lenalidomide-Vista
torna a ≥ 0,5×109/l	riprendere l'uso di Lenalidomide-Vista alla dose del livello immediatamente inferiore (livello 1, 2 o 3) una volta al giorno; non utilizzare meno di 5 mg una volta al giorno

a Su insindacabile giudizio del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

Sindrome mielodisplastica

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se i neutrofili assoluti sono < 0,5×109/l e/o le piastrine < 25×109/l.

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Fasi di riduzione della dose

Dose iniziale	10 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni
Livello di dose 1	5 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni
Livello di dose 2	2,5 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni
Livello di dose 3	2,5 mg ogni altro giorno dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni

Trombocitopenia

Numero delle piastrine	Terapia consigliata
diminuita per la prima volta fino a 25×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
recuperata a ≥ 25×109/l - < 50×109/l almeno 2 volte per ≥ 7 giorni oppure quando il numero delle piastrine è recuperato a ≥ 50×109/l in qualsiasi momento	riprendere l'assunzione di lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose 1, 2 o 3)

Neutropenia

Quantità di neutrofili	Terapia consigliata
ridotta al di sotto di 0,5×10⁹/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
rientrata a ≥ 0,5×10⁹/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide-Vista al livello di dose inferiore successivo (livello di dose 1, 2 o 3)

Sospensione del trattamento con lenalidomide

I pazienti che non mostrano almeno una minima risposta eritroide entro 4 mesi dall'inizio della terapia, ovvero una riduzione dell'assunzione di trasfusioni di almeno il 50% o un aumento dell'emoglobina di 1 g/dl in assenza di trasfusioni, devono interrompere il trattamento con lenalidomide.

Linfoma a cellule del mantello

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

Dose iniziale	25 mg 1 volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 ogni 28 giorni
Livello di dose 1	20 mg 1 volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 ogni 28 giorni
Livello di dose 2	15 mg 1 volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 ogni 28 giorni
Livello di dose 3	10 mg 1 volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 ogni 28 giorni
Livello di dose 4	5 mg 1 volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 ogni 28 giorni
Livello di dose 5	2,5 mg 1 volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 ogni 28 giorni1 mg ogni altro giorno dal giorno 1 al giorno 21 ogni 28 giorni

1 Nei paesi in cui sono disponibili capsule da 2,5 mg.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Azioni raccomandate
diminuisce a < 50×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide e eseguire un emocromo completo (ECC) almeno ogni 7 giorni
si ripristina a ≥ 60×109/l	riprendere lenalidomide alla dose del livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose 1)
in caso di ogni successiva riduzione al di sotto di 50×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide e eseguire un emocromo completo (ECC) almeno ogni 7 giorni
si ripristina a ≥ 60×109/l	riprendere lenalidomide alla dose del livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose 2, 3, 4 o 5); non utilizzare dosi del farmaco inferiori al livello di dose 5

Neutropenia

Numero di neutrofili	Azioni raccomandate
diminuzione a < 1×109/l entro 7 giorni oppure diminuzione a < 1×109/l associata a febbre (temperatura corporea ≥ 38,5˚C) oppure diminuzione a < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide, effettuare un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
ritorno a ≥ 1×109/l	riprendere lenalidomide al livello di dose inferiore successivo (livello di dose 1)
in caso di ogni successiva riduzione al di sotto di 1×109/l entro 7 giorni oppure riduzione a < 1×109/l associata a febbre (temperatura corporea ≥ 38,5˚C) oppure riduzione a < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide
ritorno a ≥ 1×109/l	riprendere lenalidomide alla dose del livello di dose inferiore successivo (livello di dose 2, 3, 4, 5); non utilizzare dosi inferiori al livello di dose 5

Linforoma follicolare

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta dei globuli bianchi (ANC) è < 1×10⁹/l e/o le piastrine sono < 50×10⁹/l, tranne nei casi in cui tali valori siano secondari all'infiltrazione del midollo osseo da linfoma.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 20 mg per via orale una volta al giorno dal 1° al 21° giorno di cicli ripetuti di 28 giorni, per un massimo di 12 cicli di trattamento. La dose iniziale raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² per via endovenosa settimanalmente al 1°, 8°, 15° e 22° giorno del 1° ciclo e, durante i cicli 2-5, al 1° giorno di ciascun ciclo di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

Dose iniziale	20 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno di ogni ciclo di 28 giorni
Livello di dose 1	15 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno di ogni ciclo di 28 giorni
Livello di dose 2	10 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno di ogni ciclo di 28 giorni
Livello di dose 3	5 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno di ogni ciclo di 28 giorni

Informazioni sulla modifica della dose a causa di effetti tossici di rituximab sono riportate nel foglio illustrativo appropriato del medicinale.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Azioni raccomandate
diminuisce a < 50×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide e effettuare emocoagulogrammi (ZAK) almeno ogni 7 giorni
si ripristina a ≥ 50×109/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose del livello di dosaggio immediatamente inferiore (livello di dosaggio 1)
in caso di ogni successiva riduzione al di sotto di 50×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide e effettuare emocoagulogrammi (ZAK) almeno ogni 7 giorni.
si ripristina a ≥ 50×109/l	riprendere l'assunzione di lenalidomide alla dose del livello di dosaggio immediatamente inferiore (livello di dosaggio 2 o 3); non utilizzare dosi del farmaco inferiori al livello di dosaggio 3

Neutropenia

Numero di neutrofili	Azioni raccomandatea
diminuisce a < 1,0×109/l per 7 giorni oppure diminuisce a < 1,0×109/l associato a febbre (temperatura corporea ≥ 38,5˚C), oppure diminuisce a < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide, eseguire CBC almeno ogni 7 giorni
ritorna a ≥ 1,0×109/l	riprendere lenalidomide al livello di dose inferiore successivo (livello di dose 1)
in caso di ogni successiva riduzione sotto 1,0×109/l per almeno 7 giorni o riduzione a < 1,0×109/l associata a febbre (temperatura corporea ≥ 38,5˚C), oppure riduzione a < 0,5×109/l	interrompere il trattamento con lenalidomide, eseguire CBC almeno ogni 7 giorni
ritorna a ≥ 1,0×109/l	riprendere lenalidomide alla dose del livello di dose inferiore successivo (livello di dose 2 o 3); non utilizzare dosi inferiori al livello di dose 3

a Su giudizio del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF.

Linfoma a cellule del mantello o linfoma follicolare

Sindrome da lisi tumorale

Tutti i pazienti devono ricevere una terapia profilattica per la SLT (allopurinolo, rasburicasi o un analogo in conformità con le linee guida dell'istituto sanitario) e mantenere un adeguato equilibrio idrico (per via orale) durante la prima settimana del primo ciclo o per un periodo più lungo se clinicamente indicato. Per il monitoraggio della SLT, ai pazienti deve essere effettuato un esame biochimico del sangue settimanalmente durante il primo ciclo di trattamento e secondo necessità clinica.

L'uso di lenalidomide può essere continuato (mantenere la dose) nei pazienti con SLT di laboratorio o SLT clinico di grado 1, oppure, su giudizio del medico, riducendo la dose di un livello. Fino alla correzione degli squilibri elettrolitici, è necessario garantire un'adeguata idratazione endovenosa e un trattamento medico appropriato in conformità con gli standard locali di trattamento. Per ridurre l'iperuricemia, potrebbe essere necessaria una terapia con rasburicasi. Il ricovero del paziente è a discrezione del medico.

