Lamictal

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE LAMICTAL

Composizione:

Principio attivo: lamotrigina;

1 compressa contiene 5 mg, 50 mg o 100 mg di lamotrigina;

Eccipienti: carbonato di calcio, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, silicato di alluminio e magnesio, amido glicolato di sodio (tipo A), povidone K30, saccarina sodica, aroma di ribes nero, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: bianche o quasi bianche, (per le compresse da 5 mg: di forma ovale, biconvesse), (per le compresse da 50 mg e 100 mg: poligonali superellittiche con superficie liscia), compresse con aroma di ribes nero. Su un lato delle compresse è impresso GS CL2 (per compresse da 5 mg), GSCX7 (per compresse da 50 mg), GSCL7 (per compresse da 100 mg), sull'altro lato: la dose del medicinale, ovvero: 5, 50 o 100. Sulla superficie delle compresse è ammessa una leggera marmorizzazione.

Categoria farmacoterapeutica. Antiepilettici. Lamotrigina. Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione

I risultati degli studi farmacologici indicano che lamotrigina è un bloccante dipendente dal potenziale e dallo stato dei canali del sodio sensibili al potenziale. Inibisce la ripetuta attivazione neuronale sostenuta e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che questo effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

Tuttavia, i meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare non sono ancora del tutto chiariti, anche se l'interazione con i canali del sodio sensibili al potenziale riveste un'importanza fondamentale.

Effetti farmacodinamici

Studi sull'effetto dei farmaci sul sistema nervoso centrale hanno mostrato l'assenza di differenze nei volontari sani dopo somministrazione di 240 mg di lamotrigina rispetto al placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam peggioravano significativamente la coordinazione visuomotoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, causando inoltre un effetto sedativo soggettivo.

In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina peggioravano in modo significativo la coordinazione visuomotoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, aumentando anche la frequenza cardiaca. Al contrario, i risultati ottenuti con lamotrigina alle dosi di 150 mg e 300 mg non differivano da quelli del placebo.

Effetto della lamotrigina sulla conduzione cardiaca

In uno studio condotto su volontari adulti sani, l'effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/giorno) sulla conduzione cardiaca è stato valutato mediante ECG a 12 derivazioni. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante della lamotrigina sull'intervallo QT rispetto al placebo.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare

L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.

Lo studio SCAB2003 è uno studio multicentrico, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato con placebo e litio, randomizzato, a dose fissa, per la prevenzione a lungo termine delle ricadute e dei recidivi degli episodi depressivi e/o maniacali, condotto su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio depressivo maggiore attuale o recente. Dopo una fase di stabilizzazione mediante monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva, i pazienti sono stati assegnati casualmente a uno dei cinque gruppi di trattamento per un periodo fino a 76 settimane (18 mesi): lamotrigina (50, 200, 400 mg/giorno), litio (livello sierico tra 0,8 e 1,1 mmol/l) o placebo. Il punto finale primario era il «tempo fino all'intervento per un episodio dell'umore (TIME)», dove per intervento si intendeva la terapia farmacologica aggiuntiva o la terapia elettroconvulsivante (ECT). Lo studio SCAB2006 è stato condotto con un disegno analogo allo studio SCAB2003, ma con un regime di dosaggio più flessibile di lamotrigina (da 100 a 400 mg/giorno) e coinvolgendo pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio maniacale attuale o recente. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Sintesi dei risultati degli studi sull'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I

Frazione di pazienti senza eventi alla settimana 76
	Studio SCAB2003 Disturbo bipolare di tipo I			Studio SCAB2006 Disturbo bipolare di tipo I
Criterio di inclusione	Episodio depressivo maggiore			Episodio maniacale maggiore
	Lamictal	Litio	Placebo	Lamictal	Litio	Placebo
Senza intervento	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valore p del test log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Senza depressione	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valore p del test log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Senza mania	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valore p del test log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un'analisi aggiuntiva del tempo fino al primo episodio depressivo e del tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto ha mostrato che nei pazienti trattati con lamotrigina il primo episodio depressivo si verificava statisticamente più tardi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto.

L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzatori dell'umore non è stata adeguatamente studiata.

Pediatria

Pazienti da 1 a 24 mesi di età

L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva nei crisi parziali nei bambini da 1 a 24 mesi di età sono state valutate in uno studio in cieco, controllato con placebo, di interruzione del trattamento, di piccole dimensioni. Il trattamento è stato iniziato in 177 pazienti con una titolazione della dose secondo lo schema raccomandato per bambini da 2 a 12 anni. La dose minima disponibile di lamotrigina è contenuta nelle compresse da 2 mg. Pertanto, in alcuni casi, lo schema posologico standard durante la fase di titolazione è stato adeguatamente adattato (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg ogni due giorni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). Le concentrazioni sieriche sono state determinate alla fine della seconda settimana della fase di titolazione e della fase di somministrazione della dose successiva, ridotta o non aumentata a causa del raggiungimento di concentrazioni superiori a 0,41 mcg/ml – concentrazioni previste negli adulti in questo punto temporale della terapia. Alla fine della seconda settimana, alcuni pazienti hanno richiesto una riduzione della dose fino al 90%. 38 pazienti con risposta terapeutica (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati in due gruppi: placebo o continuazione della lamotrigina. La mancanza di efficacia del trattamento successivo è stata osservata nell'84% dei pazienti nel gruppo placebo (16 su 19) e nel 54% dei pazienti nel gruppo lamotrigina (11 su 19). La differenza non è risultata statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Complessivamente, fino a 72 settimane, 256 pazienti da 1 a 24 mesi di età hanno ricevuto lamotrigina in dosi da 1 a 15 mg/kg/giorno. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in questa fascia d'età è stato simile a quello osservato nei bambini più grandi, ad eccezione della progressione delle crisi (≥ 50%), che è stata osservata statisticamente più spesso nei bambini sotto i 2 anni (26%) rispetto ai più grandi (14%).

