ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LENALIDOMIDE

Composizione:

Principio attivo: lenalidomide;

1 capsula dura contiene lenalidomide 5 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/coperchio): gelatina, biossido di titanio (E 171), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132);

1 capsula dura contiene lenalidomide 7,5 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/coperchio): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), indigocarminio (E 132), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132);

1 capsula dura contiene lenalidomide 10 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/coperchio): gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132);

1 capsula dura contiene lenalidomide 15 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/coperchio): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132);

1 capsula dura contiene lenalidomide 20 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

1 capsula dura contiene lenalidomide 25 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule rigide da 5 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 5, composte da corpo e coperchio di colore bianco opaco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul coperchio) e stampigliatura verde «5 mg» (sul corpo), contenenti polvere bianca o quasi bianca;

capsule rigide da 7,5 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 4, composte da coperchio di colore lilla e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul coperchio) e stampigliatura verde «7,5 mg» (sul corpo), contenenti polvere bianca o quasi bianca;

capsule rigide da 10 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 3, composte da coperchio di colore verde e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul coperchio) e stampigliatura verde «10 mg» (sul corpo), contenenti polvere bianca o quasi bianca;

capsule rigide da 15 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 2, composte da coperchio di colore arancione e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul coperchio) e stampigliatura verde «15 mg» (sul corpo), contenenti polvere bianca o quasi bianca;

capsule rigide da 20 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 1, composte da coperchio di colore verde e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul coperchio) e stampigliatura verde «20 mg» (sul corpo), contenenti polvere bianca o quasi bianca;

capsule rigide da 25 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 0, composte da coperchio e corpo di colore bianco opaco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul coperchio) e stampigliatura verde «25 mg» (sul corpo), contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica.

Altri immunosoppressori. Lenalidomide. Codice ATC L04A X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione del lenalidomide comprende proprietà antineoplastiche, antiangiogeniche, proeritropoietiche e immunomodulanti. Il lenalidomide inibisce la proliferazione di specifiche cellule ematopoietiche maligne (inclusi i linfociti della mieloma multiplo (MM) e le cellule tumorali ematopoietiche con difetti citogenetici del cromosoma 5), potenzia l'immunità mediata da linfociti T e da cellule natural killer (NK), aumenta il numero di cellule T NK, inibisce l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi, incrementa la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie (ad esempio, il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l'interleuchina-6 (IL-6)) da parte dei monociti.

Nei sindromi mielodisplastici (MDS) con anomalie citogenetiche del cromosoma 5, il lenalidomide ha dimostrato un'inibizione selettiva della clone anomalo attraverso l'aumento dell'apoptosi delle cellule con difetti citogenetici del cromosoma 5.

Il lenalidomide si lega direttamente alla cereblon, componente dell'anello E3 del complesso enzimatico ubiquitina-ligasi, che comprende la proteina 1 legante il DNA danneggiato (DDB1), la culina 4 (CUL4) e il regolatore delle culine 1 (Roc1). In presenza di lenalidomide, la cereblon lega le proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, portando alla loro ubiquitinazione e successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulanti.

Farmacocinetica.

La struttura del lenalidomide contiene un atomo di carbonio asimmetrico, pertanto può esistere in forme otticamente attive S(-) e R(+). Il lenalidomide è una miscela racemica di questi isomeri. Generalmente, il lenalidomide è ben solubile nei solventi organici, ma raggiunge la massima solubilità in soluzione tampone 0,1 M HCl.

Assorbimento

Il lenalidomide viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale a digiuno in volontari sani. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta tra 0,5 e 2 ore dopo l'assunzione. Nei pazienti con mieloma multiplo, così come nei volontari sani, le concentrazioni massime (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all'aumentare della dose. La somministrazione ripetuta di dosi non determina accumulo del farmaco. L'esposizione relativa degli enantiomeri S- e R- del lenalidomide nel plasma sanguigno è rispettivamente di circa il 56% e il 44%.

L'assunzione contemporanea di lenalidomide con un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico riduce l'assorbimento del farmaco nei volontari sani, determinando una riduzione di circa il 20% dell'AUC e del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, nei principali studi clinici registrativi nei pazienti con mieloma multiplo, in cui sono state stabilite efficacia e sicurezza del lenalidomide, il farmaco è stato assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Pertanto, il lenalidomide può essere assunto sia con cibo che a digiuno.

L'analisi farmacocinetica di popolazione indica che il livello di assorbimento orale del lenalidomide è simile nei pazienti con MM, MDS e LCM.

Distribuzione

Negli studi in vitro, il legame del lenalidomide marcato con (14C) alle proteine plasmatiche nei pazienti con mieloma multiplo e nei volontari sani è stato rispettivamente del 23% e del 29%.

Il lenalidomide è stato rilevato nel liquido seminale (< 0,01% della dose assunta) dopo somministrazione di 25 mg/giorno, ma non è stato rilevato dopo 3 giorni dall'interruzione del farmaco nei volontari sani (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Biotrasformazione ed eliminazione

I risultati degli studi sul metabolismo in vitro indicano che gli isoenzimi del sistema citocromo P450 non partecipano al metabolismo del lenalidomide nell'uomo; pertanto, interazioni farmacologiche metaboliche con farmaci inibitori degli isoenzimi del citocromo P450 sono improbabili. Gli studi in vitro dimostrano l'assenza di effetto inibitorio del lenalidomide sugli isoenzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Di conseguenza, è improbabile che il lenalidomide causi interazioni farmacologiche clinicamente significative quando somministrato contemporaneamente a substrati di questi isoenzimi.

Gli studi in vitro indicano che il lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno umano (BCRP), dei trasportatori di proteine della resistenza multipla ai farmaci MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina trasportatrice MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, e dei trasportatori originali di cationi organici (OCTN), OCTN1 e OCTN2.

Gli studi in vitro mostrano che il lenalidomide non ha effetto inibitorio sulla proteina trasportatrice degli acidi biliari umana (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.

La maggior parte del lenalidomide viene eliminata attraverso l'urina. La frazione di escrezione renale nel clearance totale nei pazienti con funzione renale normale è del 90%; il 4% del lenalidomide viene eliminato attraverso le feci.

Il lenalidomide è praticamente non metabolizzato nell'organismo; l'82% della dose assunta viene eliminato invariato nelle urine. Il lenalidomide idrossilato e il N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l'1,83% della dose eliminata. Il clearance renale del lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto il processo di eliminazione è sia passivo che attivo.

Alla dose di 5-25 mg/giorno, il tempo di dimezzamento nel plasma dei volontari sani è di circa 3 ore e di 3-5 ore nei pazienti con MM, MDS, LCM.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica del lenalidomide nei pazienti anziani. L'analisi di popolazione, che ha incluso dati farmacocinetici di pazienti di età compresa tra 39 e 85 anni, non ha evidenziato un effetto dell'età sul clearance del lenalidomide (esposizione nel plasma sanguigno). Considerata la maggiore probabilità di alterazioni della funzione renale nell'età avanzata, si raccomanda cautela nella scelta della dose e un attento monitoraggio della funzione renale durante la terapia.

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica del lenalidomide è stata studiata in pazienti con disfunzione renale di origine non tumorale. In questo studio, due metodi sono stati utilizzati per classificare la funzione renale: la misurazione della clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore e il calcolo della clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault. Lo studio ha mostrato che con il peggioramento della funzione renale (< 50 ml/min) il clearance totale del farmaco diminuisce proporzionalmente, portando ad un aumento dell'AUC. I valori di AUC sono aumentati rispettivamente di circa 2,5, 4 e 5 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata, grave e in stadio terminale, rispetto al gruppo che comprende pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve. Il tempo di dimezzamento del lenalidomide aumenta da circa 3,5 ore nei pazienti con clearance della creatinina > 50 ml/min a oltre 9 ore nei pazienti con funzione renale ridotta e clearance della creatinina < 50 ml/min. Tuttavia, il deterioramento della funzione renale non influenza l'assorbimento del lenalidomide dal tratto gastrointestinale. Non sono state osservate differenze significative nel valore di Cmax tra volontari sani e pazienti con mieloma multiplo. Circa il 30% del farmaco viene eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore. Si raccomanda un'adeguata correzione individuale della dose nei pazienti con disfunzione renale (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Pazienti con insufficienza epatica

L'analisi di popolazione dei dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (N=16, bilirubina totale > 1 e ≤ 1,5 x ULN, limite superiore della norma, o AST > ULN) ha evidenziato l'assenza di effetto dell'insufficienza epatica di grado lieve sul clearance del lenalidomide (esposizione nel plasma sanguigno). Non sono disponibili dati sull'effetto del lenalidomide nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave.

Altri fattori endogeni

L'analisi di popolazione dei dati farmacocinetici ha evidenziato l'assenza di effetto clinicamente significativo del peso corporeo (33-135 kg), sesso, razza e tipo di malattia oncoematologica (MM, MDS o LCM) sul clearance del lenalidomide negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mieloma multiplo

Terapia di mantenimento (monoterapia) in adulti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato, dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

Trattamento (in combinazione con altri farmaci, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») di adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattati e per i quali, inoltre, il trapianto non è un'opzione terapeutica.

Trattamento (in combinazione con desametasone) di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una linea di terapia.

Sindromi mielodisplastiche

Trattamento (monoterapia) di adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio, associate all'anomalia citogenetica del(5q), quando altre opzioni terapeutiche non sono sufficienti o appropriate.

Linfoma a cellule del mantello

Trattamento (monoterapia) di adulti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario (vedere le sezioni «Avvertenze particolari», «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella composizione del medicinale.

Gravidanza, età fertile salvo nei casi in cui sia possibile rispettare tutte le condizioni necessarie del programma di prevenzione della gravidanza.

Misure precauzionali di sicurezza.

Se il contenuto della capsula di Lenalidomide entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Se lenalidomide entra in contatto con una mucosa, questa deve essere sciacquata abbondantemente con acqua.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I farmaci eritropoietici o altre misure che possono aumentare il rischio di trombosi, come le terapie ormonali sostitutive, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono lenalidomide in combinazione con desametasone (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Effetti indesiderati»).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi sull'interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. Negli studi in vitro su epatociti umani, lenalidomide a diverse concentrazioni non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Pertanto, è improbabile che si verifichi un'induzione enzimatica che porti a una riduzione dell'efficacia di farmaci, inclusi i contraccettivi ormonali, quando lenalidomide viene assunto come monoterapia. Tuttavia, desametasone è un induttore debole e moderato di CYP3A4 e probabilmente influenza anche altri enzimi e trasportatori. Non si può escludere che l'efficacia dei contraccettivi orali possa ridursi durante il trattamento. È necessario adottare misure contraccettive efficaci per evitare la gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi multiple di lenalidomide da 10 mg non influenza la farmacocinetica di una dose singola di warfarin R- e S-. La somministrazione concomitante di una dose singola di warfarin da 25 mg non influenza la farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia, non è noto se esista un'interazione durante l'uso clinico (terapia combinata con desametasone). Desametasone è un induttore debole e moderato di enzimi e il suo effetto sul warfarin non è noto. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di warfarin durante il trattamento.