Nei pazienti con SLT clinico di grado 2-4, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto e deve essere effettuato un esame biochimico del sangue settimanalmente o secondo necessità clinica. È necessario garantire un'idratazione endovenosa intensiva e un trattamento medico appropriato in conformità con gli standard locali di trattamento fino alla risoluzione delle anomalie elettrolitiche. La terapia con rasburicasi e il ricovero del paziente sono a discrezione del medico. Quando il grado di SLT raggiunge lo 0, su decisione del medico, il trattamento con lenalidomide deve essere ripreso alla dose immediatamente inferiore (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazione di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore

Il trattamento con lenalidomide può essere continuato nei pazienti con reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore di grado 1-2 senza interrompere il trattamento o, su giudizio del medico, con aggiustamento della dose. Il medico può prescrivere una terapia con FANS, corticosteroidi a breve durata e/o analgesici oppioidi. Nei pazienti con reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore di grado 3-4, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia con FANS, corticosteroidi e/o analgesici oppioidi. Dopo che il grado di reazione di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore si riduce a ≤ 1, il trattamento con lenalidomide deve essere ripreso alla stessa dose per il resto del ciclo. In conformità con le indicazioni per il trattamento delle reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore di grado 1-2, i pazienti possono ricevere un trattamento sintomatico (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Tutte le indicazioni

In caso di altre tossicità di grado 3 o 4 considerate correlate all'uso di lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e ripreso alla dose del livello immediatamente inferiore quando il grado di tossicità si riduce a ≤ grado 2 (su giudizio del medico).

In caso di rash di grado 2 o 3, l'assunzione di lenalidomide deve essere interrotta o sospesa. L'assunzione di lenalidomide deve essere interrotta in caso di angioedema, reazione anafilattica, rash di grado 4, rash esfoliativo o bolloso, o in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, e non deve essere ripresa dopo l'interruzione a causa di queste reazioni.

Gruppi particolari di pazienti

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni per motivi di sicurezza (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

I dati farmacocinetici disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica». Lenalidomide è stato utilizzato negli studi clinici su pazienti con MM fino a 91 anni, su pazienti con MDS fino a 95 anni e su pazienti con MCL fino a 88 anni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Poiché nei pazienti anziani è maggiore la probabilità di compromissione della funzione renale, la dose del medicinale deve essere scelta con grande cautela; si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti per i quali il trapianto non è possibile

Prima di prescrivere il trattamento, i pazienti di età pari o superiore a 75 anni con MM di nuova diagnosi devono essere attentamente valutati (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni che ricevono lenalidomide in combinazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Non è necessario aggiustare la dose per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni che ricevono lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni con MM di nuova diagnosi che hanno ricevuto lenalidomide, la frequenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del farmaco è stata più elevata.

La terapia combinata con lenalidomide è stata tollerata peggio dai pazienti con MM di nuova diagnosi di età pari o superiore a 75 anni rispetto ai pazienti più giovani. Questi pazienti hanno interrotto più frequentemente il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni.

Mieloma multiplo: pazienti con almeno un precedente trattamento

La percentuale di pazienti con MM di età pari o superiore a 65 anni non ha mostrato differenze significative tra i gruppi lenalidomide/desametasone e placebo/desametasone. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza ed efficacia tra questi e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore suscettibilità nei pazienti più anziani.

Sindrome mielodisplastica

Per quanto riguarda i pazienti con MDS trattati con lenalidomide, non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani.

Linfoma a cellule del mantello

Per quanto riguarda i pazienti con MCL trattati con lenalidomide, non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani.

Linfoma follicolare

Nei pazienti con linfoma follicolare di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto lenalidomide in combinazione con rituximab, la frequenza generale di reazioni avverse è simile a quella dei pazienti di età inferiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze generali nell'efficacia di questo medicinale tra i due gruppi di età.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Lenalidomide è principalmente eliminato attraverso i reni; i pazienti con un grado maggiore di compromissione della funzione renale potrebbero tollerare male il trattamento (vedi sezione «Proprietà particolari»). La dose del medicinale deve essere scelta con cautela; si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve, non è necessaria alcuna correzione della dose per MM, MDS, MCL e FL. Di seguito sono riportate le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose all'inizio e durante la terapia per pazienti con compromissione renale moderata o grave o con insufficienza renale allo stadio terminale.

Non esiste esperienza di studi di fase III nell'insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 30 ml/min, richiede dialisi).

Mieloma multiplo

Insufficienza renale (Ccr)	Adattamento del dosaggio (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni)
insufficienza renale moderata (30 ≤ Ccr < 50 ml/min)	10 mg una volta al giorno1
insufficienza renale grave (Ccr < 30 ml/min, senza dialisi)	7,5 mg una volta al giorno2 15 mg ogni due giorni
stadio terminale di insufficienza renale (Ccr < 30 ml/min, richiede dialisi)	5 mg una volta al giorno; nei giorni di dialisi la dose deve essere somministrata dopo la dialisi

1La dose del farmaco può essere aumentata a 15 mg 1 volta al giorno dopo 2 cicli di trattamento in assenza di risposta al trattamento e se il paziente tollera bene la terapia.

2Nei paesi in cui sono disponibili capsule da 7,5 mg.

Mielodisplasia sindrome

Funzione renale (CLR)	Aggiustamento della dose
insufficienza renale moderata (30 ≤ CLR < 50 ml/min)	dose iniziale	5 mg 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni)
	livello di dose 1*	2,5 mg 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)
	livello di dose 2*	2,5 mg 1 volta ogni due giorni (dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)
insufficienza renale grave (CLR < 30 ml/min, senza dialisi)	dose iniziale	2,5 mg 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni)
	livello di dose 1*	2,5 mg ogni due giorni (dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)
	livello di dose 2*	2,5 mg 2 volte alla settimana (dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)
stadio terminale di malattia renale (ESRD) (CLR < 30 ml/min, richiede dialisi); nei giorni di dialisi, il medicinale deve essere somministrato dopo la dialisi	dose iniziale	2,5 mg 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni)
	livello di dose 1*	2,5 mg ogni due giorni (dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)
	livello di dose 2*	2,5 mg 2 volte alla settimana (dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)

* Misure raccomandate per la riduzione della dose del medicinale durante il trattamento e per la ripresa della terapia per gestire la neutropenia o trombocitopenia di grado III-IV o altre manifestazioni di tossicità di grado III-IV associate a lenalidomide.

Linforoma a cellule del mantello

Funzione renale (CLR)	Aggiustamento della dose (giorni dal 1° al 21° di cicli ripetuti di 28 giorni)
danno renale moderato (30 ≤ CLR < 50 ml/min)	10 mg una volta al giorno1
danno renale grave (CLR < 30 ml/min, senza necessità di dialisi)	7,5 mg una volta al giorno2, 15 mg ogni due giorni
stadio terminale di insufficienza renale (CLR < 30 ml/min, richiede dialisi)	5 mg una volta al giorno; nei giorni di dialisi la dose deve essere somministrata dopo la dialisi

1La dose del farmaco può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli di terapia in assenza di risposta al trattamento e se il paziente tollera bene la terapia.

2Nei paesi in cui sono disponibili capsule da 7,5 mg.

Linforoma follicolare

Funzione renale ( clearance della creatinina )	Adeguamento del dosaggio (giorni dal 1° al 21° dei cicli ripetuti di 28 giorni)
insufficienza renale moderata (30 ≤ clearance della creatinina < 60 ml/min)	10 mg 1 volta al giorno1,2
insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, senza dialisi)	5 mg 1 volta al giorno
stadio terminale di insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min, richiede dialisi)	5 mg 1 volta al giorno; nei giorni di dialisi la dose deve essere somministrata dopo la dialisi

1La dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli di terapia, se il paziente tollera il trattamento.