Sindrome di Lennox-Gastaut

Non sono disponibili dati sulla monoterapia nei crisi associati alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Prevenzione degli episodi dell'umore nei bambini (10–12 anni) e negli adolescenti (13–17 anni)

In uno studio multicentrico, parallelo, controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato di interruzione del trattamento, sono stati valutati la sicurezza e l'efficacia di Lamictal IR in compresse a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento per ritardare gli episodi dell'umore in bambini e adolescenti (10–17 anni) di entrambi i sessi con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I, in remissione o miglioramento dopo trattamento con lamotrigina in combinazione con farmaci antipsicotici o altri antidepressivi. L'analisi primaria di efficacia (tempo fino a un evento bipolare) non ha mostrato un risultato statisticamente significativo (p = 0,0717), indicando mancanza di efficacia. Inoltre, l'analisi di sicurezza ha rivelato un aumento del comportamento suicidario nel gruppo lamotrigina: 5% (4 pazienti) rispetto a 0 nel gruppo placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo un pasto, ma questo non influenza il livello di assorbimento. Esistono significative variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, sebbene i valori individuali di un singolo paziente siano generalmente costanti.

Distribuzione

Circa il 55% della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. L'effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche è poco probabile.

Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

Solo in misura minima, in modo dose-dipendente, la lamotrigina può indurre il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri anticonvulsivanti e i dati disponibili suggeriscono che interazioni tra lamotrigina e altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450 sono improbabili.

Eliminazione

Il clearance plasmatico teorico nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di un metabolita e successiva escrezione del materiale coniugato con glucuronide nell'urina. Meno del 10% della dose viene escreto invariato nell'urina. Solo il 2% della lamotrigina metabolizzata viene eliminato attraverso l'intestino. Il clearance e il tempo di emivita dipendono dalla dose. Il tempo di emivita teorico nel plasma dei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio su pazienti con sindrome di Gilbert, il clearance medio teorico in questi soggetti era del 32% inferiore rispetto al gruppo di controllo, ma entro l'intervallo definito per il campione generale di pazienti.

Il tempo di emivita della lamotrigina dipende in modo significativo dai farmaci concomitanti. Il tempo medio di emivita può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina, oppure aumentare di circa 70 ore con l'assunzione contemporanea esclusivamente di valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose massima studiata di 450 mg, la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato un andamento lineare.

Popolazioni speciali

Pediatria

Il clearance, corretto per peso corporeo, è più elevato nei bambini rispetto agli adulti e massimo nei bambini sotto i 5 anni. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti. Quando somministrata concomitantemente con induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, il tempo di emivita medio è di circa 7 ore e aumenta a 45–50 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini da 2 a 26 mesi di età

In 143 pazienti da 2 a 26 mesi di età con peso corporeo da 3 a 16 kg, dopo somministrazione orale di dosi uguali per kg di peso corporeo, è stato osservato un clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore a 2 anni con peso corporeo simile. Il tempo medio di emivita nei bambini fino a 26 mesi di età è stato di 23 ore con terapia induttiva enzimatica, di 136 ore con assunzione concomitante di valproato e di 38 ore senza farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale del clearance con dosi orali nei pazienti da 2 a 26 mesi è stata elevata (47%). Le concentrazioni sieriche previste in questa fascia d'età erano entro i limiti osservati nel gruppo più grande, sebbene con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni pazienti avessero concentrazioni massime più elevate.

Anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica in pazienti con epilessia in uno studio non hanno mostrato differenze clinicamente significative nel clearance della lamotrigina tra pazienti anziani e giovani. Dopo dosi singole, il clearance teorico diminuiva del 12%: da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento, la riduzione era del 10%: da 41 ml/min nei giovani a 37 ml/min negli anziani. La farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata anche in 12 volontari sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio del clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio di clearance (0,31 – 0,65 ml/min/kg) ottenuto in 9 studi su pazienti adulti non anziani dopo dosi singole da 30 a 450 mg.

Pazienti con compromissione renale

12 volontari con insufficienza renale cronica e 6 pazienti in emodialisi hanno ricevuto una dose singola di 100 mg di lamotrigina. Il clearance medio è stato di 0,42 ml/min/kg (insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (tra le sedute di emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi) rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. Il tempo medio di emivita nel plasma è stato di 42,9 ore (insufficienza renale cronica), 57,4 ore (tra le sedute di emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi) rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. In media, circa il 20% (da 5,6 a 35,1) della lamotrigina presente nel corpo è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di quattro ore. Le dosi iniziali di lamotrigina per questo gruppo di pazienti devono essere determinate considerando i farmaci concomitanti assunti dal paziente. Una riduzione della dose di mantenimento può essere appropriata nei pazienti con compromissione renale significativa.

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio di farmacocinetica con dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani nel gruppo di controllo. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado A, B e C (secondo la classificazione di Child-Pugh), il clearance teorico medio della lamotrigina è stato rispettivamente di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari del gruppo di controllo. Le dosi iniziali, titolate e di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave devono essere ridotte.