Digossina

La somministrazione concomitante di lenalidomide 10 mg una volta al giorno con digossina (0,5 mg, dose singola) è associata a un aumento dell'esposizione plasmatica alla digossina del 14% con intervallo di confidenza al 90% [0,52–28,2%]. Non è noto se l'effetto possa variare in situazioni terapeutiche diverse (dosi più elevate di lenalidomide e assunzione concomitante di desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide si raccomanda di monitorare i livelli di digossina.

Statiniche

L'assunzione concomitante di lenalidomide con farmaci statinici comporta un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere dovuto all'effetto cumulativo di questi farmaci. È necessario un monitoraggio clinico e di laboratorio intensificato, specialmente durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una o più dosi di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).

Interazione con inibitori della glicoproteina P (P-gp)

Lenalidomide in vitro è un substrato della P-gp, ma non un suo inibitore. La somministrazione concomitante di dosi multiple di chinidina (inibitore forte della P-gp, 600 mg due volte al giorno) o di temsirolimus (inibitore/substrato moderato della P-gp, 25 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg/giorno). La somministrazione concomitante di lenalidomide non influenza la farmacocinetica di temsirolimus.

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze in caso di gravidanza

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide. È noto che l'assunzione di talidomide da parte di donne in gravidanza, che possiede un marcato effetto teratogeno, provoca gravi malformazioni degli organi interni del feto, potenzialmente letali. Studi sperimentali su scimmie con lenalidomide hanno mostrato risultati simili a quelli precedentemente descritti per la talidomide (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). L'assunzione di lenalidomide durante la gravidanza comporta un rischio molto elevato di difetti congeniti nell'uomo.

Il rigoroso rispetto di tutti i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza si applica a tutti i pazienti in età fertile con potenziale riproduttivo conservato, a meno che non sia confermata con certezza l'assenza di tale potenziale.

Criteri di sterilità per le donne

Una paziente o la partner di un paziente maschio è considerata sterile se soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da almeno 1 anno (l'amenorrea causata da terapie oncologiche o durante l’allattamento non esclude la presenza di potenziale riproduttivo);
insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo specialista;
salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia in anamnesi;
genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Raccomandazioni

L'assunzione di lenalidomide è controindicata nelle donne con potenziale riproduttivo conservato se non viene soddisfatta almeno una delle seguenti condizioni, secondo cui la donna deve:

comprendere il rischio teratogeno previsto per il futuro bambino;
comprendere la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e continui per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata del ciclo terapeutico e per ulteriori 4 settimane dopo la fine del trattamento;
rispettare tutti i consigli riguardo alla contraccezione efficace, anche in caso di amenorrea;
essere in grado di rispettare efficaci misure contraccettive;
essere informata e comprendere le possibili conseguenze di una gravidanza e la necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sospetta gravidanza;
comprendere la necessità di iniziare immediatamente misure contraccettive efficaci dopo la prescrizione di lenalidomide e dopo aver ottenuto risultati negativi al test di gravidanza;
comprendere la necessità di effettuare un test di gravidanza ogni 4 settimane, salvo nei casi di sterilizzazione tubarica confermata;
confermare di aver compreso tutti i possibili effetti indesiderati e le misure preventive durante il trattamento con lenalidomide.

Negli uomini che hanno assunto lenalidomide, i dati farmacocinetici hanno mostrato che il farmaco è presente nello sperma in quantità estremamente basse durante il trattamento e non è più rilevabile dopo 3 giorni dall'interruzione della terapia in soggetti sani. Come misura precauzionale e considerando le caratteristiche della popolazione con un periodo di eliminazione prolungato, ad esempio pazienti con compromissione della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare i seguenti requisiti:

comprendere il rischio teratogeno previsto in caso di rapporti sessuali con una donna incinta o con potenziale riproduttivo;
comprendere la necessità di utilizzare un preservativo se si hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con potenziale riproduttivo che non utilizza metodi contraccettivi efficaci (anche se l'uomo è stato sottoposto a vasectomia) durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'interruzione o la cessazione della terapia;
comprendere che se la sua partner dovesse rimanere incinta durante il suo trattamento con lenalidomide o immediatamente dopo l'interruzione della terapia, deve informare immediatamente il proprio medico e che alla sua partner si raccomanda di consultare un medico teratologo.

Il medico che prescrive lenalidomide a una donna con potenziale riproduttivo conservato deve assicurarsi che:

la paziente rispetti le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza e comprenda adeguatamente tali condizioni;
la paziente acconsenta a rispettare tutte le condizioni sopra indicate.

Regole contraccettive

Le donne con potenziale riproduttivo conservato devono utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci per 4 settimane prima dell'inizio della terapia, durante la terapia e per ulteriori 4 settimane dopo la fine del trattamento con lenalidomide, anche in caso di sospensione temporanea della terapia. L'unica eccezione sono le pazienti che si astengono completamente dai rapporti sessuali per l'intero periodo indicato, con conferma documentata mensile. Se necessario, la paziente deve essere indirizzata a uno specialista per la scelta di un metodo contraccettivo efficace.

Esempi di metodi contraccettivi appropriati includono:

impianti ormonali sottocutanei;
sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel (SIU);
preparati intramuscolari di acetato di medrossiprogesterone (per contraccezione a lungo termine);
sterilizzazione tubarica;
vasectomia del partner (confermata da due analisi dello sperma negative);
pillole contenenti progesterone che inibiscono l'ovulazione (ad esempio desogestrel).

A causa del rischio aumentato di complicanze tromboemboliche nei pazienti con MM che ricevono lenalidomide in terapia combinata e, in misura minore, nei pazienti con MM, SMD e linfoma a cellule della mantella (LCM) in trattamento con lenalidomide in monoterapia, l'uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se una paziente sta attualmente utilizzando contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi contraccettivi efficaci sopra elencati. Il rischio di complicanze tromboemboliche persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione della contraccezione orale combinata. L'efficacia dei contraccettivi steroidei può ridursi quando lenalidomide viene assunto in combinazione con desametasone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gli impianti ormonali sottocutanei o i sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel sono associati a un rischio aumentato di complicanze infettive durante l'inserimento e sanguinamenti vaginali spontanei. Pertanto, è necessario prescrivere profilatticamente antibiotici, specialmente alle pazienti con neutropenia.

I dispositivi intrauterini che rilasciano rame non sono generalmente raccomandati a causa dei possibili rischi di complicanze infettive al momento dell'inserimento o a causa della perdita ematica mestruale, che può rappresentare un pericolo per pazienti con neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

I test di gravidanza con sensibilità non inferiore a 25 mIU/ml devono essere eseguiti secondo la metodologia indicata di seguito, sotto controllo medico, da tutte le donne con potenziale riproduttivo conservato, comprese quelle che si astengono completamente dai rapporti sessuali. I test devono essere effettuati nel giorno della prescrizione del trattamento. L'assunzione della prima dose di lenalidomide da parte di una donna con potenziale riproduttivo conservato non deve avvenire oltre 7 giorni dalla data della prescrizione del trattamento.

Prima dell'inizio del trattamento

I test di gravidanza devono essere eseguiti nel giorno della prescrizione del trattamento sotto controllo medico o entro 3 giorni prima della visita medica, anche se la paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci negli ultimi 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. I risultati del test devono confermare l'assenza di gravidanza al momento dell'inizio del trattamento con lenalidomide.

Periodo di osservazione e fine del trattamento

I test di gravidanza sotto controllo medico devono essere eseguiti ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine dell'assunzione di lenalidomide, ad eccezione delle pazienti con sterilizzazione tubarica. Tali test devono essere eseguiti nel giorno della successiva prescrizione del trattamento o entro 3 giorni prima della visita medica.

Controindicazioni aggiuntive

I pazienti non devono trasmettere Lenalidolo ad altre persone. Il farmaco non utilizzato deve essere restituito all'istituto medico al termine del trattamento.

Ai pazienti è vietato donare sangue o sperma per tutta la durata del trattamento con lenalidomide e per 1 settimana dopo la fine del trattamento.

Materiali educativi, restrizioni per la prescrizione e la dispensazione del farmaco

Per aumentare la sicurezza e ridurre il rischio di effetti teratogeni durante l'uso del farmaco Lenalidolo, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce ai medici i materiali educativi necessari per i loro pazienti, contenenti tutte le informazioni necessarie sugli effetti teratogeni possibili derivanti dall'uso di lenalidomide, le raccomandazioni per una contraccezione efficace prima, durante e dopo la terapia, nonché informazioni sull'uso dei test per la determinazione della gravidanza.

Altre avvertenze e controindicazioni specifiche

Infarto miocardico

Sono stati riportati casi di infarto miocardico in pazienti che assumono lenalidomide, in particolare in soggetti con fattori di rischio cardiovascolari e durante i primi 12 mesi di trattamento in combinazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti (inclusi precedenti episodi di trombosi) devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure per ridurre tutti i fattori di rischio modificabili (es. fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia).

Tromboembolia venosa e arteriosa

Nei pazienti con MM, la combinazione di lenalidomide con desametasone è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). Un grado inferiore di tromboembolia venosa e arteriosa è stato osservato in combinazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con MM, SMD e LCM, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è associato a un rischio inferiore di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con MM trattati con lenalidomide in terapia combinata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con MM, la combinazione di lenalidomide con desametasone è associata a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente infarto miocardico e disturbi cerebrovascolari). Un grado inferiore di rischio è stato osservato in combinazione con melfalan e prednisone. Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con MM trattati con lenalidomide (monoterapia) rispetto a quelli trattati con lenalidomide in combinazione con altri farmaci.