2Per i pazienti con dose iniziale di 10 mg, in caso di riduzione della dose per il trattamento di neutropenia o trombocitopenia di grado III-IV o di altro effetto tossico di grado III-IV. Se si sviluppa un effetto tossico associato a lenalidomide, non è consigliabile somministrare dosi inferiori a 5 mg ogni due giorni o 2,5 mg una volta al giorno.

Dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide, ulteriori modifiche della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale devono basarsi sulla tollerabilità individuale del trattamento, come indicato in precedenza.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Lenalidomide non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica; pertanto, non ci sono raccomandazioni relative all'aggiustamento della dose in questa categoria di pazienti.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto per via orale approssimativamente alla stessa ora nei giorni previsti dallo schema terapeutico. Le capsule non devono essere aperte, spezzate né masticate. Le capsule devono essere inghiottite intere, preferibilmente con acqua, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Si raccomanda di premere solo da un'estremità della capsula per rimuoverla dalla confezione blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Popolazione pediatrica.

Per motivi di sicurezza, lenalidomide non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati specifici riguardo al sovradosaggio di lenalidomide, anche se negli studi volti a determinare la dose ottimale alcuni pazienti hanno ricevuto fino a 150 mg del farmaco e, negli studi di dose singola, alcuni pazienti hanno ricevuto dosi fino a 400 mg. La tossicità dose-limitante osservata in questi studi era essenzialmente ematologica. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Mieloma multiplo newly diagnosed: pazienti sottoposti a TACST e in trattamento di mantenimento con lenalidomide

È stato adottato un approccio conservativo per determinare gli effetti indesiderati in CALGB 100104. Gli effetti indesiderati descritti nella Tabella 1 includevano disturbi osservati dopo l’uso di melfalan ad alto dosaggio (ADMM)/TACST, nonché disturbi durante il periodo di trattamento di mantenimento. Un’analisi secondaria che ha identificato disturbi verificatisi dopo l’inizio del trattamento di mantenimento suggerisce che le frequenze riportate nella Tabella 1 potrebbero essere superiori rispetto a quelle effettivamente osservate durante il periodo di trattamento di mantenimento. In IFM 2005-02, gli effetti indesiderati riguardavano esclusivamente il periodo di trattamento di mantenimento.

Gli effetti indesiderati gravi si sono verificati più frequentemente (≥ 5 %) con il trattamento di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo, ed erano:

Pneumonia (10,6 %; termine combinato) da IFM 2005-02.
Infezione polmonare (9,4 % [9,4 % dopo l’inizio del trattamento di mantenimento]) da CALGB 100104.

Nello studio IFM 2005-02, gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente con il trattamento di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo: neutropenia (60,8 %), bronchite (47,4 %), diarrea (38,9 %), rinite faringea (34,8 %), crampi muscolari (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tosse (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenterite (22,5 %) e piressia (20,5 %).

Nello studio CALGB 100104, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con il trattamento di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono stati: neutropenia (79,0 % [71,9 % dopo l’inizio del trattamento di mantenimento]), trombocitopenia (72,3 % [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), eruzione cutanea (31,7 % [25 %]), infezioni delle vie respiratorie superiori (26,8 % [26,8 %]), affaticamento (22,8 % [17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18,8 %]) e anemia (21 % [13,8 %]).

Mieloma multiplo newly diagnosed: pazienti non candidabili al trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Nello studio SWOG S0777, gli effetti indesiderati gravi si sono verificati più frequentemente (≥ 5 %) con la terapia con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone (per via endovenosa) rispetto alla combinazione di lenalidomide con desametasone, ed erano:

Ipotensione (6,5 %), infezione polmonare (5,7 %), disidratazione (5,0 %).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone rispetto a lenalidomide in combinazione con desametasone sono stati: affaticamento (73,7 %), neuropatia periferica (71,8 %), trombocitopenia (57,6 %), stitichezza (56,1 %), ipocalcemia (50,0 %).

Mieloma multiplo newly diagnosed: pazienti non candidabili al trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone

Gli effetti indesiderati gravi si sono verificati più frequentemente (≥ 5 %) con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone (Rd e Rd18) rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), ed erano:

Pneumonia (9,8 %);
Insufficienza renale, inclusa quella acuta (6,3 %).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone (Rd e Rd18) rispetto a MPT sono stati: diarrea (45,5 %), affaticamento (32,8 %), dolore alla schiena (32,0 %), astenia (28,2 %), insonnia (27,6 %), eruzione cutanea (24,3 %), riduzione dell’appetito (23,1 %), tosse (22,7 %), ipertermia (21,4 %) e crampi muscolari (20,5 %).

Mieloma multiplo newly diagnosed: pazienti non candidabili al trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

Gli effetti indesiderati gravi si sono verificati più frequentemente (≥ 5 %) con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone seguiti da trattamento di mantenimento (MPR+R) con lenalidomide solo o in combinazione con melfalan e prednisolone seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), ed erano:

Neutropenia febbrile (6,0 %);
Anemia (5,3 %).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono stati: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), stitichezza (34,0 %), diarrea (33,3 %), eruzione cutanea (28,9 %), ipertermia (27,0 %), edemi periferici (25,0 %), tosse (24,0 %), riduzione dell’appetito (23,7 %) e astenia (22,0 %).

Mieloma multiplo con almeno una precedente linea di terapia

In due studi randomizzati controllati con placebo di fase III, 353 pazienti con MM hanno ricevuto la combinazione lenalidomide/desametasone e 351 la combinazione placebo/desametasone. Gli effetti indesiderati più gravi si sono verificati più frequentemente con la combinazione lenalidomide/desametasone rispetto alla combinazione placebo/desametasone:

Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Neutropenia di grado IV.

Gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente con la combinazione lenalidomide/desametasone rispetto alla combinazione placebo/desametasone negli studi clinici combinati su MM (MM-009 e MM-010): affaticamento (43,9 %), neutropenia (42,2 %), stitichezza (40,5 %), diarrea (38,5 %), crampi muscolari (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) ed eruzione cutanea (21,2 %).

Sindrome mielodisplastica

Il profilo generale di sicurezza della lenalidomide nei pazienti con SMD si basa sui dati di 286 pazienti da uno studio di fase II e uno studio di fase III. Nella fase II, tutti i 148 pazienti hanno assunto lenalidomide. Nello studio di fase III, 69 pazienti hanno assunto lenalidomide 5 mg, 69 pazienti lenalidomide 10 mg e 67 pazienti placebo durante la fase in doppio cieco.

La maggior parte degli effetti indesiderati si è generalmente verificata entro le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide. Gli effetti indesiderati gravi comprendono:

Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Neutropenia di grado III-IV, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado III-IV.

Nei pazienti che hanno ricevuto lenalidomide nello studio di fase III, gli effetti indesiderati rispetto al gruppo di controllo si sono verificati più frequentemente ed erano generalmente: neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), stitichezza (19,6 %), nausea (19,6 %), prurito (25,4 %), eruzione cutanea (18,1 %), affaticamento (18,1 %) e crampi muscolari (16,7 %).

Linforma a cellule del mantello

Il profilo generale di sicurezza della lenalidomide nei pazienti con LCM si basa sui dati raccolti da 254 pazienti arruolati nello studio randomizzato controllato di fase II MCL-002. Gli effetti indesiderati dello studio ausiliario MCL-001 sono inclusi nella Tabella 3.