Dati preclinici di sicurezza

Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, esercita un'attività antiaritmica di classe IB. Inibisce i canali del sodio cardiaco umano, mostrando una cinetica rapida di inizio e fine e una forte dipendenza dal potenziale, coerente con l'azione di altri antiaritmici di classe IB. A dosi terapeutiche, la lamotrigina non rallenta la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) in volontari sani in uno studio attento sul QT. Tuttavia, in pazienti con malattia cardiaca strutturale o funzionale clinicamente significativa, la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre proaritmia (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia. Adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni.

Terapia aggiuntiva o monoterapia di crisi parziali e generalizzate di epilessia, inclusi crisi tonico-clonici.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Lamictal è indicato come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzato come primo farmaco antiepilettico (FAE).

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni.

Terapia aggiuntiva di crisi parziali e generalizzate di epilessia, inclusi crisi tonico-clonici e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia di assenze tipiche.

Disturbo bipolare.

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni).

Prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, prevalentemente affetti da episodi depressivi.

Lamictal non è indicato per la terapia d'urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Lamictal è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

È stato stabilito che l'uridin 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è l'enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare il clearance teorico della lamotrigina. Induttori degli enzimi del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, che sono noti per indurre l'UGT, possono anche aumentare il metabolismo della lamotrigina. Non vi sono prove che la lamotrigina possa causare stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I farmaci che hanno dimostrato un effetto clinico significativo sulla concentrazione di lamotrigina sono riportati nella tabella 2. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Inoltre, nella tabella sono elencati i farmaci che sono risultati avere scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina. Generalmente, non si prevede che l'associazione di tali farmaci causi alcun effetto clinico. Tuttavia, si raccomanda di avvertire i pazienti con epilessia la cui condizione sia particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 2

Effetto dei medicinali sulla concentrazione di lamotrigina

Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che hanno scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel»* Lopinavir/ritonavir Fenobarbitale Fenitoina Primidone Rifampicina	Aripiprazolo Bupropione Felbamato Gabapentin Lacosamide Levetiracetam Litio Olanzapina Oxcarbazepina Paracetamolo Perampanel Pregabalin Topiramato Zonisamide

* Per informazioni dettagliate sulla posologia, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sulla posologia per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio». Per indicazioni sulla posologia per le donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Interazione con farmaci antiepilettici (AED)

Il valproato, inibendo la glucuronidazione della lamotrigina, riduce il suo metabolismo e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente valproato deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Alcuni AED (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche l’UGT e quindi accelerano il metabolismo della lamotrigina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, tra cui vertigini, atassia, diplopia, annebbiamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono riducendo la dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio con lamotrigina e osscarbazepina in volontari sani adulti, ma la riduzione della dose non è stata studiata.

In uno studio su volontari sani adulti che assumevano 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di osscarbazepina, si è osservato che l’osscarbazepina non altera il metabolismo della lamotrigina e che la lamotrigina non altera il metabolismo dell’osscarbazepina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente osscarbazepina deve essere applicato il regime posologico previsto per la terapia di associazione con lamotrigina senza valproato e senza induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e lamotrigina (100 mg due volte al giorno) per 10 giorni non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di quest’ultima.

Secondo i dati di un’analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, si è osservato che il gabapentin non altera la clearance teorica della lamotrigina.

L’eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l’una dell’altra.

La concentrazione plasmatica a stato stazionario della lamotrigina non cambia con l’assunzione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L’assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.

In uno studio, l’assunzione concomitante di zonisamide (200-400 mg/giorno) e lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell’epilessia non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica della lamotrigina.

L’assunzione concomitante di lacazamide (200, 400 o 600 mg/giorno) non ha influenzato la concentrazione plasmatica della lamotrigina in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali.

In un’analisi combinata di dati da tre studi clinici controllati con placebo che valutavano l’aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10 %.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri farmaci antiepilettici dal loro legame proteico.

Interazione con altre sostanze psicotrope

L’assunzione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro, somministrato due volte al giorno per 6 giorni in 20 volontari sani, non ha modificato la farmacocinetica del litio.

In uno studio su 12 pazienti, dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di lamotrigina e hanno determinato solo un lieve aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto l’area sotto la curva concentrazione-tempo e la Cmax della lamotrigina rispettivamente in media del 24 % e del 20 %. La lamotrigina alla dose di 200 mg non ha invece influenzato la farmacocinetica dell’olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina da 400 mg/giorno non hanno determinato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del risperidone somministrato come dose singola di 2 mg in uno studio su 14 volontari sani adulti. Con l’assunzione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza, rispetto a 1 su 20 con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato riportato con lamotrigina da sola.

In uno studio clinico su 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 a 30 mg/giorno nell’arco di 7 giorni e mantenute per altri 7 giorni. Si è osservata una riduzione della Cmax e dell’AUC della lamotrigina di circa il 10 %.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la presenza di amitriptilina, bupropione, clonazepam, haloperidol o lorazepam può minimamente rallentare la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide. Tali esperimenti hanno inoltre dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6.

Interazione con contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.