È quindi necessario monitorare i pazienti con fattori di rischio per tromboembolia, inclusi precedenti episodi di trombosi. Devono essere adottate misure per ridurre i fattori di rischio modificabili come fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia. I fattori con maggiore valore prognostico sono le complicanze tromboemboliche in anamnesi, terapia con eritropoietina e terapia ormonale sostitutiva. Pertanto, i farmaci con attività eritropoietica e quelli che possono aumentare il rischio di trombosi (ad es. terapia ormonale sostitutiva) devono essere prescritti con cautela ai pazienti con MM che assumono lenalidomide in combinazione con desametasone. Una concentrazione di emoglobina superiore a 120 g/l implica l'interruzione della terapia con eritropoietina.

Medici e pazienti devono attentamente valutare i sintomi clinici che indicano una possibile tromboembolia. I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore toracico, gonfiore di un arto superiore o inferiore. Si raccomanda l'uso di farmaci antitrombotici per la prevenzione della tromboembolia venosa, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio. La decisione di prescrivere una terapia antitrombotica a scopo profilattico deve essere presa dopo un'attenta valutazione dei singoli fattori di rischio.

Se si verificano complicanze tromboemboliche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Se, durante la terapia anticoagulante, le condizioni del paziente si stabilizzano e le complicanze tromboemboliche sono state gestite, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto beneficio/rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante per tutta la durata del trattamento con lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Neutropenia e trombocitopenia sono gli effetti dose-limitanti principali di lenalidomide. Un completo esame emocitometrico, compresi livelli di leucociti con formula leucocitaria, livelli di piastrine, emoglobina e ematocrito, deve essere effettuato settimanalmente durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide e mensilmente successivamente, per prevenire lo sviluppo di citopenie. Nei pazienti con LCM, lo schema di monitoraggio deve essere il seguente: ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4, e poi all'inizio di ogni ciclo successivo. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

In caso di sviluppo di neutropenia, è indicato l'uso di fattori di crescita. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare tempestivamente al medico l'insorgenza di febbre. Lenalidomide deve essere prescritto con cautela in combinazione con altri mielosoppressori. Si raccomanda a pazienti e medici di osservare segni e sintomi di emorragia, inclusi emorragie petecchiali e epistassi, specialmente nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare emorragia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Malattie della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario valutare eventuali malattie concomitanti che possono influenzare la funzione tiroidea. Si raccomanda di valutare la funzione tiroidea prima dell'inizio del trattamento e di controllarla regolarmente durante il trattamento con Lenalidolo.

Neuropatia periferica

La molecola di lenalidomide è strutturalmente simile a quella della talidomide, nota per causare neuropatia periferica grave. Tuttavia, non è stata osservata un'incidenza aumentata di neuropatia periferica con l'uso prolungato di lenalidomide nel trattamento del MM appena diagnosticato.

Aumento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore e sindrome da lisi tumorale

Poiché lenalidomide possiede attività antineoplastica, può manifestarsi la sindrome da lisi tumorale. Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale e aumento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore, inclusi casi letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con un alto carico tumorale prima dell'inizio del trattamento avevano una maggiore probabilità di sviluppare la sindrome da lisi tumorale e un aumento transitorio delle manifestazioni cliniche. È necessario prestare attenzione nell'introdurre lenalidomide in questi pazienti. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati, specialmente durante il primo ciclo o in caso di aumento della dose, con misure preventive adeguate e considerando le specifiche caratteristiche d'uso.

Carico tumorale

Lenalidomide non è raccomandato per il trattamento del LCM in pazienti con alto carico tumorale se esistono opzioni di trattamento alternative. Nello studio MCL-002 è stato osservato un aumento generale della mortalità all'inizio del trattamento (entro 20 settimane). I pazienti con alto carico tumorale devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati (vedi sezione «Effetti indesiderati»), inclusi segni di aumento transitorio delle manifestazioni del tumore.

L'alto carico tumorale è definito come almeno una lesione ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm di diametro.

Aumento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore

Si raccomanda un monitoraggio attento e la valutazione dell'aumento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore nei pazienti con LCM. Il rischio di aumento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore può minacciare i pazienti con un indice prognostico internazionale LCM alto o con linfadenopatia massiva (almeno 1 lesione ≥ 7 cm nel diametro maggiore). Questo sintomo può anche simulare un peggioramento della malattia. Nei pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che hanno sviluppato un aumento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore di grado I-II, il trattamento è stato effettuato con corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici oppioidi. La decisione riguardo alle misure terapeutiche deve essere presa dopo una valutazione clinica dettagliata di ogni singolo paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità in pazienti che assumono lenalidomide (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche durante il trattamento con talidomide devono essere attentamente monitorati, poiché è possibile una reazione allergica crociata tra lenalidomide e talidomide, come indicato nella letteratura.

Reazioni cutanee gravi

Reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l'eruzione da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), sono state riportate durante l'uso di lenalidomide. È necessario cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di comparsa di desquamazione cutanea o eruzioni bollose o se si sospetta lo sviluppo del sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o DRESS. La decisione di interrompere o sospendere l'uso di lenalidomide deve essere presa in base all'identificazione del tipo di reazione cutanea in relazione alla sua gravità. L'uso di lenalidomide è controindicato nei pazienti che hanno avuto eruzioni cutanee gravi causate dall'assunzione di talidomide.

Intolleranza al lattosio

Il farmaco Lenalidolo contiene lattosio. L'uso di Lenalidolo è controindicato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Neoplasie maligne primarie in altre sedi (NMPA)

Negli studi clinici è stata osservata una frequenza più elevata di NMPA nei pazienti precedentemente trattati con lenalidomide e desametasone (3,98 per 100 pazienti-anno) rispetto al gruppo di controllo (1,38 per 100 pazienti-anno). Le NMPA non invasive includevano carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle. La maggior parte delle NMPA invasive riguardava tumori solidi.

Negli studi clinici su pazienti con MM appena diagnosticato trattati con lenalidomide, è stato osservato un aumento di 4 volte dei casi di NMPA (7,0%) rispetto al gruppo di controllo (1,8%). Tra le NMPA invasive nei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan o subito dopo l'uso di alte dosi di melfalan e trapianto autologo di cellule staminali, sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta, SMD e sviluppo di tumori solidi. Casi di sviluppo di tumori a cellule B (incluso linfoma di Hodgkin) sono stati osservati negli studi clinici quando lenalidomide è stato utilizzato dopo trapianto autologo di cellule staminali.

Il rischio di sviluppare NMPA deve essere considerato prima della prescrizione di lenalidomide. I medici devono esaminare attentatamente i pazienti utilizzando metodi diagnostici standard per rilevare malattie oncologiche sia prima che durante l'intero periodo di trattamento. Il trattamento deve essere condotto secondo raccomandazioni generalmente accettate.

Progressione verso leucemia mieloide acuta in SMD a basso o medio-1 rischio Cariotipo

Le alterazioni di base, inclusa la citogenetica complessa, sono associate alla progressione verso leucemia mieloide acuta in pazienti trasfusione-dipendenti con anomalia di delezione del braccio corto del cromosoma 5. Nell'analisi combinata di due studi clinici di lenalidomide in SMD a basso o medio-1 rischio, i soggetti con citogenetica complessa hanno il più alto rischio cumulativo stimato di progressione verso leucemia mieloide acuta entro 2 anni (38,6%). Il tasso biennale stimato di progressione verso leucemia mieloide acuta nei pazienti con anomalia isolata del del(5q) è del 13,8%, rispetto al 17,3% nei pazienti con anomalia del del(5q) e un'anomalia citogenetica aggiuntiva. Di conseguenza, il rapporto beneficio/rischio dell'uso di lenalidomide quando l'SMD è associato a del(5q) e un'anomalia citogenetica aggiuntiva è sconosciuto.

Stato TP53

La mutazione TP53 è presente nel 20-25% dei pazienti con SMD a rischio inferiore con delezione del(5q) ed è associata a un rischio maggiore di progressione verso leucemia mieloide acuta.

Progressione verso altre neoplasie maligne in LCM

Nel LCM, leucemia mieloide acuta, neoplasie maligne dei linfociti B e cancro della pelle non melanoma esistono potenziali rischi.

Insufficienza epatica

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, inclusi casi letali, in pazienti sottoposti a terapia combinata con lenalidomide. Sono stati anche riportati casi di insufficienza epatica acuta, epatite tossica, citolitica o colestatica e epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi della grave epatotossicità indotta da farmaci rimangono sconosciuti, sebbene in alcuni casi i fattori di rischio possano essere infezioni epatiche virali concomitanti, livelli elevati di enzimi epatici e, possibilmente, terapia antibiotica.

Spesso sono stati riportati alterazioni degli esami epatici, di solito asintomatiche e reversibili dopo la sospensione del farmaco. Dopo il ritorno dei parametri epatici ai valori iniziali, il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta del farmaco. Lenalidomide è eliminato dai reni. È importante considerare l'aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale per evitare livelli plasmatici del farmaco che potrebbero aumentare il rischio di effetti indesiderati ematologici o epatotossicità. Si raccomanda di monitorare la funzione epatica nei pazienti con epatiti virali pregresse o attuali e quando lenalidomide è associato a farmaci noti per causare epatotossicità.

Infezioni in assenza o presenza di neutropenia

I pazienti con MM sono predisposti allo sviluppo di infezioni, inclusa la polmonite. L'insorgenza di infezioni è più frequente con la combinazione di lenalidomide e desametasone, seguita da MPT nei pazienti con MM appena diagnosticato non idonei al trapianto. Le infezioni di grado ≥ III si sono verificate con neutropenia concomitante in meno di 1/3 dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di infezioni devono essere attentamente monitorati dagli specialisti. È necessario cercare assistenza medica immediatamente alla comparsa dei primi segni di infezione (ad es. tosse, febbre), in modo da permettere un'intervento precoce per prevenire condizioni gravi.

Sono stati riportati casi di riattivazione virale in pazienti che ricevevano lenalidomide, inclusi casi gravi di herpes zoster o riattivazione del virus dell'epatite B. Alcuni casi di riattivazione virale hanno avuto esiti letali.

Alcuni casi di riattivazione di herpes zoster si sono evoluti in herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o cheratite da herpes zoster, che richiedono la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con lenalidomide e un trattamento antivirale appropriato.