Nello studio MCL-002, gli effetti indesiderati gravi più comuni che si sono verificati più frequentemente (differenza di almeno 2 punti percentuali) nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo sono stati:

Neutropenia (3,6 %);
Embolia polmonare (3,6 %);
Diarrea (3,6 %).

Nello studio MCL-002, gli effetti indesiderati più comuni che si sono verificati più frequentemente nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo sono stati: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), affaticamento (21,0 %), stitichezza (17,4 %), ipertermia (16,8 %) ed eruzione cutanea (inclusa dermatite allergica) (16,2 %).

Nello studio MCL-002 è stato osservato complessivamente un aumento evidente della mortalità precoce (entro 20 settimane). I pazienti con alto carico tumorale all’inizio del trattamento presentano un rischio aumentato di mortalità precoce: 16/81 (20 %) casi di morte precoce nel gruppo lenalidomide e 2/28 (7 %) nel gruppo di controllo. Entro 52 settimane, i corrispondenti dati erano 32/81 (39,5 %) e 6/28 (21 %).

Durante il primo ciclo di trattamento, nel gruppo lenalidomide la terapia è stata interrotta in 11/81 (14 %) pazienti con alto carico tumorale rispetto a 1/28 (4 %) nel gruppo di controllo. Nel gruppo lenalidomide, la causa principale dell’interruzione della terapia nei pazienti con alto carico tumorale durante il primo ciclo di trattamento è stata rappresentata dagli effetti indesiderati, in 7/11 (64 %). L’alto carico tumorale è stato definito come almeno una lesione tumorale ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni di dimensioni ≥ 3 cm ciascuna.

Linforma follicolare

Il profilo generale di sicurezza della lenalidomide in combinazione con rituximab nei pazienti con linfomi follicolari precedentemente trattati si basa sui dati raccolti da 294 pazienti arruolati nello studio randomizzato controllato di fase III NHL-007. Inoltre, gli effetti indesiderati dello studio ausiliario NHL-008 sono stati inclusi nella Tabella 5.

Nello studio NHL-007H, gli effetti indesiderati gravi più comuni (differenza di almeno 1 punto percentuale) nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab sono stati:

Neutropenia febbrile (2,7 %);
Embolia polmonare (2,7 %);
Pneumonia (2,7 %).

Nello studio NHL-007, gli effetti indesiderati più comuni nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab sono stati (differenza di frequenza tra i gruppi di almeno 2 %): neutropenia (58,2 %), diarrea (30,8 %), leucopenia (28,8 %), stitichezza (21,9 %), tosse (21,9 %) e affaticamento (21,9 %).

Elenco degli effetti indesiderati presentato in forma tabellare

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con lenalidomide sono riportati nella Tabella 1 qui sotto, classificati per frequenza e per classe di sistema organo. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è stata determinata secondo la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (da < 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono inclusi nelle categorie appropriate nella Tabella 1 qui sotto, in base all’effetto indesiderato più comune osservato in uno qualsiasi degli studi clinici.

Effetti indesiderati da monoterapia nel mieloma multiplo

La Tabella 1 è stata ottenuta dai dati raccolti in numerosi studi su pazienti con MMND che avevano subito TACST e ricevevano trattamento di mantenimento con lenalidomide. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nei gruppi trattati con lenalidomide, che proseguiva fino alla progressione della malattia, rispetto al gruppo placebo negli studi clinici ausiliari sull’uso di lenalidomide nei pazienti con MM.

Tabella 1

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con MM che assumevano lenalidomide come monoterapia

Classe per gli organi del sistema

Tutti gli effetti indesiderati

Effetti indesiderati di grado 3-4

Infezioni e infestazioni

Molto frequenti

Pneumonia◊,a, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione neutropenica, bronchite◊, influenza◊, gastroenterite◊, sinusite, nasofaringite, rinite

Frequenti

Infezioni◊, infezioni del tratto urinario◊,* , infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare◊

Molto frequenti

Pneumonia◊,a, infezione neutropenica Frequenti

Setticemia◊,b, batteriemia, infezione polmonare◊, infezione batterica delle vie respiratorie inferiori, bronchite◊, influenza◊, gastroenterite◊, herpes zoster◊, infezione◊

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)

Frequenti

MDS◊,*

Ematologico e sistema linfatico

Molto frequenti

Neutropenia^,◊, neutropenia febbrile^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia

Molto frequenti

Neutropenia^,◊, neutropenia febbrile^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia

Frequenti

Pancitopenia◊

Metabolismo e nutrizione

Molto frequenti

Ipotassiemia

Frequenti

Ipotassiemia, disidratazione

Sistema nervoso

Molto frequenti

Parestesia

Frequenti

Neuropatia perifericac

Frequenti

Mal di testa

Vascolare

Frequenti

Embolia polmonare◊,*

Frequenti

Trombosi venosa profonda^,◊,d

Apparato respiratorio

Molto frequenti

Tosse

Frequenti

Dispnea◊, rinorrea

Frequenti

Dispnea◊

Apparato gastrointestinale

Molto frequenti

Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea

Frequenti

Vomito, dolore nell'area superiore dell'addome

Frequenti

Diarrea, vomito, nausea

Sistema epatobiliare

Molto frequenti

Alterazioni dei test di funzionalità epatica

Frequenti

Alterazioni dei test di funzionalità epatica

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto frequenti

Eruzione cutanea, secchezza della pelle

Frequenti

Eruzione cutanea, prurito

Apparato muscoloscheletrico

Molto frequenti

Crampi muscolari

Frequenti

Mialgia, dolore muscoloscheletrico

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequenti

Stanchezza, astenia, piressia

Frequenti

Stanchezza, astenia

◊ Reazioni avverse riportate come gravi negli studi clinici in pazienti con MDS ai quali è stato somministrato il TAS.

* Si riferisce solo alle reazioni avverse gravi al medicinale.

^ Vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate.

a «Polmonite» – termine combinato di «eventi avversi» che comprende i seguenti termini preferenziali: broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da Klebsiella pneumoniae, polmonite da Legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite da streptococco, polmonite virale, disturbi polmonari, pneumonite.

b «Setticemia» – termine combinato di eventi avversi che comprende i seguenti termini preferenziali: setticemia batterica, setticemia da pneumococco, shock settico, setticemia da stafilococco.

c «Neuropatia periferica» – termine combinato di eventi avversi che comprende i seguenti termini preferenziali: neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia.

d «Trombosi venosa profonda» – termine combinato di eventi avversi che comprende i seguenti termini preferenziali: trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa.

Reazioni avverse in seguito a terapia combinata per il mieloma multiplo

Nella Tabella 2 sono riportati i dati ottenuti da numerosi studi sul trattamento del mieloma con terapia combinata. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nei gruppi trattati con lenalidomide, che è proseguita fino alla progressione della malattia, rispetto al gruppo di controllo negli studi clinici di supporto sull'uso di lenalidomide nei pazienti con MM.

Tabella 2

Reazioni avverse osservate nei pazienti con MM trattati con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone, desametasone o melphalan e prednisone

Classe di sistema/organo/

termine preferito

Tutti gli effetti indesiderati/frequenza

Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequente

Pneumonia◊,◊◊, infezioni delle vie respiratorie superiori◊, infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche) ◊, nasofaringite, faringite, bronchite◊, rinite

Frequente

Setticemia◊,◊◊, infezione polmonare◊◊, infezioni del tratto urinario◊◊, sinusite◊

Frequente

Pneumonia◊,◊◊, infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche) ◊, cellulite◊, sepsi◊,◊◊, infezione polmonare◊◊, bronchite ◊, infezioni delle vie respiratorie◊, infezioni del tratto urinario◊◊, enterocolite infettivo

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (incluse cisti e polipi)

Non comune

Carcinoma basocellulare^◊, carcinoma a cellule squamose della pelle^*◊

Frequente

Leucemia mieloide acuta◊, SMDS◊, carcinoma a cellule squamose della pelle^◊**

Non comune

Leucemia linfoblastica acuta di tipo T◊, carcinoma basocellulare^◊, SLP

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto frequente

Neutropenia^◊,◊◊, trombocitopenia^◊,◊◊,

anemia◊, disturbi emorragici^, leucopenia, linfopenia

Frequente

Neutropenia febbrile^◊, pancitopenia◊

Non comune

Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica

Molto frequente.