In uno studio su 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg», si è osservato un aumento dell’eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax della lamotrigina rispettivamente in media del 52 % e del 39 %. Durante l’interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava progressivamente, raggiungendo livelli circa 2 volte superiori rispetto all’assunzione concomitante (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Non è necessario correggere le dosi di lamotrigina durante la fase di titolazione quando si assumono contraccettivi ormonali in associazione. Tuttavia, le dosi di mantenimento di lamotrigina devono essere aumentate o ridotte ogni volta che una paziente inizia o interrompe l’assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetia dei contraccettivi ormonali.

Secondo dati di studi, in 16 donne volontarie la lamotrigina alle concentrazioni di equilibrio ottenute con 300 mg di farmaco non ha influenzato la farmacocinetica dell’etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. Si è osservato un lieve aumento costante dell’eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax del levonorgestrel rispettivamente in media del 19 % e del 12 %. I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante ed estradiolo rilevati in questo studio indicavano un’inibizione attenuata dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene i livelli sierici di progesterone indicassero l’assenza di segni ormonali di ovulazione in tutte e 16 le donne. L’impatto delle variazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante e del lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel sull’attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sulla posologia per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» per la posologia nelle donne che assumono contraccettivi ormonali e il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacologiche»). L’effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali

In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha accelerato la clearance e ridotto il tempo di dimezzamento della lamotrigina grazie all’induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronidazione. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con rifampicina, deve essere applicato il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Secondo dati di studi su volontari sani, lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina inducendo la glucuronidazione. Nei pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir, deve essere seguito il regime terapeutico raccomandato per l’uso di lamotrigina con induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Dati di studi su volontari sani hanno mostrato che l’assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) per 9 giorni riduce l’AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose singola di 100 mg) rispettivamente in media del 32 % e del 6 %. Ai pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere applicato un regime posologico adeguato di lamotrigina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Dati di studi su volontari sani hanno mostrato che l’assunzione di paracetamolo 1 g quattro volte al giorno riduce l’AUC e la Cmin della lamotrigina nel plasma rispettivamente in media del 20 % e del 25 %.

Studi in vitro hanno dimostrato che solo la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è inibitore dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Tali dati indicano che la lamotrigina è un inibitore dell’OCT2 con un valore IC50 di 53,8 µM. L’assunzione concomitante di lamotrigina con medicinali substrati dell’OCT2 e che vengono eliminati dai reni (ad esempio metformina, gabapentin, vareniclina) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. L’importanza clinica di questo effetto non è chiara, ma la lamotrigina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali

Reazioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono verificarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee sono lievi e regrediscono senza trattamento, tuttavia sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi che hanno richiesto il ricovero ospedaliero e l’interruzione del trattamento con Lamictal. Tra queste, sono inclusi casi di eruzioni potenzialmente letali, come il sindromo di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità (HSS) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Non è consentito riutilizzare lamotrigina in pazienti nei quali si sono verificati il sindromo di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) dopo l’assunzione di lamotrigina. Negli adulti partecipanti a studi clinici condotti secondo le attuali raccomandazioni per il dosaggio di Lamictal, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. In circa metà di questi casi è stato diagnosticato il sindromo di Stevens-Johnson (1 caso su 1.000).

L’incidenza di eruzioni cutanee gravi nei pazienti con disturbi bipolari è di 1 caso su 1.000.

Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti.

Dagli studi clinici con Lamictal, l’incidenza di eruzioni cutanee che hanno richiesto il ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto i medici devono prestare attenzione alla possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all’eccesso rispetto allo schema raccomandato di aumento del dosaggio durante il trattamento con lamotrigina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e all’uso concomitante di valproato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La lamotrigina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di allergia o eruzioni cutanee dopo l’assunzione di altri farmaci antiepilettici, poiché in questo gruppo di pazienti l’incidenza di eruzioni cutanee lievi dopo il trattamento con lamotrigina è risultata tre volte superiore rispetto al gruppo senza tale anamnesi.

È stato dimostrato che la presenza dell’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (soprattutto cinese e tailandese) è associata al rischio di sviluppare il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica durante l’assunzione di lamotrigina. Se la presenza dell’allele HLA-B*1502 è confermata nel paziente, la lamotrigina deve essere utilizzata con particolare cautela.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e il trattamento con Lamictal deve essere interrotto se non vi sono prove che le eruzioni cutanee non siano correlate al farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina dopo che questo è stato interrotto a causa di eruzioni cutanee insorte durante un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, si dovrà valutare attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

Sono state inoltre segnalate eruzioni cutanee come parte della DRESS, nota anche come sindrome da ipersensibilità. Questo stato è accompagnato da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale e meningite asettica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il sindromo può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con Lamictal deve essere interrotto.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica regredisce dopo l’interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi alla ripresa della lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina determina un rapido ritorno dei sintomi, spesso di gravità maggiore. Non è consentito riutilizzare lamotrigina in pazienti nei quali il farmaco è stato precedentemente interrotto a causa di meningite asettica.

Sono state inoltre segnalate reazioni di fotosensibilità associate all’uso di Lamictal (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, la reazione si è verificata con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento di dose o una titolazione rapida. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari gravi) presenta sospetto di fotosensibilità legata a Lamictal, si dovrà considerare l’opportunità di interrompere il trattamento. Se si ritiene clinicamente appropriato continuare il trattamento con Lamictal, al paziente si dovrà raccomandare di evitare l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).

Linfogistiocitosi emofagocitaria (LHE)

Sono stati segnalati casi di LHE in pazienti che assumevano lamotrigina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La LHE si caratterizza per segni e sintomi clinici come febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenie, livelli elevati di ferritina sierica, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. La LHE può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi associati alla LHE e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che presentano tali sintomi devono essere immediatamente esaminati e si dovrà considerare la possibilità di una diagnosi di LHE. Il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa dei sintomi sopra descritti.