La riattivazione del virus dell'epatite B è stata raramente riportata in pazienti che ricevevano lenalidomide e precedentemente infettati dal virus dell'epatite B. Alcuni di questi casi si sono evoluti in insufficienza epatica acuta, con conseguente interruzione del trattamento con lenalidomide e inizio di un trattamento antivirale appropriato. Lo stato del virus dell'epatite B deve essere determinato prima dell'inizio del trattamento con lenalidomide. Ai pazienti con risultati positivi al test per il virus dell'epatite B si raccomanda una consulenza con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Le controindicazioni devono essere considerate nell'uso di lenalidomide in pazienti precedentemente infettati dal virus dell'epatite B, inclusi pazienti positivi per gli anticorpi contro l'antigene nucleare del virus dell'epatite B ma negativi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B. Durante la terapia, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di attivazione del virus dell'epatite B.

Pazienti con MM recentemente diagnosticato

È stato osservato un tasso più elevato di intolleranza (effetti indesiderati di grado III o IV, effetti indesiderati gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS III, ECOG PS ≥ 2, CLcr < 60 ml/min quando lenalidomide è stato prescritto in combinazione con altri farmaci. È necessario effettuare una valutazione attenta della capacità del paziente di tollerare lenalidomide in combinazione, tenendo conto dell'età, stadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 o CLcr < 60 ml/min (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Cataratta

La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza in pazienti che ricevevano lenalidomide in combinazione con desametasone, specialmente durante terapie prolungate. Si raccomanda un controllo visivo regolare.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

A causa del potenziale teratogeno di lenalidomide, deve essere prescritto nell'ambito del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»), a meno che non ci siano prove affidabili che il paziente non abbia potenziale riproduttivo.

Donne con potenziale riproduttivo conservato/contraccezione per uomini e donne

Le donne con potenziale riproduttivo conservato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Se una paziente diventa incinta durante il trattamento con lenalidomide, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un ginecologo o a un esperto in teratologia per una valutazione e ulteriori raccomandazioni. Se una donna partner di un paziente in trattamento con lenalidomide diventa incinta, anche a lei si raccomanda di consultare un ginecologo o un esperto in teratologia per una valutazione e raccomandazioni.

Durante l'assunzione di lenalidomide, il farmaco è presente nello sperma in concentrazioni molto basse e non è più rilevabile dopo 3 giorni dall'interruzione del farmaco in volontari sani (vedi sezione «Farmacocinetica»). Come misura precauzionale e considerando il tempo di eliminazione prolungato in caso di insufficienza renale, i pazienti maschi devono utilizzare un preservativo per tutta la durata del trattamento con lenalidomide, durante le pause terapeutiche e per 1 settimana dopo la cessazione del trattamento, se il loro partner sessuale è una donna incinta o una donna con potenziale riproduttivo che non utilizza metodi contraccettivi altamente efficaci.

Gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlato alla talidomide. La talidomide è una sostanza nota per la sua attività teratogena nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali.

Le alterazioni causate dall'assunzione di lenalidomide nello studio su scimmie erano simili ai risultati precedentemente descritti per la talidomide. Poiché il rischio di difetti congeniti è molto elevato, l'assunzione di lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se lenalidomide passi nel latte materno. Per questo motivo, durante il trattamento con lenalidomide, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Studi sulla fertilità nei ratti hanno mostrato che lenalidomide alle dosi fino a 500 mg/kg (circa 200-500 volte superiore alle dosi terapeutiche per l'uomo di 25 mg e 10 mg, rapportato alla superficie corporea) non ha causato alterazioni della fertilità né effetti tossici sugli organismi dei genitori.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

Alcuni effetti indesiderati di lenalidomide, come vertigini, debolezza, sonnolenza e visione offuscata, possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Per questo motivo, è necessario prestare particolare cautela durante la guida e l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento con Lenalidolo deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato con esperienza.

Per tutte le indicazioni riportate di seguito:

− La modifica della dose è effettuata sulla base dei dati clinici e di laboratorio ottenuti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

− Si raccomanda di aggiustare la dose durante il trattamento e i trattamenti successivi in base alla comparsa di tossicità di grado 3 o 4, come trombocitopenia, neutropenia o qualsiasi altra tossicità di grado 3 o 4 correlata al lenalidomide.

− In caso di neutropenia, si deve prendere in considerazione l’uso di fattori di crescita per il paziente.

− Se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui il paziente ha dimenticato di assumere il medicinale, può ancora prenderlo. Se sono trascorse più di 12 ore dall’omissione della dose, il paziente non deve assumere il medicinale, ma deve prendere la dose successiva alla data e all’ora previste.

Dosaggio

Mieloma multiplo appena diagnosticato (MMAD)

Trattamento con lenalidomide nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TACE)

Il lenalidomide deve essere somministrato dopo un adeguato recupero ematologico post-TACE nei pazienti privi di segni di progressione della malattia. La terapia non deve essere iniziata se il conteggio assoluto dei neutrofili (CAN) è < 1,0 x 10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 75 x 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni), da somministrare fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di intolleranza. Dopo 3 cicli di trattamento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, qualora il medicinale sia ben tollerato dal paziente.

Riduzione graduale della dose

	Dosaggio iniziale (10 mg)	Se il dosaggio è stato aumentato (15 mg)a
Dosaggio livello 1	5 mg	10 mg
Dosaggio livello 2	5 mg (dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni)	5 mg
Dosaggio livello 3	Non somministrare	5 mg (dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni)
Non utilizzare dosaggi inferiori a 5 mg (dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni)

e dopo 3 cicli di assunzione di lenalidomide, il dosaggio può essere superiore a 15 mg per via orale 1 volta al giorno, se il medicinale è ben tollerato

Trombocitopenia

Quantità di piastrine	Dosaggio raccomandato
Ridotta a < 30 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristinata a ≥ 30 x 109/l	Riprendere il trattamento alla dose di livello 1 una volta al giorno
Ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristino a ≥ 30 x 109/l	Riprendere il trattamento a un dosaggio ridotto una volta al giorno

Neutropenia

Quantità di neutrofili	Dosaggio raccomandato
Diminuita a < 0,5 x 109/l	Sospendere il trattamento con lenalidomide
Ripristinata a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere il trattamento alla dose del livello 1 una volta al giorno
Ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/l	Sospendere il trattamento con lenalidomide
Ripristino a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere il trattamento a una dose inferiore una volta al giorno

а Su decisione del medico, se la neutropenia è l'unico effetto tossico a qualsiasi livello di dose, aggiungere fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati a trapianto trattati con lenalidomide in associazione a basse dosi di desametasone

Non iniziare il trattamento con Lenalidolo se il conteggio dei neutrofili è < 1,0 x 10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 50 x 10⁹/l.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni).

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare il trattamento con lenalidomide e desametasone fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di intolleranza al farmaco.

Riduzione graduale della dose

	Lenalidomide	Dexametasone
Dosaggio iniziale	25 mg	40 mg
Dosaggio livello 1	20 mg	20 mg
Dosaggio livello 2	15 mg	12 mg
Dosaggio livello 3	10 mg	8 mg
Dosaggio livello 4	5 mg	4 mg
Dosaggio livello 5	2,5 mg*	Non somministrare

una riduzione del dosaggio per entrambi i farmaci può essere regolata autonomamente.

* si utilizzano preparati di lenalidomide nella dose appropriata.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Dosaggio raccomandato
Diminuito a < 25 x 10⁹/l	Sospendere il trattamento con lenalidomide a
Ripristinato a ≥ 50 x 10⁹/l	Ridurre il dosaggio di un livello, ma ripristinare al livello successivo

а Se la tossicità dose-limitante (DLT) si manifesta dopo il giorno 15 del ciclo, il trattamento con lenalidomide verrà interrotto per almeno il resto del ciclo attuale di 28 giorni.

Neutropenia

Numero di neutrofili	Dosaggio raccomandato
Diminuito a < 0,5 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristinato a ≥ 1 x 109/l, quando la neutropenia è l'unico segno di tossicità	Riprendere il trattamento alla dose di livello 1 una volta al giorno
Ripristinato a ≥ 0,5 x 109/l, quando si osserva instabilità ematologica tossica oltre alla neutropenia	Riprendere il trattamento alla dose di livello 1 una volta al giorno
Ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristino a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere il trattamento alla dose di livello 1 una volta al giorno

In caso di tossicità ematologica, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso al livello di dose successivo superiore (rispetto alla dose iniziale) con il miglioramento della funzionalità del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L con piastrine ≥ 100 x 10⁹/L all'inizio di un nuovo ciclo).

MNM nei pazienti non candidabili a trapianto e precedentemente trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone

Non si deve iniziare il trattamento con Lenalidolo se l'ANC è < 1,5 x 10⁹/L e/o il numero di piastrine è < 75 x 10⁹/L.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a 9 cicli), melfalan 0,18 mg/kg per via orale giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia combinata a causa di intolleranza al farmaco, ricevono monoterapia con lenalidomide come segue: 10 mg una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni) fino alla progressione della malattia.

Riduzione graduale della dose

	Lenalidomide	Melfalan	Prednisolone
Dosaggio iniziale	10 mg	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Dosaggio livello 1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Dosaggio livello 2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Dosaggio livello 3	2,5 mg*	Non prescritto	0,25 mg/kg

se la neutropenia è l'unico effetto tossico a qualsiasi livello di dose, si deve aggiungere il fattore stimolante delle colonie granulocitiche (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

* si utilizzano preparati di lenalidomide alla dose appropriata.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Dosaggio raccomandato
Diminuito a < 25 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristinato a ≥ 25 x 109/l	Riprendere il trattamento alla dose di livello 1, una volta al giorno
Ripristinato a ≥ 0,5 x 109/l, quando si osserva, oltre alla neutropenia, anche tossicità ematologica instabile	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ogni successivo calo al di sotto di 0,5 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristino a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere il trattamento alla dose di livello 1, una volta al giorno

а Se il soggetto non ha ricevuto terapia con G-CSF, iniziare la terapia con G-CSF. Nel primo giorno del ciclo successivo continuare con G-CSF e mantenere il livello di dose di lenalidomide se la neutropenia è l'unico tossicità dose-limitante. Altrimenti, ridurre la dose di un livello all'inizio del ciclo successivo.

Mieloma multiplo in pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia

Non iniziare il trattamento con Lenalidomide se ANC < 1,0 x 10⁹/l e/o conta piastrinica < 75 x 10⁹/l oppure, in base all'infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule plasmatiche, conta piastrinica < 30 x 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno per 1–2 giorni all'interno di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1–4, 9–12 e 17–20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia, e successivamente 40 mg una volta al giorno nei giorni 1–4 ogni 28 giorni.

I medici che prescrivono il medicinale devono valutare attentamente la dose di desametasone da utilizzare, tenendo conto delle condizioni e dello stato della malattia del paziente.