Neutropenia^◊,◊◊, trombocitopenia^◊,◊◊,

anemia◊, leucopenia, linfopenia Frequente

Neutropenia febbrile^◊, pancitopenia◊, anemia emolitica

Non comune

Ipercoagulazione, coagulopatia

Patologie del sistema immunitario

Non comune

Reazioni di ipersensibilità^

Patologie del sistema endocrino

Frequente

Ipotiroidismo

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente

Ipopotassiemia◊,◊◊, iperglicemia, ipoglicemia, ipocalcemia◊, iponatriemia◊, disidratazione◊◊, riduzione dell'appetito◊◊, perdita di peso

Frequente

Ipermagnesemia, iperuricemia, ipercalcemia+

Frequente

Ipopotassiemia◊,◊◊, iperglicemia, ipocalcemia◊, diabete mellito◊, ipofosfatemia, iponatriemia◊, iperuricemia, gotta, disidratazione◊◊, riduzione dell'appetito◊◊, perdita di peso

Patologie del sistema psichico

Molto frequente

Depressione, insonnia

Non comune

Perdita di libido

Frequente

Depressione, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente

Neuropatia periferica ◊◊, parestesia, capogiri◊◊, tremore, disgeusia, cefalea

Frequente

Atassia, disturbi dell'equilibrio, sincope◊◊, neuralgia, disestesia

Molto frequente

Neuropatia periferica ◊◊

Frequente

Disturbo della circolazione cerebrale◊, capogiri◊, sincope◊◊, neuralgia

Non comune

Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale

Patologie dell'occhio

Molto frequente

Cataratta, annebbiamento della vista

Frequente

Diminuzione dell'acuità visiva

Frequente

Cataratta

Non comune

Cecità

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Frequente

Sordità (inclusa ipoacusia), acufene

Patologie cardiache

Frequente

Fibrillazione atriale◊,◊◊, bradicardia

Non comune

Aritmia, prolungamento dell'intervallo QT, flutter atriale, extrasistoli ventricolari

Frequente

Infarto del miocardio (in particolare acuto)^ ◊, fibrillazione atriale◊,◊◊, insufficienza cardiaca congestizia◊, tachicardia, insufficienza cardiaca◊,◊◊, ischemia miocardica◊

Patologie vascolari

Molto frequente

Tromboembolia venosa^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^◊,◊◊, ipotensione arteriosa◊◊

Frequente

Ipertensione arteriosa, ecchimosi^

Molto frequente

Tromboembolia venosa^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^◊,◊◊

Frequente

Vasculite, ipotensione arteriosa◊◊, ipertensione arteriosa

Non comune

Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici

Patologie del sistema respiratorio

Molto frequente

Dispnea◊,◊◊, epistassi^, tosse

Frequente

Disfonia

Frequente

Insufficienza respiratoria◊, dispnea◊,◊◊, pleurite◊◊, ipossia◊◊

Patologie gastrointestinali

Molto frequente

Diarrea◊,◊◊, costipazione◊, dolore addominale◊◊, nausea, vomito◊◊, dispepsia, secchezza orale, stomatite

Frequente

Sanguinamento gastrointestinale (incluso sanguinamento rettale, emorragia emorroidaria, emorragia da ulcera peptica gastrica, sanguinamento delle gengive)^ ◊◊, disfagia

Non comune

Colite, infiammazione del cieco

Frequente

Sanguinamento gastrointestinale ^ ◊◊, ostruzione intestinale tenue◊◊, diarrea◊◊, costipazione◊, dolore addominale◊◊, nausea, vomito◊◊

Patologie epatobiliari

Molto frequente

Aumento dei livelli di

alanina aminotransferasi,

aspartato aminotransferasi

Frequente

Alterazioni epatocellulari◊◊,

prove epatiche anomale◊, iperbilirubinemia

Non comune

Insufficienza epatica^

Frequente

Colangite◊, epatotossicità, alterazioni epatocellulari◊◊, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi,

prove epatiche anomale◊

Non comune

Insufficienza epatica^

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente

Eruzione cutanea◊◊, prurito

Frequente

Orticaria, iperidrosi, secchezza cutanea, iperpigmentazione cutanea, eczema, eritema

Non comune

Reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici◊◊, decolorazione della pelle, reazione da fotosensibilità

Frequente

Eruzione cutanea◊◊

Non comune

Reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici◊◊

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto frequente

Debolezza muscolare◊◊, crampi muscolari, dolore osseo◊, dolore e disagio del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (incluso dolore alla schiena◊,◊◊), dolore agli arti, mialgia, artralgia◊

Frequente

Edema articolare

Frequente

Debolezza muscolare◊◊, dolore osseo◊, dolore e disagio del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (incluso dolore alla schiena◊,◊◊)

Non comune

Edema articolare

Patologie del sistema urinario

Molto frequente

Insufficienza renale (in particolare acuta) ◊,◊◊

Frequente

Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria

Non comune

Sindrome di Fanconi acquisita

Non comune

Necrosi tubulare renale

Patologie del sistema riproduttivo

Frequente

Disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni inerenti il sito di somministrazione

Molto frequente

Stanchezza◊,◊◊, edemi (inclusi edemi periferici), ipertermia◊,◊◊, astenia, sindrome simil-influenzale (inclusi febbre, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi)

Frequente

Dolore al torace◊,◊◊, letargia

Molto frequente

Stanchezza◊,◊◊

Frequente

Edemi periferici, piressia◊,◊◊, astenia

Esami di laboratorio

Molto frequente

Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue

Frequente

Aumento della concentrazione di

proteina C-reattiva

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure diagnostiche

Frequente

Incidenti da caduta, contusioni^

◊◊ Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti con MM che hanno ricevuto lenalidomide in associazione a bortezomib e desametasone.

^ Vedere la descrizione delle singole reazioni avverse.

◊ Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti con MM che hanno ricevuto lenalidomide in associazione a desametasone oppure a melfalan e prednisone.

Si riferisce solo alle reazioni avverse gravi.

* Carcinoma a cellule squamose della cute osservato negli studi clinici in pazienti precedentemente trattati per mieloma con lenalidomide in associazione a desametasone, rispetto al gruppo di controllo.

** È stato osservato carcinoma a cellule squamose della cute in uno studio clinico su pazienti con MM che assumevano lenalidomide con desametasone, rispetto al gruppo di controllo.

Reazioni avverse con monoterapia in SMD e LMA

Le tabelle 3 e 4 derivano dai dati raccolti durante gli studi principali di monoterapia in SMD e LMA.