Peggioramento clinico e rischio suicidario

Durante il trattamento di pazienti con diverse indicazioni, compresa l’epilessia, con farmaci antiepilettici, sono stati segnalati pensieri e comportamenti suicidari. Un meta-analisi di studi clinici randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici, inclusa la lamotrigina, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l’aumento del rischio sia legato all’uso di lamotrigina. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, il paziente e chi si prende cura di lui devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti con disturbi bipolari, il peggioramento dei sintomi depressivi e/o del comportamento suicidario può verificarsi indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusi Lamictal. I pazienti trattati con Lamictal per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e comportamento suicidario, specialmente all’inizio del trattamento o durante modifiche della posologia. In alcuni pazienti, in particolare quelli con anamnesi di comportamento o pensieri suicidari, nei giovani e in quelli che hanno manifestato forti tendenze suicidarie prima dell’inizio del trattamento, il rischio di pensieri o tentativi suicidari può essere maggiore, richiedendo un’osservazione attenta durante il trattamento.

In caso di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o di pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi già esistenti, si dovrà considerare l’opportunità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del farmaco.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina

La combinazione «etinilestradiolo 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così il livello di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione del livello di lamotrigina può portare alla perdita di controllo delle crisi. Per ottenere il massimo effetto terapeutico, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Dopo l’interruzione dei contraccettivi ormonali, il clearance della lamotrigina può aumentare fino al doppio. L’aumento delle concentrazioni di lamotrigina può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto le pazienti devono essere attentamente monitorate dal medico.

Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (la cosiddetta settimana senza contraccettivi), può verificarsi un aumento temporaneo graduale del livello di lamotrigina durante la settimana di pausa. Tale aumento può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto si dovrà considerare l’opportunità di un contraccettivo senza pausa settimanale (ad esempio contraccezione ormonale continua o metodi non ormonali).

L’interazione tra lamotrigina e altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo analogo la farmacocinetica della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali

In uno studio clinico sull’interazione farmacologica con 16 volontari sani, è stato osservato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nel siero quando la lamotrigina è stata somministrata insieme a contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg») (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’effetto di queste variazioni sull’ovulazione ovarica è sconosciuto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che, in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano portare a una riduzione dell’efficacia di questi ultimi. Pertanto, i pazienti devono informare tempestivamente di eventuali cambiamenti nel ciclo mestruale, ad esempio comparsa di emorragie improvvise.

Effetto della lamotrigina sui substrati dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2)

La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale mediata dai trasportatori di cationi organici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di alcuni farmaci escreti principalmente attraverso questo meccanismo. Pertanto, l’uso di Lamictal con substrati di OCT2 che hanno un indice terapeutico ristretto, come la dofetilide, non è raccomandato.

Dihidrofolato reduttasi

Lamictal è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con un uso prolungato, potrebbe influenzare il metabolismo dei folati. Tuttavia, con l’uso prolungato di Lamictal, non si sono verificate variazioni significative dell’emoglobina, del volume corpuscolare medio, della concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno e della concentrazione di folati nei globuli rossi entro 5 anni.

Insufficienza renale

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate significativamente alterate. Tuttavia, è possibile un accumulo del metabolita glucuronide. Pertanto, si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina

Lamictal non deve essere somministrato a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina senza consultare un medico.

ECG tipo Brugada e altre aritmie e anomalie della conduzione cardiaca

Anomalie ST-T aritmogene e tracciato ECG tipo Brugada sono stati osservati in pazienti che assumevano lamotrigina.

Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, può rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) e indurre proaritmia in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB debole, con potenziali rischi di eventi cardiaci gravi o letali. L’uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare tali rischi. Secondo un’analisi approfondita dell’effetto sull’intervallo QT in volontari sani, la lamotrigina alle dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno non rallenta la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) né prolunga l’intervallo QT. Si dovrà attentamente valutare l’opportunità di utilizzare lamotrigina in pazienti con malattie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come il sindromo di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se la somministrazione di lamotrigina in tali pazienti è clinicamente giustificata, si dovrà consultare un cardiologo prima di iniziare il trattamento.

Componenti non attivi

Una compressa dispersibile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio; pertanto, il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali.

Epilessia

L’interruzione improvvisa di Lamictal, come di altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un’interruzione immediata del farmaco (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di Lamictal deve essere ridotta gradualmente, per almeno 2 settimane.

Dalla letteratura, crisi epilettiche gravi, compreso lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi analoghi sono possibili anche durante il trattamento con Lamictal.

Può verificarsi un peggioramento clinico significativo con aumento della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo di crisi. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano che la risposta alla lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto alla risposta alla lamotrigina in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici. La causa di ciò è sconosciuta.

Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, l’effetto non si verifica in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari

Bambini e adolescenti (fino a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini e negli adolescenti con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischio generale associato all’assunzione di farmaci antiepilettici

Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. Quando una donna pianifica una gravidanza, la terapia antiepilettica deve essere adeguatamente riconsiderata. Se una paziente sta già assumendo farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione brusca, poiché ciò potrebbe causare una ricaduta delle crisi epilettiche con conseguenze gravi per la donna e il feto. Si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di una terapia combinata con farmaci antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischio associato all’assunzione di lamotrigina

Gravidanza

Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza (oltre 8.700) non indica un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite gravi, inclusi labbro leporino e palatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Se la terapia con Lamictal è considerata necessaria durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzare la dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, quindi, teoricamente, potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrio-fetale a causa della riduzione dei livelli di acido folico (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Si dovrà considerare l’opportunità di assumere acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono state segnalate riduzioni della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, il livello di lamotrigina può aumentare rapidamente con rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti. Pertanto, i livelli sierici di lamotrigina devono essere monitorati prima, durante e dopo la gravidanza e subito dopo il parto. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere i livelli sierici di lamotrigina allo stesso livello precedente alla gravidanza o adattata in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo il parto, è necessario monitorare l’insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti.

Periodo di allattamento

È stato segnalato che la lamotrigina penetra nel latte materno in concentrazioni variabili, con conseguente concentrazione totale di lamotrigina nel neonato pari a circa il 50% della concentrazione registrata nella madre. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli in cui si manifestano effetti farmacologici.

È necessario valutare il beneficio potenziale dell’allattamento al seno rispetto al rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare al seno, è necessario monitorare attentamente il neonato e osservare eventuali effetti indesiderati, come effetto sedativo, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di influenza sulla capacità di guida di autoveicoli o di utilizzo di macchinari.

Due studi con volontari hanno dimostrato che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visiva, sul movimento oculare, sul controllo del corpo e l’effetto sedativo soggettivo non differisce da quello osservato con placebo. Negli studi clinici con lamotrigina sono stati segnalati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia; pertanto, i pazienti devono prima valutare la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare un’auto o utilizzare altri macchinari. Poiché la reazione ai farmaci antiepilettici può variare individualmente, il paziente deve consultare il medico riguardo alle particolarità della guida in questi casi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse dispersibili di Lamictal possono essere masticate, disciolte in una piccola quantità di acqua (almeno sufficiente a ricoprire interamente la compressa) o ingerite intere con una piccola quantità di acqua. Non si deve tentare di dividere la compressa masticabile per l'assunzione.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un numero intero di compresse, la dose somministrata dovrà corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.

Riavvio del trattamento.

I medici devono valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino a quella di mantenimento quando si riprende l'assunzione di Lamictal in pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e a un superamento della schema raccomandato di aumento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Maggiore è l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore attenzione va posta nell’aumentare la dose fino a quella di mantenimento. Se l’intervallo dall’interruzione della lamotrigina supera cinque emivite (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose di Lamictal dovrà essere aumentata fino alla dose di mantenimento seguendo lo schema raccomandato.

Il ripristino dell’assunzione di Lamictal non è raccomandato in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee legate alla terapia precedente con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia.

Di seguito sono riportati i dosaggi raccomandati per l’aumento della dose e le dosi di mantenimento negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 3) e nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (tabella 4). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Nel caso di interruzione o aggiunta di altri AED (farmaci antiepilettici) o di altri medicinali nei regimi terapeutici contenenti lamotrigina, si deve tenere conto dell’eventuale impatto sulle caratteristiche farmacocinetiche della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

Schemi terapeutici raccomandati per il trattamento dell’epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana		3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia:	25 mg/giorno (una somministrazione)		50 mg/giorno (una somministrazione)	100 – 200 mg/giorno (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/giorno per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con l’uso di valproato (inibitore della glucuronidazione di lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/giorno (assumere 25 mg ogni due giorni)		25 mg/giorno (una somministrazione)	100 – 200 mg/giorno (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 25 – 50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia aggiuntiva senza l’uso di valproato e con l’uso di induttori della glucuronidazione di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir		50 mg/giorno (una somministrazione)	100 mg/giorno (due somministrazioni)	200 – 400 mg/giorno (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 700 mg/giorno per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza l’uso di valproato né di induttori della glucuronidazione di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione di lamotrigina		25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una somministrazione)	100 – 200 mg/giorno (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Tabella 4

Bambini da 2 a 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno) **

Schema di trattamento		1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia di assenze tipiche		0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	1 – 15 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	0,15 mg/kg/die* (una somministrazione al giorno)		0,3 mg/kg/die (una somministrazione al giorno)	1 – 5 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/die (due somministrazioni)		1,2 mg/kg/die (due somministrazioni)	5 – 15 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 400 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni)		0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni)	1 – 10 mg/kg/die (una o due somministrazioni) Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») si deve applicare lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.
* Se la dose calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1 mg, non si raccomanda l'assunzione di Lamictal.

**Se la dose di lamotrigina calcolata non può essere raggiunta con tavolette intere, la dose deve essere arrotondata alla tavoletta intera più vicina.

Per mantenere una terapia efficace, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e modificare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti tra i due e i sei anni richiedano una dose di mantenimento prossima all'estremità superiore del range raccomandato.

Se il controllo delle crisi epilettiche viene raggiunto con una terapia aggiuntiva, i farmaci antiepilettici concomitanti possono essere sospesi e continuata la monoterapia con Lamictal.

Bambini di età inferiore ai 2 anni.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego») sono limitati. Non esistono dati sull'uso della lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto, Lamictal non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare una terapia con Lamictal, consultare le sezioni «Caratteristiche d'impiego» e «Proprietà farmacologiche».

Bipolar disorder.