Riduzione graduale della dose

	Lenalidomide
Dosaggio iniziale	25 mg
Dosaggio livello 1	15 mg
Dosaggio livello 2	10 mg
Dosaggio livello 3	5 mg

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Dosaggio raccomandato
Diminuite a < 30 x 10⁹/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristinate a ≥ 30 x 10⁹/l	Riprendere il trattamento alla dose del livello 1 una volta al giorno
Ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 10⁹/l	Interrompere l'uso di lenalidomide fino alla fine del cicloa
Ripristino a ≥ 30 x 10⁹/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide

Neutropenia

Numero di neutrofili	Dosaggio raccomandato
Diminuito a < 0,5 x 109/l	Sospendere il trattamento con Lenalidolo
Ristabilito a ≥ 0,5 x 109/l, quando la neutropenia è l'unico segno di tossicità	Riprendere il trattamento alla dose iniziale una volta al giorno
Ristabilito a ≥ 0,5 x 109/l, quando si osserva, oltre alla neutropenia, anche instabilità ematologica tossica	Riprendere il trattamento alla dose del livello 1 una volta al giorno
Ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/l	Sospendere il trattamento con Lenalidolo
Ristabilimento a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere il trattamento con Lenalidolo a un dosaggio ridotto (dosi di livello 2 e 3) una volta al giorno. Non utilizzare dosi inferiori a 5 mg al giorno

Sindromi mielodisplastici

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se i neutrofili < 0,5 x 10⁹/l e/o la conta delle piastrine < 25 x 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

Dosaggio iniziale	10 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni
Dosaggio livello 1	5 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni ripetuto
Dosaggio livello 2	2,5 mg* una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni ripetuto
Dosaggio livello 3	2,5 mg* una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni ripetuto

* si utilizzano preparati di lenalidomide nella dose appropriata. *

Trombocitopenia

Numero delle piastrine	Dosaggio raccomandato
Diminuito a < 30 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristinato a ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l almeno 2 volte per ≥ 7 giorni oppure quando il numero delle piastrine si ripristina a ≥ 50 x 109/l in qualsiasi momento	Riprendere il trattamento con lenalidomide al livello successivo della dose più bassa (livello di dose -1, -2 o -3)

Neutropenia

Numero dei neutrofili	Dosaggio raccomandato
Ridotto a < 0,5 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ripristinato a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere il trattamento con lenalidomide al livello della dose più bassa successiva (livello di dose -1, -2 o -3)

Interruzione del trattamento con lenalidomide

Se i pazienti non mostrano almeno una risposta eritroide minima entro 4 mesi dall'inizio della terapia, dimostrata da una riduzione di almeno il 50% della necessità di trasfusioni di sangue oppure, in assenza di trasfusioni, da un aumento dell'emoglobina di 1 g/dl, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto.

Linfoma a cellule della guaina (MCL)

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dai giorni 1 al 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

Dosaggio iniziale	25 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni
Dosaggio livello 1	20 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni
Dosaggio livello 2	15 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni
Dosaggio livello 3	10 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni
Dosaggio livello 4	5 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni
Dosaggio livello 5	2,5 mg* una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni¹ 5 mg ogni altro giorno dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni

1 nei paesi in cui sono disponibili capsule da 2,5 mg

* si utilizzano preparazioni di lenalidomide alla posologia corrispondente.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Dosaggio raccomandato
Diminuite a < 50 x 109/l	Sospendere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo completo (EHC) almeno ogni 7 giorni
Ripristinate a ≥ 60 x 109/l	Riprendere il trattamento con lenalidomide a un dosaggio ridotto di livello 1
Ogni successiva riduzione sotto i 50 x 109/l	Sospendere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo completo (EHC) almeno ogni 7 giorni
Ripristino a ≥ 60 x 109/l	Riprendere il trattamento con lenalidomide al livello successivo di dose più bassa disponibile (livello di dose -1, -2, -3, -4, -5). Non utilizzare dosi inferiori a 5 mg al giorno

Neutropenia

Numero di neutrofili	Dosaggio raccomandato
Diminuiti a < 1 x 10⁹/l per 7 giorni Diminuiti a < 1 x 10⁹/l in associazione a febbre (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure diminuiti a < 0,5 x 10⁹/l	Sospendere il trattamento con lenalidomide e effettuare un emocromo completo (CBC) almeno ogni 7 giorni
Ripristinati a ≥ 1 x 10⁹/l	Riprendere il trattamento con Lenalidolo a un dosaggio inferiore del livello 1
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 1 x 10⁹/l per almeno 7 giorni oppure riduzione a < 1 x 10⁹/l con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure riduzione a < 0,5 x 10⁹/l	Sospendere il trattamento con lenalidomide
Ripristino a ≥ 1 x 10⁹/l	Riprendere il trattamento con lenalidomide al successivo livello di dose più bassa (livello dose -1, -2, -3, -4, -5). Non utilizzare dosi inferiori a 5 mg al giorno

Reazione transitoria di aumento delle manifestazioni cliniche della neoplasia

Il trattamento con lenalidomide può essere protratto nei pazienti con reazioni transitorie di aumento delle manifestazioni cliniche della neoplasia di grado I-II senza interrompere il trattamento o modificare la dose, a discrezione del medico. Nei pazienti con reazioni transitorie di aumento delle manifestazioni cliniche della neoplasia di grado III-IV, è necessario interrompere il trattamento con lenalidomide fino a quando la reazione non si stabilizza a un livello ≤ grado I, e i pazienti possono quindi continuare il trattamento per il controllo dei sintomi secondo le indicazioni per le reazioni di grado I e II (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

Tutte le indicazioni

Per altre tossicità di grado III-IV correlate al lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e ripreso solo con una dose ridotta, qualora la tossicità si riduca a ≤ grado II, a discrezione del medico.

L'interruzione o la sospensione del lenalidomide deve essere considerata in caso di eruzioni cutanee di grado II-III. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di edema angioneurotico, eruzione cutanea di grado IV, desquamazione cutanea o eruzioni bollose, oppure in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e non deve essere ripreso in caso di recidiva di tali reazioni.

Gruppi di pazienti particolari

Pediatria

Lenalidolo non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa di problemi di sicurezza.

Pazienti anziani

I risultati degli studi di farmacocinetica del lenalidomide nei pazienti anziani sono riportati nella sezione «Farmacocinetica». Negli studi clinici, il lenalidomide è stato somministrato a pazienti fino all'età di 86 anni (vedere la sezione «Farmacodinamica»). La percentuale di pazienti di età pari o superiore a 65 anni nei gruppi trattati con lenalidomide/desametasone o placebo/desametasone non differiva in modo significativo. Nel complesso, non sono state osservate differenze nell'efficacia e nella sicurezza del lenalidomide tra pazienti più giovani e pazienti anziani, anche se non può essere esclusa la possibilità di una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti di età più avanzata. Poiché nei pazienti anziani è più probabile la compromissione della funzionalità renale, la dose del farmaco deve essere scelta con cautela e durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale

Il lenalidomide viene principalmente eliminato attraverso i reni; pertanto, si raccomanda cautela nella scelta della dose e il controllo della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. Nella tabella seguente sono riportate le dosi iniziali raccomandate per i pazienti con insufficienza renale moderata o grave, nonché per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Non esiste esperienza nella fase III con insufficienza renale allo stadio terminale (IRC) (clearance della creatinina < 30 ml/min che richiede dialisi).

Mieloma multiplo

Funzioni renali (clearance della creatinina)

Dose raccomandata di Lenalidolo

(dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni)

Insufficienza renale moderata

30 ml/min ≤ clearance della creatinina < 50 ml/min

10 mg una volta al giorno¹

Insufficienza renale grave

Clearance della creatinina < 30 ml/min, senza necessità di dialisi

7,5 mg una volta al giorno²

15 mg ogni due giorni

Stadio terminale di insufficienza renale, clearance della creatinina < 30 ml/min, con necessità di dialisi

5 mg una volta al giorno.

Nei giorni di dialisi, la dose del medicinale deve essere assunta dopo il termine della seduta di dialisi.

1 La dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli di terapia in assenza di risposta al trattamento e se il medicinale è ben tollerato.

2 Nel paese in cui sono disponibili capsule da 7,5 mg.

Dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide, ogni successiva modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale deve basarsi sulla tollerabilità individuale del trattamento, come indicato in precedenza.

Sindromi mielodisplastiche

Funzione renale (clearance della creatinina)	Dose raccomandata di Lenalidolo
Insufficienza renale moderata 30 ml/min ≤ clearance della creatinina < 50 ml/min	Dosaggio iniziale	5 mg 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni)
	Dosaggio livello 1#	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni)
	Dosaggio livello 2#	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni)
Insufficienza renale grave Clearance della creatinina < 30 ml/min, non richiede dialisi	Dosaggio iniziale	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni)
	Dosaggio livello 1#	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni)
	Dosaggio livello 2#	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni)
Stadio terminale di insufficienza renale Clearance della creatinina < 30 ml/min, richiede dialisi Nei giorni di dialisi, il farmaco deve essere assunto dopo la fine della dialisi.	Dosaggio iniziale	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni)
	Dosaggio livello 1#	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni)
	Dosaggio livello 2#	2,5 mg* 1 volta al giorno (dal giorno 1 al giorno 28 di ogni ciclo di 28 giorni)

Fasi raccomandate per la riduzione della dose durante il trattamento e il re-trattamento per neutropenia o trombocitopenia di grado III-IV o altre tossicità di grado III-IV ritenute correlate al lenalidomide, come indicato sopra.

* si applicano farmaci a base di lenalidomide nella dose appropriata.

Linfoma a cellule mantellari

Funzioni renali

Dosaggio raccomandato di Lenalidolo

(dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni)

Insufficienza renale moderata

30 ml/min ≤ clearance della creatinina < 50 ml/min

10 mg una volta al giorno¹

Insufficienza renale grave

Clearance < 30 ml/min, senza dialisi

7,5 mg una volta al giorno²

15 mg ogni due giorni

Stadio terminale di insufficienza renale

Clearance < 30 ml/min, con dialisi

5 mg una volta al giorno

Nei giorni della dialisi, il farmaco deve essere assunto dopo il termine della seduta di dialisi.

1 La dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli di trattamento in assenza di risposta alla terapia e a condizione che il medicinale sia ben tollerato.