Tabella 3

Reazioni avverse osservate in pazienti con SMD che hanno ricevuto lenalidomide#

Classe di sistema/organo/

termine preferito

Tutti gli effetti indesiderati/frequenza

Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequenti

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche) ◊

Molto frequenti

Pneumonia◊

Frequenti

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)◊, bronchite

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto frequenti

Trombocitopenia^◊, neutropenia^◊, leucopenia, anemia

Molto frequenti

Trombocitopenia^◊, neutropenia^◊, leucopenia

Frequenti

Neutropenia febbrile^◊

Patologie del sistema endocrino

Molto frequenti

Ipotiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequenti

Diminuzione dell'appetito

Frequenti

Sovraccarico di ferro, perdita di peso

Frequenti

Iperglicemia◊, diminuzione dell'appetito

Patologie psichiatriche

Frequenti

Alterazione dell'umore◊~

Patologie del sistema nervoso

Molto frequenti

Vertigini, cefalea

Frequenti

Parestesia

Patologie cardiache

Frequenti

Infarto miocardico acuto^◊, fibrillazione atriale◊, scompenso cardiaco◊

Patologie vascolari

Frequenti

Ipertensione arteriosa, ematomi

Frequenti

Tromboembolia venosa, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^◊

Patologie dell'apparato respiratorio

Molto frequenti

Epistassi^

Patologie gastrointestinali

Molto frequenti

Diarrea◊, dolore addominale (incluso nell'area superiore), nausea, vomito, costipazione

Frequenti

Secchezza orale, dispepsia

Frequenti

Diarrea◊, nausea, dolore dentale

Patologie epatobiliari

Frequenti

Alterazioni degli esami epatici

Frequenti

Alterazioni degli esami epatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequenti

Eruzione cutanea, secchezza della pelle, prurito

Frequenti

Eruzione cutanea, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto frequenti

Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena◊, dolore agli arti), artralgia, mialgia

Frequenti

Dolore alla schiena◊

Patologie del sistema urinario

Frequenti

Insufficienza renale◊

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequenti

Stanchezza, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi ipertermia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea)

Frequenti

Ipertermia

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure diagnostiche

Frequenti

Cadute

^ Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

◊ Reazioni avverse registrate come gravi durante gli studi clinici sul trattamento delle SMD.

~ I disturbi dell'umore sono stati riportati come reazione avversa grave comune nello studio di fase 3 sulle SMD; non sono stati riportati come reazione avversa di grado 3 o 4.

Algoritmo utilizzato per l'inclusione delle reazioni avverse nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto:

Tutte le reazioni avverse registrate utilizzando l'algoritmo dello studio di fase 3 sono incluse nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell'UE. Per queste reazioni avverse è stata effettuata un'ulteriore verifica della frequenza delle reazioni avverse registrate mediante l'algoritmo dello studio di fase 2. Se la frequenza delle reazioni avverse nello studio di fase 2 era superiore rispetto allo studio di fase 3, la reazione avversa è stata inclusa nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto con la frequenza osservata nello studio di fase 2.

Algoritmo applicato nel sindrome mielodisplastico:

Studio di fase 3 sul sindrome mielodisplastico (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo nel regime posologico iniziale osservata in almeno 2 pazienti).

o Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento in ≥ 5% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno il 2% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

o Tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno l'1% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

o Tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno l'1% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

Sindrome mielodisplastico, studio di fase 2.

o Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento in ≥ 5% dei pazienti trattati con lenalidomide.

o Tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide.

o Tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide.

Tabella 4

Reazioni avverse osservate in pazienti con SMD trattati con lenalidomide

Classe di sistema/organo/termine desiderato

Tutti gli effetti indesiderati/frequenza

Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequenti

Infezioni batteriche, virali e fungine (in particolare infezioni opportunistiche) ◊, polmonite◊

Frequenti

Sinusite

Frequenti

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)◊, polmonite◊

Neoplasie benigne, maligne e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi)

Frequenti

Reazione di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore

Frequenti

Reazione di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore, carcinoma a cellule squamose della cute^◊, carcinoma basocellulare^◊

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequenti

Trombocitopenia^, neutropenia^◊, leucopenia◊, anemia◊

Frequenti

Neutropenia febbrile^◊

Molto frequenti

Trombocitopenia^, neutropenia^◊, anemia◊

Frequenti

Neutropenia febbrile^◊, leucopenia◊

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequenti

Diminuzione dell'appetito, perdita di peso, ipokaliemia

Frequenti

Disidratazione◊

Frequenti

Disidratazione◊, iponatriemia, ipocalcemia

Patologie del sistema nervoso

Frequenti

Insonnia

Patologie del sistema nervoso

Frequenti

Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica

Frequenti

Neuropatia sensoriale periferica, letargia

Patologie dell'orecchio e labirinti

Frequenti

Vertigini

Patologie cardiache

Frequenti

Infarto miocardico acuto^◊, insufficienza cardiaca

Patologie vascolari

Frequenti

Ipotensione arteriosa◊

Frequenti

Trombosi venosa profonda◊, embolia polmonare^◊, ipotensione arteriosa◊

Patologie del sistema respiratorio

Molto frequenti

Dispnea◊

Molto frequenti

Dispnea◊

Patologie gastrointestinali

Molto frequenti

Diarrea◊, nausea◊, vomito◊, costipazione◊

Frequenti

Dolore addominale◊

Frequenti

Diarrea◊, dolore addominale◊, costipazione

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequenti

Eruzione cutanea (incluso dermatite allergica), prurito

Frequenti

Albore notturna, secchezza della cute

Frequenti

Eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto frequenti

Crampi muscolari, dolore alla schiena

Frequenti

Artralgia, dolore agli arti, debolezza muscolare◊

Frequenti

Dolore alla schiena, debolezza muscolare◊, artralgia, dolore agli arti

Patologie del sistema urinario

Frequenti

Insufficienza renale◊

Disturbi generali e condizioni locali in sede di somministrazione

Molto frequenti

Stanchezza, astenia◊, edemi periferici, sindrome simil-influenzale (inclusi ipertermia◊, tosse)

Frequenti

Brividi

Frequenti

Ipertermia◊, astenia◊, stanchezza

^ Vedere descrizione delle singole reazioni avverse.

◊ Reazioni avverse registrate come gravi durante gli studi clinici di trattamento del MDS.

Algoritmo utilizzato per includere nel foglio illustrativo le reazioni avverse osservate nei pazienti con MDS:

Studio di Fase 2 con partecipazione di pazienti con MDS.

o Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento in ≥ 5% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno il 2% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

o Tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno l'1% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

Linfoma a cellule della mantella, studio di Fase 2.

o Tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 insorte durante il trattamento, registrate in 2 o più pazienti trattati con lenalidomide.

o Tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento, registrate in 2 o più pazienti trattati con lenalidomide.

Reazioni avverse con la terapia combinata per il linfoma follicolare

I dati della Tabella 5 sono stati ottenuti dagli studi NHL-007 e NHL-008 sull'uso di lenalidomide in combinazione con rituximab in pazienti con linfoma follicolare (FL).