I dosaggi raccomandati per l'aumento della dose e le dosi di mantenimento negli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportati nelle tabelle seguenti. Lo schema di transizione prevede l'aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 5), dopo di che altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi se clinicamente appropriato (tabella 6). Le indicazioni per l'aggiustamento della dose in seguito alla co-somministrazione di altri farmaci psicotropi e/o AED sono riportate nella tabella 7. A causa del rischio di sviluppare rash, la dose iniziale e il ritmo di aumento successivo non devono essere superati (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Tabella 5

Adulti (età ≥ 18 anni): schema raccomandato per l'aumento della dose fino al raggiungimento della dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	5ª settimana	Dose di mantenimento obiettivo (6ª settimana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva senza associazione con acido valproico e induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina.	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una o due somministrazioni)	100 mg/giorno (una o due somministrazioni)	200 mg/giorno – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). Negli studi clinici sono state utilizzate dosi nell'intervallo 100–400 mg/giorno
Terapia aggiuntiva con acido valproico (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina – vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di acido valproico, indipendentemente dall'uso di altri medicinali concomitanti	12,5 mg/giorno (25 mg ogni due giorni)	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una o due somministrazioni)	100 mg/giorno – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni) È possibile utilizzare una dose massima di 200 mg/giorno in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva senza acido valproico e con l'uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento non prevede l'uso di acido valproico, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/giorno (una somministrazione)	100 mg/giorno (due somministrazioni)	200 mg/giorno (due somministrazioni)	300 mg/giorno alla 6ª settimana; se necessario, la dose obiettivo comune di 400 mg/giorno può essere aumentata alla 7ª settimana per raggiungere una risposta ottimale (due somministrazioni)
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») si deve applicare lo schema di aumento della dose raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e acido valproico.

* La dose di mantenimento stabilizzata target varia in base alla risposta clinica.

Tabella 6

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione dei farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento dei disturbi bipolari.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

Schema di trattamento	Dose di mantenimento stabile di lamotrigina (prima dell’interruzione)		1ª settimana (inizia con l’interruzione)	2ª settimana	3ª settimana e oltre*
Interruzione del valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione del valproato, la dose di mantenimento viene raddoppiata, senza superare un aumento superiore a 100 mg/settimana	100 mg/giorno		200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (due assunzioni)
	200 mg/giorno		300 mg/giorno	400 mg/giorno	Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione di agenti che inducono la glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questa schema di trattamento si applica all’interruzione di fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno		400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno		300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno		200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina		Mantenere la dose obiettivo raggiunta (200 mg/giorno in due somministrazioni) (intervallo di dose 100–400 mg/giorno)
Per i pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), lo schema raccomandato per Lamictal prevede il mantenimento iniziale della dose corrente e un successivo aggiustamento della dose di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Tabella 7

Adulti (dai 18 anni in poi): aggiustamento della dose giornaliera in caso di associazione con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare.

Non vi è esperienza clinica relativa alla modifica della dose di lamotrigina in caso di associazione con altri farmaci.

Tuttavia, sulla base dei dati riguardanti le interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Schema di trattamento	Dosaggio stabile attuale (prima dell'aggiunta)		1ª settimana (inizia con l'aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e successive
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronizzazione di lamotrigina, vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questa schema di trattamento deve essere applicato in caso di aggiunta di valproato indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	200 mg/giorno		100 mg/giorno	Mantenere la dose di 100 mg/giorno
	300 mg/giorno		150 mg/giorno	Mantenere la dose di 150 mg/giorno
	400 mg/giorno		200 mg/giorno	Mantenere questa dose di 200 mg/giorno
Aggiunta di induttori della glucuronizzazione di lamotrigina in pazienti che non assumono valproato (vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»), in base alla dose iniziale di lamotrigina:
Questa schema di trattamento deve essere applicato in caso di aggiunta dei seguenti farmaci senza assunzione di valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/giorno		200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno
	150 mg/giorno		150 mg/giorno	225 mg/giorno	300 mg/giorno
	100 mg/giorno		100 mg/giorno	150 mg/giorno	200 mg/giorno
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione di lamotrigina (vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento deve essere applicato in caso di aggiunta di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione di lamotrigina		Mantenere la dose obiettivo raggiunta con l'aumento (200 mg/giorno; range di dosaggio 100–400 mg/giorno)
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica di lamotrigina (vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve applicare lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Sospensione di lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare.

Secondo i dati degli studi clinici, non è stato osservato un aumento della frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida della lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l'assunzione di Lamictal senza riduzione graduale della dose.

Bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Lamictal non è raccomandato per l'uso nei bambini con disturbo bipolare (di età inferiore ai 18 anni), poiché studi randomizzati di sospensione non hanno dimostrato una sua significativa efficacia e hanno evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di Lamictal in gruppi di pazienti particolari.

Donne che assumono contraccettivi ormonali.

L'assunzione di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta il clearance della lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, si è osservato un raddoppio dei livelli di lamotrigina. Non si escludono reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, si dovrebbe considerare l'uso di una contraccezione che non preveda una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronizzazione.

La dose di mantenimento di lamotrigina nella maggior parte dei casi deve essere raddoppiata (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda che, dall'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata di 50–100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L'aumento della dose non deve superare questo livello, a meno che non sia clinicamente necessario.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali che prevedono una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero deve essere effettuato durante la 3ª settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare preparati contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interruzione dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione della lamotrigina.

La dose di mantenimento di lamotrigina nella maggior parte dei casi deve essere ridotta del 50% (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg a settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) per un periodo di 3 settimane, a meno che non vi siano altre indicazioni basate sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero del sangue prima e dopo l'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che desiderano interrompere l'assunzione di contraccettivi ormonali che prevedono una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero del sangue deve essere effettuato durante la 3ª settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo la sospensione definitiva del contraccettivo non devono essere raccolti durante la prima settimana successiva all'interruzione dell'assunzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali.

L'aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e interruzione dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

Non è necessario correggere la dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

Non è necessario correggere la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a una terapia esistente con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già una dose di mantenimento di lamotrigina e non assumono induttori della glucuronizzazione, l'aggiunta di atazanavir/ritonavir potrebbe richiedere un aumento della dose di lamotrigina, mentre l'interruzione dell'assunzione di atazanavir/ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma sanguigno deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall'inizio o dall'interruzione dell'assunzione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

Non è necessario correggere la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a una terapia esistente con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e non assumono induttori della glucuronizzazione, l'aggiunta di lopinavir/ritonavir potrebbe richiedere un aumento della dose di lamotrigina, mentre l'interruzione dell'assunzione di lopinavir/ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose. Il monitoraggio della lamotrigina nel plasma deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall'inizio o dall'interruzione dell'assunzione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è necessario un aggiustamento della dose del farmaco secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo di età non differisce significativamente da quella nei pazienti adulti di età inferiore ai 65 anni (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Deve essere usata cautela nell'uso di Lamictal nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

La dose iniziale, crescente e di mantenimento deve essere ridotta di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Le dosi crescenti e di mantenimento devono essere aggiustate in base alla risposta clinica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini.

L'efficacia della lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore ai 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L'efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva per crisi parziali in bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il farmaco non è raccomandato per l'uso in questa fascia d'età.

La lamotrigina non è indicata per l'uso nei bambini (fino a 18 anni) con disturbo bipolare poiché l'efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi che superano da 10 a 20 volte le dosi terapeutiche massime), inclusi casi letali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. Sono stati inoltre riportati allargamento del complesso QRS (ritardo nella conduzione intraventricolare) e allungamento dell'intervallo QT. Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un'adeguata terapia di supporto. Deve essere applicata una terapia diretta a ridurre l'assorbimento (carbone attivo), se necessario. La terapia aggiuntiva viene prescritta in base alle indicazioni cliniche, considerando i potenziali rischi di impatto sulla conduzione ventricolare. In caso di cardiotoxicità con risposta inadeguata al trattamento con bicarbonato di sodio, si dovrebbe considerare l'opportunità di utilizzare lipidi per via endovenosa. Non esiste esperienza nell'uso dell'emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati relativi alle indicazioni per il trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati nella Tabella 8. Le categorie di frequenza sono state ottenute dagli studi clinici controllati (monoterapia per l'epilessia (indicati con †) e disturbo bipolare (indicati con §)). Se le categorie di frequenza derivanti dai dati clinici degli studi su epilessia e disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ricavate da altre esperienze cliniche.

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8

Organismi e sistemi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Disturbi ematologici1, compresi neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi	Molto raro
	Linfohistiocitosi emofagocitica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)	Molto raro
	Linfadenopatia1, pseudolinfoma	Sconosciuto
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da ipersensibilità2	Molto raro
	Igammaglobulinemia	Sconosciuto
Disturbi psichiatrici	Aggressività, irritabilità	Comune
	Confusione mentale, allucinazioni, tic (motori e/o vocali)	Molto raro
	Incubi	Sconosciuto
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea§	Molto comune
	Sonnolenza†§, capogiro †§, tremore†, insonnia†, stato d'ansia§	Comune
	Atassia†	Non comune
	Nistagmo†, meningite asettica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)	Raro
	Instabilità, disturbi del movimento, peggioramento del morbo di Parkinson3, effetti extrapiramidali, corèoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi	Molto raro
Disturbi della vista	Diplopia†, visione offuscata†	Non comune
	Congiuntivite	Raro
Disturbi gastrointestinali	Nausea†, vomito†, diarrea†, secchezza orale§	Comune
Disturbi epatici e della colecisti	Insufficienza epatica, disfunzione epatica4, aumento degli indici di funzionalità epatica	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea5†§	Molto comune
	Alopecia, reazioni di fotosensibilità	Non comune
	Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson§	Raro
	Necrolisi epidermica tossica	Molto raro
	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici2	Molto raro
Disturbi del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia§	Comune
	Reazioni tipo lupus	Molto raro
Disturbi renali e del sistema urinario	Nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite	Sconosciuto
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza†, dolore§, dolore alla schiena§	Comune

Descrizione di reazioni avverse specifiche

1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o non correlate alla reazione al farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS)/sindrome da ipersensibilità (vedere «Proprietà farmacologiche» e «Disturbi del sistema immunitario»).

2 È stato inoltre riportato l’insorgenza di eruzioni cutanee come parte di questo sindrome, noto anche come DRESS. Questo stato è associato a diversi sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e disfunzione epatica e renale. Il sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in rari casi, può portare a una coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzione cutanea. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente esaminato e, in assenza di altre cause, il trattamento con Lamictal deve essere interrotto.

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson, e sono state riportate singole segnalazioni di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 Le alterazioni della funzionalità epatica sono generalmente associate a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici condotti su adulti, eruzioni cutanee sono state osservate nell’8-12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5-6% dei pazienti trattati con placebo. L’eruzione cutanea è stata la causa di