2 Nel paese in cui sono disponibili capsule con dosaggio da 7,5 mg.

Dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide, ulteriori modifiche del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale devono essere determinate in base alla risposta individuale del paziente al trattamento, come indicato in precedenza.

Pazienti con insufficienza epatica

Poiché non sono stati condotti studi specifici sul lenalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio del farmaco in questa categoria di soggetti.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Si raccomanda di assumere le capsule di Lenalidomide ogni giorno alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate; devono essere ingerite intere con acqua, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Si consiglia di premere solo su un'estremità della capsula per rimuoverla dalla confezione blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati del lenalidomide, come vertigini, debolezza, sonnolenza e visione offuscata, possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o svolgere attività potenzialmente pericolose. Per questo motivo, è necessario prestare particolare cautela quando si guida un veicolo o si lavora con macchinari.

Uso nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Lenalidomide nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Attualmente non esiste un protocollo specifico per il trattamento del sovradosaggio di lenalidomide, nonostante nel corso di studi sulla determinazione del range di dosaggio alcuni pazienti abbiano ricevuto dosi fino a 150 mg e in studi sull'effetto di dose singola fino a 400 mg del farmaco. La tossicità dose-limitante osservata in questi studi è stata esclusivamente ematologica. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo

Mieloma multiplo (MM) recentemente diagnosticato in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali con terapia di mantenimento a base di lenalidomide

Nello studio CALGB 100104 è stato adottato un approccio conservativo per la raccolta degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 1 includono quelli verificatisi dopo il trattamento con melfalan ad alte dosi (AD-Mel)/trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT) nei pazienti, nonché quelli osservati durante la terapia di mantenimento. Una seconda analisi, che ha considerato solo gli eventi verificatisi dopo l'inizio della terapia di mantenimento, ha dimostrato che la frequenza degli effetti indesiderati riportata nella Tabella 1 potrebbe essere più elevata rispetto a quella effettivamente osservata durante il periodo di terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, gli effetti indesiderati si sono verificati esclusivamente durante la terapia di mantenimento.

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥ 5%) durante la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono stati:

polmonite (10,6%; termine combinato) nello studio IFM 2005-02;
infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l'inizio della terapia di mantenimento]) nello studio CALGB 100104.

Nello studio IFM 2005-02, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la terapia di mantenimento a base di lenalidomide rispetto al placebo sono stati: neutropenia (60,5%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringite (34,8%), crampi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e febbre (20,5%).

Nello studio CALGB 100104, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la terapia di mantenimento a base di lenalidomide rispetto al placebo sono stati: neutropenia (79,0% [71,9% dopo l'inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), rash (31,7% [25,0%]), infezioni delle vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), affaticamento (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]).

Mieloma multiplo (MM) recentemente diagnosticato in pazienti non candidabili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione a basse dosi di desametasone

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥ 5%) con la terapia a base di lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone (Rd e Rd18) rispetto al trattamento con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) sono stati:

polmonite (9,8%);
alterazione della funzionalità renale (inclusi casi acuti) (6,3%).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la terapia Rd e Rd18 rispetto a MPT sono stati: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), riduzione dell'appetito (23,1%), tosse (22,7%), febbre (21,4%) e crampi muscolari (20,5%).

Mieloma multiplo (MM) recentemente diagnosticato in pazienti non candidabili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥ 5%) con la terapia a base di melfalan, prednisone e lenalidomide con terapia di mantenimento a base di lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto al trattamento con melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono stati:

neutropenia febbrile (6,0%);
anemia (5,3%).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la terapia MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono stati: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), affaticamento (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), riduzione dell'appetito (23,7%) e astenia (22,0%).

Mieloma multiplo (MM) in pazienti precedentemente trattati con almeno una linea di terapia

In due studi di fase III controllati con placebo, 353 pazienti con MM hanno ricevuto la combinazione lenalidomide/desametasone e 351 pazienti hanno ricevuto la combinazione placebo/desametasone.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati con la combinazione lenalidomide/desametasone rispetto a placebo/desametasone sono stati:

tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
neutropenia di grado 4 (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la combinazione lenalidomide/desametasone rispetto a placebo/desametasone negli studi clinici di trattamento del mieloma multiplo (MM-009 e MM-010) sono stati: affaticamento (43,9%), neutropenia (42,2%), stipsi (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%).

Sindromi mielodisplastiche

Il profilo generale di sicurezza di lenalidomide si basa sui dati di uno studio di fase II e uno studio di fase III su 286 pazienti con sindromi mielodisplastiche. Nello studio di fase II, tutti i 148 pazienti hanno ricevuto lenalidomide. Nello studio di fase III, 69 pazienti hanno ricevuto 5 mg di lenalidomide, altri 69 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 67 pazienti hanno ricevuto placebo durante la fase in doppio cieco dello studio.

Gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei primi 16 settimane di terapia con lenalidomide. Gli effetti indesiderati gravi sono stati:

tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
neutropenia di grado III-IV, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado III-IV (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo nello studio di fase III sono stati: neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), stipsi (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash (18,1%), affaticamento (18,1%) e crampi muscolari (16,7%).

Linfoma a cellule del mantello

Il profilo generale di sicurezza di lenalidomide si basa sui risultati di uno studio randomizzato controllato di fase II (MCL-002) su 254 pazienti con linfoma a cellule del mantello.

Le informazioni sugli effetti avversi osservati durante lo studio MCL-001 sono riportate nella Tabella 3.

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo sono stati:

neutropenia (3,6%);
embolia polmonare (3,6%);
diarrea (3,6%).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo nello studio MCL-002 sono stati: neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), stipsi (17,4%), febbre (16,8%), rash (inclusa dermatite allergica) (16,2%).

Nello studio MCL-002 è stato osservato un aumento complessivo della mortalità precoce (entro 20 settimane). I pazienti con un alto carico tumorale basale presentano un rischio aumentato di mortalità precoce (16/81 (20%) nel gruppo lenalidomide e 2/28 (7%) nel gruppo di controllo). Entro 52 settimane, le percentuali corrispondenti sono state 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%).

Durante il primo ciclo di trattamento, 11/81 (14%) dei pazienti con alto carico tumorale sono stati ritirati dal gruppo di terapia con lenalidomide rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. La causa principale dell’interruzione del trattamento con lenalidomide nei pazienti con alto carico tumorale durante il primo ciclo è stata la comparsa di effetti indesiderati, nel 7/11 (64%) dei casi.

Un alto carico tumorale è stato definito come la presenza di almeno una lesione ≥ 5 cm di diametro o di 3 lesioni ≥ 3 cm.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti durante il trattamento con lenalidomide sono riportati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono stati inclusi nelle categorie appropriate nella tabella seguente in base all’effetto indesiderato più frequente osservato in uno degli studi clinici principali.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati con terapia monodose di lenalidomide per LCM

I dati della seguente tabella derivano dagli studi sul mieloma multiplo recentemente diagnosticato in pazienti sottoposti ad ASCT seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nei gruppi trattati con lenalidomide, che è proseguito fino alla progressione della malattia, rispetto al gruppo placebo negli studi clinici principali sul mieloma multiplo.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici in pazienti con MM che hanno ricevuto terapia di mantenimento con lenalidomide

Tabella 1.

Classi di sistemi organi/ Termini raccomandati

Reazioni avverse (complessivamente)/ Frequenza di insorgenza

Reazioni avverse di grado III-IV/

Frequenza di insorgenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequente

Pneumonia1,2, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione in corso di neutropenia, bronchite1, influenza1, gastroenterite1, sinusite, nasofaringite, rinite

Frequente

Infezione1, infezione delle vie urinarie1,4, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare1

Molto frequente

Pneumonia1,2, infezione in corso di neutropenia

Frequente

Setticemia1,3, batteriemia, infezione polmonare1, infezioni batteriche delle vie respiratorie inferiori, bronchite1, influenza1, gastroenterite1, herpes zoster1, infezione1

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Frequente

Sindrome mielodisplastica1,4

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto frequente

Neutropenia1,5, neutropenia febbrile1,5, trombocitopenia1,5, anemia, leucopenia1, linfopenia

Molto frequente

Neutropenia1,5, neutropenia febbrile1,5, trombocitopenia1,5, anemia, leucopenia1, linfopenia

Frequente

Pancitopenia1

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente

Ipotaliemia

Frequente

Ipotaliemia, disidratazione

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente

Parestesia

Frequente

Neuropatia periferica6

Frequente

Cefalea

Patologie vascolari

Frequente

Embolia polmonare1,4

Frequente

Trombosi venosa profonda1,5,7

Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto frequente

Tosse

Frequente

Dispnea1, rinorrea

Frequente

Dispnea1

Patologie gastrointestinali

Molto frequente

Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea

Frequente

Vomito, dolore addominale nella parte superiore dell'addome

Frequente

Diarrea, vomito, nausea

Patologie epatobiliari

Molto frequente

Alterazioni dei test epatici

Frequente

Alterazioni dei test epatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente

Eruzione cutanea, cute secca

Frequente

Eruzione cutanea, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto frequente

Crampi muscolari

Frequente

Mialgia, dolore muscoloscheletrico

Disturbi generali e condizioni inerenti alla sede di somministrazione

Molto frequente

Stanchezza, astenia, febbre

Frequente

Stanchezza, astenia

1 Reazioni avverse considerate «gravi» durante gli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo diagnosticato di recente, che avevano subito un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

2 «Pneumonia» include i seguenti eventi avversi: broncopolmonite, polmonite da Klebsiella pneumoniae, polmonite da Legionella, polmonite da Mycoplasma, polmonite da pneumococco, polmonite da streptococco, polmonite virale, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, affezioni polmonari, pneumonite.

3 «Sepsis» include i seguenti eventi avversi: sepsi batterica, sepsi da pneumococco, shock settico, sepsi da stafilococco.

4 Applicabile solo alle reazioni avverse gravi.

5 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Reazioni avverse».

6 «Neuropatia periferica» include i seguenti eventi avversi: neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia.

7 «Trombosi venosa profonda» include i seguenti eventi avversi: trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse durante la terapia combinata per il mieloma multiplo

I dati della tabella seguente sono stati ottenuti durante l’impiego della terapia combinata per il trattamento del mieloma multiplo. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nel gruppo che ha ricevuto lenalidomide rispetto al gruppo di controllo negli studi clinici principali sul mieloma multiplo.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo (MM) che hanno ricevuto terapia combinata con lenalidomide/desametasone o melfalan/prednisone

Tabella 2.