Tabella 5

Reazioni avverse osservate in pazienti con FL trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab

Classe di sistema/organo/termine preferenziale

Tutti gli effetti indesiderati/frequenza

Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto comune

Infezioni delle vie respiratorie superiori

Comune

Pneumonia◊, influenza, bronchite◊, sinusite, infezione del tratto urinario

Comune

Pneumonia◊, sepsi◊, infezione polmonare, bronchite, gastroenterite, sinusite, infezione del tratto urinario, cellulite◊

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)

Molto comune

Reazione da peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore^

Comune

Carcinoma a cellule squamose della pelle^◊+

Comune

Carcinoma basocellulare ^◊

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto comune

Neutropenia^◊, anemia ◊, trombocitopenia^, leucopenia**, linfopenia***

Molto comune

Neutropenia^◊

Comune

Anemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febbrile◊, pancitopenia, leucopenia**, linfopenia***

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

Diminuzione dell'appetito, ipokaliemia

Comune

Disidratazione, ipofosfatemia

Comune

Disidratazione, ipercalcemia◊, ipokaliemia, ipofosfatemia, iperuricemia

Patologie della sfera psichica

Comune

Insonnia, depressione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea, capogiri

Comune

Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia

Comune

Sincope

Patologie cardiache

Non comune

Aritmia◊

Patologie vascolari

Comune

Ipotensione arteriosa

Comune

Embolia polmonare^◊, ipotensione arteriosa

Patologie del sistema respiratorio

Molto comune

Dispnea◊, tosse

Comune

Dolore orofaringeo, disfonia

Molto comune

Dispnea◊

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Dolore addominale◊, diarrea, nausea, vomito, costipazione, dispepsia

Comune

Dolore nell'addome superiore, secchezza della bocca, stomatite

Comune

Dolore addominale◊, diarrea, costipazione, stomatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Eruzione cutanea*, prurito

Comune

Crampi notturni, secchezza della pelle, eritema

Comune

Eruzione cutanea*, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto comune

Crampi muscolari, dolore alla schiena, artralgia

Comune

Dolore agli arti, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo

Comune

Debolezza muscolare, dolore al collo

Patologie del sistema urinario

Comune

Danno renale acuto◊

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune

Stanchezza, astenia, febbre, edemi periferici

Comune

Brividi, malessere

Comune

Asthenia, affaticamento

Esami di laboratorio

Molto comune

Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi

Comune

Perdita di peso corporeo, aumento dei livelli ematici di bilirubina

^ Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

Algoritmo applicato per includere nel foglio illustrativo le reazioni avverse osservate nei pazienti con FL:

Studio di fase 3.

o Reazioni avverse nello studio NHL-007: tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento in ≥ 5 % dei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab e con una differenza di almeno il 2 % nella proporzione rispetto al gruppo placebo.

o Reazioni avverse di grado 3 o 4 nello studio NHL-007: tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 insorte durante il trattamento in meno dell’1 % dei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab e con una differenza di almeno l’1 % nella proporzione rispetto al gruppo placebo.

o Reazioni avverse gravi nello studio NHL-007: tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento in meno dell’1 % dei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab e con una differenza di almeno l’1 % nella proporzione rispetto al gruppo placebo.
Studio di fase 3 in aperto con pazienti affetti da FL:

o Reazioni avverse nello studio NHL-008: tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento in ≥ 5 % dei pazienti.

o Reazioni avverse di grado 3 o 4 nello studio NHL-008: tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 insorte durante il trattamento in ≥ 1 % dei pazienti.

o Reazioni avverse gravi nello studio NHL-008: tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento in ≥ 1 % dei pazienti.

◊ Reazioni avverse registrate come gravi durante gli studi clinici nel trattamento della FL.

+Si riferisce esclusivamente alle reazioni avverse gravi da farmaco.

*«Eruzioni cutanee» – termine combinato di eventi avversi che comprende i termini preferenziali come eruzione ed eruzione maculopapulare.

**«Leucopenia» – termine combinato di eventi avversi che comprende i termini preferenziali come linfopenia e riduzione del livello dei leucociti.

***«Linfopenia» – termine combinato di eventi avversi che comprende i termini preferenziali come linfopenia e riduzione del livello dei linfociti.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse registrate nel periodo post-commercializzazione

Tabella 6

Reazioni avverse osservate negli studi post-marketing in pazienti trattati con lenalidomide

Classe del sistema/organo/termine preferito	Tutti gli effetti indesiderati/frequenza	Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza
Infezioni e infestazioni	Frequenza sconosciuta Infezioni virali, comprese herpes zoster e riattivazione del virus dell'epatite B	Frequenza sconosciuta Infezioni virali, comprese herpes zoster e riattivazione del virus dell'epatite B
Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (incluse cisti e polipi)		Raramente Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Frequenza sconosciuta Emofilia acquisita
Patologie del sistema immunitario	Raramente Reazione anafilattica^ Frequenza sconosciuta Rigetto del trapianto di organo solido	Raramente Reazione anafilattica^
Patologie del sistema endocrino	Comunemente Iper tiroidismo
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Non comunemente Ipertensione polmonare	Raramente Ipertensione polmonare Frequenza sconosciuta Pneumonite interstiziale
Patologie gastrointestinali		Frequenza sconosciuta Pancreatite, perforazione del tratto gastrointestinale (inclusi diverticolite, perforazione dell'intestino tenue e crasso)^
Patologie epatobiliari	Frequenza sconosciuta Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colostatica^, epatite mista citolitica/colestasica^	Frequenza sconosciuta Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Non comunemente Angioedema di Quincke Raramente Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^ Frequenza sconosciuta Vasculite leucocitoclastica, reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS)^

^ Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Teratogenicità

Lenalidomide-Vista è un analogo strutturale della talidomide. La talidomide è un noto teratogeno umano che può causare difetti congeniti gravi e potenzialmente letali. Studi sperimentali su scimmie con lenalidomide hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per la talidomide. Se lenalidomide viene assunto durante la gravidanza, si prevede che eserciti un'azione teratogena.

Neutropenia e trombocitopenia

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad autotrapianto di cellule staminali emopoietiche (ASCT) e in trattamento di mantenimento con lenalidomide

L'uso del trattamento di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado 4 rispetto al placebo (32,1 % contro 26,7 % [16,1 % contro 1,8 % dopo l'inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4 % contro 0,7 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente). Reazioni avverse di neutropenia che hanno portato all'interruzione del lenalidomide sono state osservate nel 2,2 % dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4 % dei pazienti nello studio IFM 2005-02, rispettivamente. La neutropenia febbrile di grado 4 è stata riportata con frequenza simile nei gruppi di trattamento di mantenimento con lenalidomide e nei gruppi placebo in entrambi gli studi (0,4 % contro 0,5 % [0,4 % contro 0,5 % dopo l'inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3 % contro 0 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente). L'uso del trattamento di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 rispetto al placebo (37,5 % contro 30,3 % [17,9 % contro 4,1 % dopo l'inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0 % contro 2,9 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non candidabili al trapianto e in trattamento con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Nello studio SWOG S077, la neutropenia di grado 4 è stata osservata nel gruppo RVd con frequenza inferiore rispetto al gruppo di confronto Rd (2,7 % contro 5,9 %). La neutropenia febbrile di grado 4 è stata riportata con frequenza simile nel gruppo RVd rispetto al gruppo Rd (0,0 % contro 0,4 %). La trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel gruppo RVd con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto Rd (17,2 % contro 9,4 %).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non candidabili al trapianto e in trattamento con lenalidomide in combinazione con bassa dose di desametasone

L'uso della combinazione di lenalidomide con bassa dose di desametasone nei pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi è associato a una minore frequenza di neutropenia di grado 4 (8,5 % nei gruppi Rd e Rd18 rispetto a MPT (15 %)). La neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata raramente (0,6 % nei gruppi Rd e Rd18 rispetto a 0,7 % in MPT). L'uso della combinazione di lenalidomide con bassa dose di desametasone nei pazienti con MM di nuova diagnosi è associato a una minore frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1 % nei gruppi Rd e Rd18) rispetto a MPT (11 %).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non candidabili al trapianto e in trattamento con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

L'uso della combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con MM di nuova diagnosi è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado 4 (34,1 % in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (7,8 %). È stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7 % in MPR+R/MPR+p rispetto a 0,0 % in MPp+p). L'uso della combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con MM di nuova diagnosi è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (40,4 % in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (13,7 %).

Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente linea di trattamento

L'uso della combinazione di lenalidomide con desametasone nei pazienti con MM è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado 4 (5,1 % nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto a 0,6 % nei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati raramente (0,6 % nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto a 0,0 % nei pazienti trattati con placebo/desametasone).

L'uso della combinazione di lenalidomide con desametasone nei pazienti con MM è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (9,9 % e 1,4 % rispettivamente nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto a 2,3 % e 0,0 % nei pazienti trattati con placebo/desametasone).

Pazienti con sindrome mielodisplastica

Nei pazienti con SMD, l'uso di lenalidomide è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6 % nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto a 14,9 % nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 e 4 sono stati osservati nel 2,2 % dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto a 0,0 % dei pazienti trattati con placebo. L'uso di lenalidomide è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (37 % nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto a 1,5 % nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase III).

Pazienti con linfoma a cellule del mantello

Nei pazienti con LCM, l'uso di lenalidomide è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7 % nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto a 33,7 % nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase II). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 e 4 sono stati osservati nel 6,0 % dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4 % dei pazienti trattati con placebo.

Pazienti con linfoma follicolare

L'uso della combinazione di lenalidomide con rituximab nel LF è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado 3-4 (50,7 % nei pazienti trattati con la combinazione lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2 % nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tutti i casi di neutropenia di grado 3-4 sono stati reversibili mediante interruzione temporanea del trattamento, riduzione del dosaggio e/o terapia di supporto con fattori di crescita. Inoltre, la neutropenia febbrile è stata riportata raramente (2,7 % nei pazienti trattati con la combinazione lenalidomide/rituximab rispetto a 0,7 % nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

L'uso di lenalidomide in combinazione con rituximab è anche associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado 3-4 (1,4 % nei pazienti trattati con la combinazione lenalidomide/rituximab rispetto a 0 % nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

Tromboembolia venosa

Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) accompagna l'uso di lenalidomide in combinazione con desametasone nei pazienti con MM e, in misura minore, nei pazienti con SMD, LCM, che ricevono melfalan con prednisolone o lenalidomide come monoterapia. L'uso concomitante di stimolanti dell'eritropoiesi o la presenza anamnestica di TVP può inoltre aumentare il rischio di trombosi in questi pazienti.

Infarto miocardico

L'infarto miocardico è stato riportato in pazienti in trattamento con lenalidomide, specialmente in quelli con fattori di rischio preesistenti.

Disturbi emorragici. Sono stati riportati disturbi emorragici in diverse classi di sistemi organi: disturbi del sangue e del sistema linfatico, disturbi del sistema nervoso (emorragie intracraniche); disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino (epistassi); disturbi del sistema gastrointestinale (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidaria, sanguinamento rettale); disturbi renali e delle vie urinarie (ematuria); lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure (ecchimosi); disturbi vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, inclusi angioedema, reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), durante il trattamento con lenalidomide. È stato riportato in letteratura che possa verificarsi una reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

I pazienti con una grave reazione cutanea precedente legata all'uso di talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Altri tumori maligni primari

Negli studi clinici, nei pazienti precedentemente trattati per mieloma con lenalidomide e desametasone, rispetto al gruppo di controllo, gli altri tumori maligni erano principalmente carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle.

Leucemia mieloide acuta (LMA)

Mieloma multiplo

Casi di LMA sono stati riportati negli studi clinici in pazienti con MM di nuova diagnosi che avevano ricevuto lenalidomide in combinazione con melfalan o immediatamente dopo trattamento con alte dosi di melfalan e ASCT. Tale aumento non è stato osservato negli studi clinici su pazienti con MM di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone, rispetto al trattamento con talidomide in combinazione con melfalan e prednisone.

Sindrome mielodisplastica

Alterazioni di base, in particolare citogenetica complessa e mutazione TP53, sono associate alla progressione verso LMA in soggetti trasfusione-dipendenti e con anomalie del tipo Del (5q). Il rischio cumulativo stimato di progressione verso LMA a 2 anni era del 13,8 % nei pazienti con anomalia isolata Del (5q), rispetto al 17,3 % nei pazienti con Del (5q) e una ulteriore anomalia citogenetica aggiuntiva e al 38,6 % nei pazienti con cariotipo complesso.

In un'analisi retrospettiva di uno studio clinico con lenalidomide in SMD, il tasso stimato di progressione verso LMA a 2 anni era del 27,5 % nei pazienti con IHC-p53 positivo e del 3,6 % nei pazienti con IHC-p53 negativo (p=0,0038). Nei pazienti con IHC-p53 positivo, un minor tasso di progressione verso LMA è stato osservato nei pazienti che raggiungevano la risposta di indipendenza dalle trasfusioni (11,1 %) rispetto a quelli che non raggiungevano la risposta (34,8 %).

Disturbi epatici

Sono state riportate reazioni avverse post-marketing (frequenza sconosciuta): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestasica.

Rabdomiolisi

In rari casi è stata osservata rabdomiolisi, talvolta quando lenalidomide è stato somministrato in concomitanza con statine.

Disturbi della funzione tiroidea

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo.

Reazione di peggioramento transitorio dei sintomi tumorali (RPTS) e SLR

Nello studio MCL-002, circa il 10 % dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato RPTS, rispetto allo 0 % nel gruppo di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati considerati correlati al trattamento, e la maggior parte dei casi era di grado 1 o 2. I pazienti con un alto indice prognostico internazionale (IPI) alla diagnosi o con una massa tumorale elevata (almeno una lesione con diametro ≥ 7 cm) all'inizio del trattamento possono avere un rischio maggiore di RPTS. Nello studio MCL-002, un caso di SLR è stato riportato in ciascuno dei due gruppi di trattamento. In uno studio aggiuntivo MCL-001, circa il 10 % dei pazienti ha manifestato RPTS; tutti i casi erano di grado 1 o 2 e tutti sono stati considerati correlati al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Nessun caso di SLR è stato riportato nello studio MCL-001.

Nello studio NHL-007, la reazione di peggioramento transitorio dei sintomi tumorali è stata osservata in 19/146 (13,0 %) pazienti nel gruppo combinazione lenalidomide/rituximab rispetto a 1/148 (0,7 %) nel gruppo placebo/rituximab. La maggior parte dei casi di RPTS (18 su 19) osservati nel gruppo combinazione lenalidomide/rituximab si è verificata durante i primi due cicli di terapia. Un paziente con LF nel gruppo combinazione lenalidomide/rituximab ha manifestato una RPTS di grado 3; nessun caso di questa reazione avversa è stato osservato nel gruppo placebo/rituximab.

Nello studio NHL-008, la reazione di peggioramento transitorio dei sintomi tumorali è stata osservata in 7/177 (4,0 %) pazienti con LF (3 casi di grado 1, 4 di grado 2); un caso è stato considerato grave. Nello studio NHL-007, SLR è stato osservato in 2 pazienti con LF (1,4 %) nel gruppo combinazione lenalidomide/rituximab e in nessun paziente con LF nel gruppo placebo/rituximab, e nessun caso di grado 3-4 è stato riportato. Nello studio NHL-008, SLR si è verificato in 1 paziente con LF (0,6 %). Questo singolo evento è stato considerato una reazione avversa grave di grado 3. Nello studio NHL-007, nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia con combinazione lenalidomide/rituximab a causa di RPTS o SLR.

Disturbi gastrointestinali

Durante l'uso di lenalidomide sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale. Le perforazioni del tratto gastrointestinale possono causare complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 7 capsule in blister, 3 blister in scatola di cartone (per dosaggi da 2,5 mg e 7,5 mg) oppure 3 capsule in blister, 7 blister in scatola di cartone (per dosaggi da 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg e 25 mg).

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

C/ C. Castello, n. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.