Classi di sistemi organici/Termini raccomandati

Reazioni avverse (complessive)/Frequenza di insorgenza

Reazioni avverse di grado III-IV/Frequenza di insorgenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequente

Polmonite1, infezione delle vie respiratorie superiori1, infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)1, nasofaringite, faringite, bronchite1

Frequente

Setticemia1, sinusite1

Frequente

Polmonite1, infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)1, cellulite1, setticemia1, bronchite1

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non frequente

Carcinoma basocellulare1,2, carcinoma a cellule squamose della pelle1,2,3

Frequente

Leucemia mieloide acuta1, sindrome mielodisplastica1, carcinoma a cellule squamose della pelle1,2,4

Non frequente
Leucemia linfoblastica acuta T, carcinoma basocellulare1,2, sindrome da lisi tumorale

Ematologico e sistema linfatico

Molto frequente

Neutropenia1,2, trombocitopenia1,2, anemia1, sindromi emorragici2, leucopenia

Frequente

Neutropenia febbrile1,2, pancitopenia1

Non frequente

Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica

Molto frequente

Neutropenia1,2, trombocitopenia1,2, anemia1, leucopenia

Frequente

Neutropenia febbrile1,2, pancitopenia1, anemia emolitica

Non frequente

Ipercoagulazione, coagulopatia

Apparato immunitario

Non frequente

Ipersensibilità2

Apparato endocrino

Frequente

Ipotiroidismo

Metabolismo e nutrizione

Molto frequente

Ipopotassiemia1, iperglicemia, ipocalcemia1, riduzione dell'appetito, perdita di peso

Frequente

Ipermagnesiemia, iperuricemia, disidratazione1, ipercalcemia5

Frequente

Ipopotassiemia1, iperglicemia, ipocalcemia1, diabete mellito1, ipofosfatemia, iponatriemia1, iperuricemia, gotta, riduzione dell'appetito, perdita di peso

Disturbi psichici

Molto frequente

Depressione, insonnia

Frequente

Perdita di libido

Frequente

Depressione, insonnia

Apparato nervoso

Molto frequente

Neuropatia periferica (inclusa neuropatia motoria), capogiri, tremore, disgeusia, cefalea

Frequente

Atassia, alterazione dell'equilibrio

Frequente

Emorragia cerebrale1, capogiri, sincope

Non frequente

Emorragia intracranica2, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale

Organi della vista

Molto frequente

Cataratta, visione offuscata

Frequente

Diminuzione dell'acuità visiva

Frequente

Cataratta

Non frequente

Cecità

Organi dell'udito e dell'equilibrio

Frequente

Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito

Apparato cardiaco

Frequente

Aritmia fibrillatoria1, bradicardia

Non frequente

Aritmia, prolungamento dell'intervallo QT, aleteamento atriale, extrasistolia ventricolare

Frequente

Infarto del miocardio (incluso acuto)1,2, aritmia fibrillatoria1, insufficienza cardiaca congestizia1, tachicardia, insufficienza cardiaca1, ischemia miocardica1

Apparato vascolare

Molto frequente

Disturbi tromboembolici (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)1,2

Frequente

Ipotensione arteriosa1, ipertensione arteriosa, ecchimosi2

Molto frequente

Disturbi tromboembolici (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)1,2

Frequente

Vasculite

Non frequente

Ischemia, ischemia periferica, trombosi del seno venoso intracranico

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto frequente

Dispnea1, epistassi2

Frequente

Insufficienza respiratoria1, dispnea1

Apparato gastrointestinale

Molto frequente

Diarrhea1, costipazione1, dolore addominale1, nausea, vomito, dispepsia

Frequente

Emorragie gastrointestinali (inclusi emorragie rettali, emorroidarie, emorragie da ulcera peptica ed emorragia gengivale)2, secchezza orale, stomatite, disfagia

Non frequente

Colite, tipliti

Frequente

Diarrhea1, costipazione1, dolore addominale1, nausea, vomito

Apparato epatobiliare

Frequente

Alterazioni degli esami epatici1

Non frequente

Insufficienza epatica2

Frequente

Colostasi1, alterazioni degli esami epatici1

Non frequente

Insufficienza epatica2

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto frequente

Eruzione cutanea, prurito

Frequente

Orticaria, iperidrosi, secchezza cutanea, iperpigmentazione cutanea, eczema, eritema

Non frequente

Alterazioni del colore della pelle, reazioni di fotosensibilizzazione

Frequente

Eruzione cutanea

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Molto frequente

Crampi muscolari, dolore osseo1, dolore e disagio a carico del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (incluso dolore alla schiena1), artralgia1

Frequente

Debolezza muscolare, gonfiore articolare, mialgia

Frequente

Debolezza muscolare, dolore osseo1, dolore e disagio a carico del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (incluso dolore alla schiena1)

Non frequente

Gonfiore articolare

Apparato urinario

Molto frequente

Insufficienza renale (inclusa quella acuta)1

Frequente

Ematuria2, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria

Non frequente

Sindrome di Fanconi acquisita

Non frequente

Necrosi tubulare renale

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Frequente

Disfunzione erettile

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto frequente

Stanchezza1, edemi (inclusi quelli periferici), febbre1, astenia, sindrome simil-influenzale (che comprende febbre, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi)

Frequente

Dolore toracico, letargia

Frequente

Stanchezza1, febbre1, astenia

Esami di laboratorio

Frequente

Aumento del valore della proteina C reattiva

Lesioni (traumi, ferite), intossicazioni

Frequente

Debolezza, contusione2

1 Reazioni avverse considerate «gravi» negli studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone.

2 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Reazioni avverse».

3 Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della cute negli studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto al gruppo di controllo.

4 Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della cute negli studi clinici condotti su pazienti precedentemente trattati per mieloma e trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto al gruppo di controllo.

5 Applicabile solo alle reazioni avverse gravi.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse durante la monoterapia

I dati della seguente tabella sono stati ottenuti durante l'uso della monoterapia con lenalidomide per il trattamento dei sindromi mielodisplastici e del linfoma a cellule del mantello.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici su pazienti con SMD trattati con lenalidomide

Tabella 3.

Classi di sistemi e organi/Termini raccomandati

Reazioni avverse (complessive)/Frequenza di insorgenza

Reazioni avverse di grado III-IV/

Frequenza di insorgenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequente

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)1

Molto frequente

Pneumonia1,

Frequente

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)1, bronchite

Sistema emolinfopoietico

Molto frequente

Trombocitopenia1,2, neutropenia1,2, leucopenia

Molto frequente

Trombocitopenia1,2, neutropenia1,2, leucopenia Frequente

Neutropenia febbrile1,2

Sistema endocrino

Frequente

Ipotiroidismo

Metabolismo e nutrizione

Molto frequente

Diminuzione dell'appetito

Frequente

Eccesso di ferro, perdita di massa corporea

Frequente

Iperglicemia1, diminuzione dell'appetito

Disturbi psichici

Frequente

Cambiamento dell'umore1,3

Sistema nervoso

Molto frequente

Vertigini, cefalea

Frequente

Parestesia

Apparato cardiaco

Frequente

Infarto miocardico acuto1,2, aritmia fibrillatoria1, insufficienza cardiaca1

Apparato vascolare

Frequente

Ipertensione arteriosa, ematoma

Frequente

Disturbi tromboembolici (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)1,2

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto frequente

Epistassi2

Apparato gastrointestinale

Molto frequente

Diarrea1, dolore addominale (incluso quello dell'area addominale superiore), nausea, vomito, costipazione

Frequente

Secchezza orale, dispepsia

Frequente

Diarrea1, nausea, dolore dentale

Apparato epatobiliare

Frequente

Alterazioni dei test epatici rispetto alla norma

Frequente

Alterazioni dei test epatici rispetto alla norma

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto frequente

Eruzione cutanea, secchezza della pelle, prurito

Frequente

Eruzione cutanea, prurito

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Molto frequente

Crampi muscolari, dolore e disagio a carico del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (incluso dolore alla schiena1 e alle estremità), artralgia, mialgia

Frequente

Dolore alla schiena

Apparato urinario

Frequente

Insufficienza renale1

Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione

Molto frequente

Stanchezza, edemi periferici, sindrome simil-influenzale (che comprende febbre, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico e cefalea)

Frequente

Febbre

Lesioni (traumi, ferite), avvelenamenti

Frequente

Debolezza

1 Reazioni avverse considerate «gravi» durante gli studi clinici in pazienti con sindromi mielodisplastiche.

2 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Reazioni avverse».

3 I disturbi dell’umore sono stati riportati come reazioni avverse comuni durante il trattamento delle sindromi mielodisplastiche negli studi clinici di fase III; tuttavia, non sono stati considerati eventi avversi di grado III-IV.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici in pazienti con LMA che ricevevano lenalidomide

Tabella 4.

Classi di sistemi e organi/Termini raccomandati

Reazioni avverse (complessive)/Frequenza di insorgenza

Reazioni avverse di grado III-IV/

Frequenza di insorgenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequente

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)1, nasofaringite, polmonite1

Frequente

Sinusite

Frequente

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)1, polmonite1

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Frequente

Peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore

Frequente

Peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore, carcinoma a cellule squamose della cute1,2, carcinoma basocellulare1,2

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto frequente

Trombocitopenia2, neutropenia1,2, leucopenia1, anemia1

Frequente

Neutropenia febbrile1,2

Molto frequente

Trombocitopenia2, neutropenia1,2, anemia1,

Frequente

Neutropenia febbrile1,2, leucopenia1

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente

Diminuzione dell'appetito, perdita di peso corporeo, ipokaliemia

Frequente

Disidratazione1

Frequente

Disidratazione1, ipocalcemia

Disturbi psichici

Frequente

Insonnia

Patologie del sistema nervoso

Frequente

Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica

Frequente

Neuropatia periferica sensoriale, letargia

Patologie dell'orecchio e labirintite

Frequente

Vertigine

Patologie cardiache

Frequente

Infarto miocardico (incluso acuto)1,2, scompenso cardiaco

Patologie vascolari

Frequente

Ipotensione arteriosa1

Frequente

Trombosi venosa profonda1, embolia polmonare1,2, ipotensione arteriosa1

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino

Molto frequente

Dispnea1

Frequente

Dispnea1

Patologie gastrointestinali

Molto frequente

Diarrea1, nausea1, vomito1, costipazione

Frequente

Dolore addominale1

Frequente

Diarrea1, dolore addominale1, costipazione1,

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente

Eruzione cutanea (incluso dermatite allergica), prurito

Frequente

Albore notturna, secchezza della pelle

Frequente

Eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto frequente

Crampi muscolari, dolore alla schiena

Frequente

Artralgia, dolore agli arti, debolezza muscolare1

Frequente

Dolore alla schiena, debolezza muscolare1, artralgia, dolore agli arti

Patologie renali e urinarie

Frequente

Insufficienza renale1

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente

Stanchezza, astenia1, edema periferico, sindrome simil-influenzale (che include febbre1, tosse)

Frequente

Brividi

Frequente

Febbre1, astenia

1 Reazioni avverse considerate «gravi» durante gli studi clinici in pazienti con linfoma a cellule della zona mantellare.

2 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Reazioni avverse».

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse osservate durante le indagini post-marketing

Oltre alle reazioni avverse sopra menzionate osservate negli studi clinici principali, la seguente tabella riporta dati raccolti durante le indagini post-marketing.

Reazioni avverse osservate nei dati post-marketing in pazienti trattati con lenalidomide

Tabella 5.

Classi di organi/ Termini raccomandati	Reazioni avverse (complessivamente)/ Frequenza di insorgenza	Reazioni avverse di grado III-IV/ Frequenza di insorgenza
Infezioni e infestazioni	Sconosciuto Infezioni virali, incluso l'herpes zoster e la riattivazione del virus dell'epatite B	Sconosciuto Infezioni virali, incluso l'herpes zoster e la riattivazione del virus dell'epatite B
Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)		Raramente Sindrome da lisi tumorale
Apparato emolinfopoietico	Sconosciuto Emofilia acuta
Sistema immunitario	Sconosciuto Rigetto del trapianto di organo solido
Sistema endocrino	Sconosciuto Iper tiroidismo
Apparato respiratorio, torace e mediastino		Sconosciuto Pneumonia interstiziale
Apparato gastrointestinale		Sconosciuto Pancreatite, perforazione del tratto gastrointestinale (inclusa diverticolare, intestinale e del colon)1
Apparato epatobiliare	Sconosciuto Insufficienza epatica acuta1, epatotossicità1, epatite citolitica1, epatite colostatica1, epatite mista (colostatica-citolitica)1	Sconosciuto Insufficienza epatica acuta1, epatotossicità1
Pelle e tessuto sottocutaneo		Non di frequente Angioedema Raramente Sindrome di Stevens-Johnson1, necrolisi epidermica tossica1 Sconosciuto Vasculite leucocitaria, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici1

1 Vedi descrizione dettagliata nella sezione «Effetti indesiderati».

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Teratogenicità

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide, una sostanza con nota attività teratogena che può causare gravi malformazioni congenite, potenzialmente letali. Studi sperimentali su scimmie hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per la talidomide (vedi sezione «Uso in gravidanza o nell’allattamento»). Se lenalidomide viene somministrato durante la gravidanza, esiste un elevato rischio di malformazioni congenite.

Neutropenia e trombocitopenia

MM recentemente diagnosticata in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali con terapia di mantenimento a base di lenalidomide

L’uso di lenalidomide dopo trapianto autologo di cellule staminali è stato associato a un aumento della frequenza di neutropenia di grado IV rispetto al gruppo placebo (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4 % vs 0,7 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente). Sono stati riportati casi di neutropenia che hanno portato all’interruzione del trattamento con lenalidomide nel 2,2 % dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente. Le percentuali di neutropenia febbrile di grado IV sono risultate simili durante la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3 % vs 0 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente).

L’uso di lenalidomide dopo trapianto autologo di cellule staminali è stato associato a una maggiore probabilità di trombocitopenia di grado III-IV rispetto al placebo (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0 % vs 2,9 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente).

MM recentemente diagnosticata in pazienti non candidati al trapianto e trattati con lenalidomide in associazione a basse dosi di desametasone

La combinazione di lenalidomide con basse dosi di desametasone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato è stata associata a una minore frequenza di neutropenia di grado IV (8,5 % nei gruppi Rd e Rd18 vs 15 % nel gruppo MPT). La neutropenia febbrile di grado IV è stata raramente osservata (0,6 % nei gruppi Rd e Rd18 vs 0,7 % nel gruppo MPT).

MM recentemente diagnosticata in pazienti non candidati al trapianto e trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone

Lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato è stato associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado IV (34,1 % nei gruppi MPR+R/MPR+p vs 7,8 % nel gruppo MPp+p). È stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia febbrile di grado IV (1,7 % nei gruppi MPR+R/MPR+p vs 0,0 % nel gruppo MPp+p).

La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato è stata associata a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado III-IV (40,4 % nei gruppi MPR+R/MPR+p vs 13,7 % nel gruppo MPp+p).

MM in pazienti precedentemente trattati con almeno una linea terapeutica

L’uso della combinazione lenalidomide/desametasone in pazienti con mieloma multiplo è stato associato a un aumento della frequenza di neutropenia di grado IV (5,1 % nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone vs 0,6 % nei pazienti trattati con desametasone/placebo). La neutropenia febbrile di grado IV nei pazienti trattati con la combinazione lenalidomide/desametasone è stata raramente osservata (0,6 %; nei pazienti trattati con desametasone/placebo: 0,0 %).

L’uso della combinazione lenalidomide/desametasone nel mieloma multiplo è stato associato a un aumento della probabilità di trombocitopenia di grado III-IV (9,9 % e 1,4 % rispettivamente nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone vs 2,3 % e 0,0 % nei pazienti trattati con desametasone/placebo).

Pazienti con SMD

Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (SMD) trattati con lenalidomide è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV (74,6 % nei pazienti trattati con lenalidomide vs 14,9 % nei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III). La neutropenia febbrile di grado III-IV è stata osservata nel 2,2 % dei pazienti trattati con lenalidomide vs 0,0 % nel gruppo placebo. L’uso di lenalidomide è associato a un aumentato rischio di trombocitopenia di grado III-IV (37 % nei pazienti trattati con lenalidomide vs 1,5 % nei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III).

Pazienti con LMC

Nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con lenalidomide è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV (43,7 % nei pazienti trattati con lenalidomide vs 33,7 % nel gruppo di confronto nello studio di Fase II). La neutropenia febbrile di grado III-IV è stata osservata nel 6,0 % dei pazienti trattati con lenalidomide vs 2,4 % nel gruppo di confronto.

Tromboembolia venosa

Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda e di embolia polmonare è stato associato all’uso di lenalidomide in combinazione con desametasone in pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con la combinazione melfalan/prednisone. L’uso di lenalidomide in monoterapia per il mieloma multiplo, le SMD e la LMC può anch’esso essere associato a un aumentato rischio di tali eventi. La somministrazione contemporanea di lenalidomide con agenti eritropoietici o la presenza di anamnesi di trombosi venosa profonda possono aumentare il rischio di complicanze trombotiche in questi pazienti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infarto miocardico

Sono stati riportati casi di infarto miocardico in pazienti trattati con lenalidomide, specialmente in presenza di noti fattori di rischio.

Disturbi emorragici

I disturbi emorragici sono stati riportati secondo le classi di organi e sistemi: disturbi del sangue e del sistema linfatico; del sistema nervoso (emorragia intracranica); del sistema respiratorio, del torace e del mediastino (epistassi); dell’apparato gastrointestinale (emorragie gengivali, emorroidarie e rettali); dei reni e delle vie urinarie (ematuria); lesioni, intossicazioni e complicanze da procedure (contusioni) e disturbi vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche

Sono state riportate reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità. Sono stati descritti casi di reazioni allergiche crociate tra lenalidomide e talidomide.

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusi il sindromo di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e il sindromo DRESS. Lenalidomide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di gravi eruzioni cutanee durante il trattamento con talidomide (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Neoplasie maligne primitive in altre sedi

Le nuove neoplasie maligne osservate negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo dopo l’uso della combinazione lenalidomide/desametasone rispetto al controllo sono state principalmente carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della cute.

Leucemia mieloide acuta

Casi di leucemia mieloide acuta sono stati osservati negli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan o immediatamente dopo trapianto autologo di cellule staminali (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La leucemia mieloide acuta non è stata osservata negli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone rispetto a talidomide in combinazione con melfalan e prednisone.

Fattori basali, inclusa citogenetica complessa e mutazione TP53, sono associati al rischio di progressione a leucemia mieloide acuta in pazienti trasfusione-dipendenti con anomalie del Del(5q) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il rischio cumulativo stimato a 2 anni di progressione a leucemia mieloide acuta è stato del 13,8 % nei pazienti con Del(5q) anomalo, del 17,3 % nei pazienti con Del(5q) e un’ulteriore anomalia citogenetica e del 38,6 % nei pazienti con cariotipo complesso.

In un’analisi retrospettiva di uno studio clinico su lenalidomide nei sindromi mielodisplastici, il rischio cumulativo a 2 anni di progressione a leucemia mieloide acuta è stato del 27,5 % nei pazienti con esito positivo all’IHC-p53 e del 3,6 % nei pazienti con esito negativo all’IHC-p53 (p = 0,0038). Tra i pazienti con esito positivo all’IHC-p53, un tasso inferiore di sviluppo di leucemia mieloide acuta è stato osservato nell’11,1 % di coloro che hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni, rispetto al 34,8 % dei pazienti senza risposta clinica.

Disturbi epatici

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati i seguenti disturbi epatici (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambi potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestasica.

Rabdomiolisi

Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali si sono verificati in concomitanza con l’uso di statine.

Malattie della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia e sindrome da lisi tumorale

Nello studio MCL-002, circa il 10 % dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia, rispetto allo 0 % nel gruppo di confronto. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro il primo ciclo, è stata considerata correlata al trattamento ed è stata di grado III-IV. I pazienti con alto indice MIRI alla diagnosi o con linfadenopatia generalizzata (almeno una lesione ≥ 7 cm nel diametro massimo) alla baseline potrebbero essere a rischio di sviluppare reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia. Nello studio MCL-002 è stato riportato un caso di tale reazione in ciascuno dei due gruppi di trattamento. In uno studio aggiuntivo MCL-001, circa il 10 % dei pazienti ha manifestato reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia, considerate correlate al trattamento e di grado I-II. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro il primo ciclo. Nello studio principale MCL-001 non sono stati riportati casi di reazioni di peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Malattie dell’apparato gastrointestinale

È stata riportata perforazione dell’apparato gastrointestinale, potenzialmente associata a complicanze settiche e esito fatale, durante il trattamento con lenalidomide.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

7 capsule in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RELAISCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Richiedente.

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom