Lamictal

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale LAMICTAL LAMICTAL

Composizione:

Principio attivo: lamotrigina;

1 compressa contiene lamotrigina 25 mg, oppure 50 mg, oppure 100 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, sodio starch glycolate (tipo A), ossido di ferro giallo (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa superellittica poligonale di colore giallo-brunastro chiaro con superficie liscia, con incisione GSEC7 su un lato e 25 sull'altro (per la compressa da 25 mg), con incisione GSEE1 su un lato e 50 sull'altro (per la compressa da 50 mg), con incisione GSEE5 su un lato e 100 sull'altro (per la compressa da 100 mg).

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antiepilettici. Lamotrigina.

Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

I risultati degli studi farmacologici indicano che lamotrigina è un bloccante dei canali del sodio voltaggio-dipendenti e dipendente dal potenziale d'azione. Essa inibisce la ripetuta attivazione neuronale sostenuta e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che quest'effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

Al contrario, i meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare non sono ancora completamente chiariti, anche se l'interazione con i canali del sodio voltaggio-dipendenti svolge un ruolo importante.

Effetti farmacodinamici

Uno studio sull'effetto dei farmaci sul sistema nervoso centrale ha mostrato l'assenza di differenze in volontari sani dopo somministrazione di 240 mg di lamotrigina rispetto al placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam hanno significativamente peggiorato la coordinazione visuo-motoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, causando inoltre un effetto sedativo soggettivo.

In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina hanno significativamente peggiorato la coordinazione visuo-motoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, aumentando anche la frequenza cardiaca. Al contrario, i risultati con lamotrigina alle dosi di 150 mg e 300 mg non sono risultati diversi rispetto al placebo.

Effetto della lamotrigina sulla conduzione cardiaca

In uno studio condotto su volontari sani adulti, l'effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/giorno) sulla conduzione cardiaca è stato valutato mediante elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni. Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo della lamotrigina sull'intervallo QT.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare

L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.

Lo studio SCAB2003 – uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato con placebo e litio, a dose fissa, per la prevenzione a lungo termine di episodi ricorrenti di depressione e/o mania – è stato condotto su pazienti con disturbo bipolare di tipo I, con un episodio depressivo maggiore attuale o recente. Dopo una fase di stabilizzazione mediante monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei cinque gruppi di trattamento per un periodo fino a 76 settimane (18 mesi): lamotrigina (50, 200, 400 mg/giorno), litio (livello sierico da 0,8 a 1,1 mmol/l) o placebo. Il punto finale primario era il «tempo fino all'intervento per un episodio dell'umore (TIME)», dove per intervento si intendeva la terapia farmacologica aggiuntiva o la terapia elettroconvulsivante (ECT). Lo studio SCAB2006 è stato condotto con un disegno analogo allo studio SCAB2003, ma con un regime di dosaggio più flessibile per lamotrigina (da 100 a 400 mg/giorno) e coinvolgendo pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio maniacale attuale o recente. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Sintesi dei risultati degli studi sull'efficacia di lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I

Frazione di pazienti senza eventi alla settimana 76
	Studio SCAB2003 Disturbo bipolare di tipo I			Studio SCAB2006 Disturbo bipolare di tipo I
Criterio di inclusione	Episodio depressivo maggiore			Episodio maniacale maggiore
	Lamictal	Litio	Placebo	Lamictal	Litio	Placebo
Senza intervento	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valore p del test log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Senza depressione	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valore p del test log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Senza mania	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valore p del test log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un'analisi aggiuntiva del tempo fino al primo episodio depressivo e del tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto ha mostrato che nei pazienti trattati con lamotrigina il primo episodio depressivo si verificava statisticamente più tardi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto.

L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzatori dell'umore non è stata adeguatamente studiata.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici da 1 a 24 mesi di età

L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva nei crisi parziali nei bambini da 1 a 24 mesi di età sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di sospensione del trattamento. Il trattamento è stato iniziato in 177 pazienti con titolazione della dose secondo lo schema raccomandato per bambini da 2 a 12 anni. La dose minima disponibile di lamotrigina è contenuta nelle compresse da 2 mg. Pertanto, in alcuni casi lo schema posologico standard durante la fase di titolazione è stato adeguatamente modificato (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg ogni due giorni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). Le concentrazioni sieriche sono state determinate alla fine della seconda settimana della fase di titolazione e della fase successiva di somministrazione della dose, ridotta o non aumentata a causa di concentrazioni superiori a 0,41 µg/ml – concentrazioni previste negli adulti in questo punto temporale della terapia. Alla fine della seconda settimana, alcuni pazienti hanno richiesto una riduzione della dose fino al 90%. 38 pazienti con risposta terapeutica (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati in due gruppi: placebo o continuazione della lamotrigina. La mancanza di efficacia del trattamento successivo è stata osservata nell'84% dei pazienti nel gruppo placebo (16 su 19) e nel 54% dei pazienti nel gruppo lamotrigina (11 su 19). La differenza non è risultata statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Complessivamente, fino a 72 settimane, 256 pazienti da 1 a 24 mesi di età hanno ricevuto lamotrigina in dosi da 1 a 15 mg/kg/giorno. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in questa fascia d'età pediatrica è risultato simile a quello osservato nei bambini più grandi, ad eccezione dell'aggravamento delle crisi (≥ 50%), che si è verificato statisticamente più spesso nei bambini fino a 2 anni di età (26%) rispetto ai bambini più grandi (14%).

Sindrome di Lennox-Gastaut

Non sono disponibili dati sulla monoterapia nei crisi associati alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Prevenzione degli episodi dell'umore nei bambini (10–12 anni) e negli adolescenti (13–17 anni)

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli e di sospensione del trattamento, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della lamotrigina IR in compresse a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento per ritardare gli episodi dell'umore in bambini e adolescenti (10–17 anni) di entrambi i sessi con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I, in cui era stata raggiunta remissione o miglioramento con lamotrigina in combinazione con farmaci antipsicotici o altri antidepressivi. L'analisi primaria dell'efficacia (tempo fino a un evento bipolare) non ha mostrato un risultato statisticamente significativo (p = 0,0717), indicando mancanza di efficacia. Inoltre, l'analisi di sicurezza ha evidenziato un aumento del comportamento suicidario nel gruppo lamotrigina: 5% (4 pazienti) rispetto a 0 nel gruppo placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo un pasto, ma questo non influenza il livello di assorbimento. Esistono ampie variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, mentre le variazioni in un singolo paziente sono generalmente limitate.

Distribuzione

Circa il 55% della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. L'effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche è improbabile.

Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

La lamotrigina induce in misura minima, dipendente dalla dose, il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri farmaci anticonvulsivanti e i dati disponibili indicano che è improbabile un'interazione tra lamotrigina e altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Eliminazione

Il clearance plasmatico teorico nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di un metabolita, seguita dall'escrezione urinaria del materiale coniugato glucuronidato. Meno del 10% della dose viene escreto invariato nelle urine. Solo il 2% della lamotrigina trasformata viene eliminato attraverso l'intestino. Il clearance e l'emivita dipendono dalla dose. L'emivita teorica nel plasma nei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio su pazienti con sindrome di Gilbert, il clearance medio teorico in questi soggetti era del 32% inferiore rispetto al gruppo di controllo, ma entro l'intervallo definito per il campione generale di pazienti.

L'emivita della lamotrigina dipende fortemente dai farmaci concomitanti. L'emivita media può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina, o aumentare di circa 70 ore con l'assunzione contemporanea esclusivamente di valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose più alta studiata di 450 mg, la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato una relazione lineare.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti pediatrici

Il clearance, corretto per peso corporeo, è più elevato nei bambini rispetto agli adulti ed è massimo nei bambini sotto i 5 anni di età. L'emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti. Con l'uso concomitante di inductor enzimatici come carbamazepina e fenitoina, l'emivita media è di circa 7 ore e aumenta a 45–50 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti pediatrici da 2 a 26 mesi di età

In 143 pazienti da 2 a 26 mesi di età con peso corporeo da 3 a 16 kg, con somministrazione orale di dosi uguali per chilogrammo di peso corporeo, è stato osservato un clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore a 2 anni con peso corporeo simile. L'emivita media nei bambini sotto i 26 mesi di età era di 23 ore con terapia induttrice enzimatica, di 136 ore con assunzione concomitante di valproato e di 38 ore senza farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale del clearance con dosi orali nei pazienti da 2 a 26 mesi è stata elevata (47%). Le concentrazioni sieriche previste in questa fascia d'età erano entro i limiti osservati nel gruppo più grande, anche se con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni pazienti hanno mostrato concentrazioni massime più elevate.

Pazienti anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica in pazienti con epilessia in uno studio non hanno mostrato differenze clinicamente significative nel clearance della lamotrigina tra pazienti anziani e giovani. Dopo dosi singole, il clearance teorico diminuiva del 12%: da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento, la riduzione era del 10%: da 41 ml/min nei giovani a 37 ml/min negli anziani. La farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata anche in 12 volontari sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio del clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio dei valori di clearance (0,31–0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi su pazienti adulti non anziani dopo dosi singole da 30 a 450 mg.

Pazienti con compromissione renale

12 volontari con insufficienza renale cronica e 6 pazienti in emodialisi hanno ricevuto una dose singola di 100 mg di lamotrigina. Il clearance medio è stato di 0,42 ml/min/kg (insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (tra le sedute di emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. L'emivita media nel plasma è stata di 42,9 ore (insufficienza renale cronica), 57,4 ore (tra le sedute di emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. Mediamente, circa il 20% (da 5,6 a 35,1%) della lamotrigina presente nell'organismo è stata eliminata durante una sessione di emodialisi di quattro ore. Le dosi iniziali di lamotrigina per questo gruppo di pazienti devono essere determinate considerando i farmaci concomitanti. Una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa.

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio sulla farmacocinetica di dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani nel gruppo di controllo. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado A, B e C (classificazione di Child-Pugh), il clearance teorico medio della lamotrigina è stato rispettivamente di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari del gruppo di controllo. Le dosi iniziali, titolate e di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato e grave devono essere ridotte.

Dati preclinici di sicurezza

Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, esercita un'attività antiaritmica di classe IB. Inibisce i canali del sodio cardiaco umano, mostrando una cinetica rapida di inizio e fine e una forte dipendenza dal potenziale, coerente con l'azione di altri farmaci antiaritmici di classe IB. A dosi terapeutiche, la lamotrigina non rallenta la conduzione ventricolare (con allargamento del QRS) in volontari sani in uno studio attento sulla QT. Tuttavia, nei pazienti con malattia cardiaca strutturale o funzionale clinicamente significativa, la lamotrigina può potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del QRS) e indurre proaritmia (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia. Adulti e bambini a partire dai 13 anni di età.

Terapia aggiuntiva o monoterapia di crisi parziali e generalizzate di epilessia, inclusi crisi tonico-clonici.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Lamictal è indicato come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzato come primo farmaco antiepilettico (FAE).

Bambini da 2 a 12 anni di età.

Terapia aggiuntiva di crisi parziali e generalizzate di epilessia, inclusi crisi tonico-clonici e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia di assenze tipiche.

Disturbo bipolare.

Adulti (a partire dai 18 anni di età).

Prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, che presentano prevalentemente episodi depressivi.

Lamictal non è indicato per la terapia d'urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Lamictal è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

È stato stabilito che l'enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'uridina 5'-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT). Pertanto, medicinali che inducono o inibiscono la glucuronidazione possono influenzare il clearance teorico della lamotrigina. Induttori enzimatici del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, che sono noti per indurre l'UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina. Non vi sono evidenze che la lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I medicinali che hanno dimostrato di avere un effetto clinico rilevante sulla concentrazione di lamotrigina sono riportati nella tabella 2. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Inoltre, nella tabella sono elencati i medicinali che sono stati dimostrati avere scarso o nullo effetto sulla concentrazione di lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che l'associazione di tali medicinali causi alcun effetto clinico. Tuttavia, si deve avvertire i pazienti con epilessia, la cui condizione sia particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 2

Effetto dei medicinali sulla concentrazione di lamotrigina

Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che hanno scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel» Lopinavir/ritonavir Fenobarbitale Fenitoina Primidone Rifampicina	Aripiprazolo Bupropione Felbamato Gabapentin Lacosamide Levetiracetam Litio Olanzapina Oxcarbazepina Paracetamolo Perampanel Pregabalina Topiramato Zonisamide

Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per le indicazioni sul dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Interazione con i farmaci antiepilettici (FAE)

L'acido valproico, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il suo metabolismo e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente acido valproico deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alcuni FAE (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche le UGT e accelerano pertanto il metabolismo della lamotrigina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, tra cui vertigini, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono riducendo la dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio della lamotrigina con oxcarbazepina in volontari sani adulti, ma la riduzione della dose non è stata studiata.

In uno studio condotto su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di oxcarbazepina di 1200 mg, è stato osservato che l'oxcarbazepina non alterava il metabolismo della lamotrigina e che la lamotrigina, a sua volta, non alterava il metabolismo dell'oxcarbazepina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente oxcarbazepina deve essere applicato il regime posologico previsto per la terapia aggiuntiva con lamotrigina senza acido valproico e senza induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima.

Secondo i dati di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, è stato osservato che il gabapentin non modifica il clearance teorico della lamotrigina.

L'eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le sostanze non alterano la farmacocinetica l'una dell'altra.

La concentrazione plasmatica di lamotrigina a regime stazionario non cambia con la somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

La topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L'assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.

Secondo uno studio, l'assunzione concomitante di zonisamide (200-400 mg/giorno) e lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell'epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La concentrazione plasmatica di lamotrigina non è influenzata dalla somministrazione concomitante di lacosamide (200, 400 o 600 mg/giorno) in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali.

In un'analisi combinata dei dati di tre studi clinici controllati con placebo che hanno esaminato l'aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato il clearance della lamotrigina di meno del 10 %.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri farmaci antiepilettici dal loro legame proteico.

Interazione con altre sostanze psicotrope

Nella somministrazione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro, somministrato due volte al giorno per 6 giorni a 20 volontari sani, la farmacocinetica del litio non è cambiata.

In uno studio su 12 pazienti, dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di lamotrigina e hanno determinato solo un lieve aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina riducevano l'area sotto la curva concentrazione-tempo e la Cmax della lamotrigina in media del 24 % e del 20 % rispettivamente. La lamotrigina alla dose di 200 mg non ha invece influenzato la farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina da 400 mg al giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone con la somministrazione di una dose singola di 2 mg in studi su 14 volontari sani adulti. Con la somministrazione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riportato sonnolenza, rispetto a 1 su 20 con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato osservato con lamotrigina da sola.

In uno studio clinico su 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e continuano per altri 7 giorni. È stato osservato una riduzione della Cmax e dell'AUC della lamotrigina di circa il 10 %.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la presenza di amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam può rallentare in minima misura la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide. Tali esperimenti hanno inoltre dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati dallo studio del metabolismo della bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce il clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6.

Interazione con contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.

In uno studio su 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg», è stato osservato un aumento dell'eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax della lamotrigina in media del 52 % e del 39 % rispettivamente. Durante la settimana di pausa settimanale senza contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente, raggiungendo livelli circa 2 volte superiori rispetto a quelli osservati durante la somministrazione concomitante (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Durante la somministrazione concomitante di contraccettivi ormonali, non è necessaria alcuna correzione della dose di lamotrigina durante la fase di titolazione. Tuttavia, la dose di mantenimento di lamotrigina deve essere aumentata o ridotta ogni volta che una paziente inizia o interrompe l'assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

*Effetto della lamotrigina sulla farmacocinet 16 donne volontarie, la lamotrigina alle concentrazioni di regime con un dosaggio di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell'etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. È stato osservato un lieve aumento costante dell'eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax del levonorgestrel in media del 19 % e del 12 % rispettivamente. I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante ed estradiolo rilevati in questo studio indicavano un'inibizione attenuata dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene i livelli sierici di progesterone indicassero l'assenza di segni ormonali di ovulazione in tutte e 16 le donne. L'impatto delle variazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante e del lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel sull'attività ovulatoria ovarica è sconosciuto (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione» per il dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali e il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg al giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali.

In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha accelerato il clearance e ridotto il tempo di dimezzamento della lamotrigina grazie all'induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con rifampicina, deve essere applicato il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo studi condotti su volontari sani, lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina attraverso l'induzione della glucuronizzazione. Nei pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir, deve essere seguito il regime terapeutico raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo studi su volontari sani, l'assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) per 9 giorni ha ridotto l'AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose singola di 100 mg) in media del 32 % e del 6 % rispettivamente. Ai pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere seguito un regime posologico adeguato di lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo studi su volontari sani, l'assunzione di paracetamolo da 1 g quattro volte al giorno riduceva l'AUC e la Cmin della lamotrigina nel plasma in media del 20 % e del 25 % rispettivamente.

Studi in vitro hanno dimostrato che solo la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è inibitore dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati indicano che la lamotrigina è un inibitore dell'OCT2 con un valore di IC50 di 53,8 µM. La somministrazione concomitante di lamotrigina con medicinali che sono substrati dell'OCT2 ed eliminati dai reni (ad esempio metformina, gabapentin, vareniclina) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. L'importanza clinica di questo effetto rimane da chiarire, ma la lamotrigina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali

Reazioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le reazioni sono di lieve entità e si risolvono spontaneamente, tuttavia sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee che hanno richiesto il ricovero ospedaliero e l’interruzione del trattamento con Lamictal. Tra queste, sono inclusi casi di reazioni potenzialmente letali come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli adulti che hanno partecipato a studi clinici condotti secondo le attuali raccomandazioni sul dosaggio di Lamictal, l’incidenza di gravi eruzioni cutanee è stata di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa la metà di questi casi è stato diagnosticato come sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1.000). Nei pazienti con disturbi bipolari, l’incidenza di gravi eruzioni cutanee è stata di 1 caso su 1.000.

Il rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee nei bambini è maggiore rispetto agli adulti. Secondo i dati disponibili, l’incidenza di eruzioni cutanee che richiedono il ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini, i primi segni di reazioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto, i medici devono considerare la possibilità di tale reazione avversa nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare reazioni cutanee è chiaramente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all’eccesso rispetto allo schema raccomandato di aumento del dosaggio (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») e all’uso concomitante di acido valproico (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La lamotrigina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di allergia o reazioni cutanee a seguito di altri farmaci antiepilettici, poiché l’incidenza di reazioni cutanee lievi dopo il trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è risultata tre volte superiore rispetto ai pazienti senza tale anamnesi.

È stato dimostrato che la presenza dell’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (principalmente cinese e tailandese) è associata al rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica durante il trattamento con lamotrigina. In caso di confermata presenza dell’allele HLA-B*1502, la lamotrigina deve essere somministrata con particolare cautela.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e il trattamento con Lamictal deve essere interrotto, a meno che non siano disponibili prove che l’eruzione non sia correlata al farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina se questo è stato precedentemente interrotto a causa di eruzioni cutanee. In tal caso, la decisione di ripetere la somministrazione del farmaco deve essere basata su un’attenta valutazione del beneficio atteso rispetto al rischio potenziale. La lamotrigina non deve essere ripetutamente somministrata a pazienti che hanno sviluppato sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione DRESS in seguito al trattamento con lamotrigina.

È stato inoltre segnalato che le reazioni cutanee possono far parte della DRESS, nota anche come sindrome da ipersensibilità. Questo quadro clinico è caratterizzato da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematologiche, disfunzione epatica e renale e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, raramente, può portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con Lamictal deve essere interrotto.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica si risolve dopo l’interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi alla ripresa della terapia con lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina determina un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. La lamotrigina non deve essere ripetutamente somministrata a pazienti nei quali era stata precedentemente interrotta a causa di meningite asettica.

Sono stati segnalati anche casi di reazioni di fotosensibilità associate all’uso di Lamictal (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, tali reazioni si sono verificate con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento di dose o un rapido titolazione. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari gravi) presenta sospetto di fotosensibilità correlata a Lamictal, si deve considerare l’opportunità di interrompere il trattamento. Se la prosecuzione del trattamento con Lamictal è clinicamente giustificata, al paziente deve essere raccomandato di evitare l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).

Linfogistiocitosi emofagocitaria (LGE)

Sono stati segnalati casi di LGE in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La LGE si caratterizza per segni e sintomi clinici quali febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, elevati livelli sierici di ferritina, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. La LGE può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi associati alla LGE e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che presentano tali sintomi devono essere immediatamente valutati e deve essere considerata la possibilità di una diagnosi di LGE. Il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto se non può essere identificata un’etologia alternativa per i sintomi sopra descritti.

Peggioramento clinico e rischio suicidario

Durante il trattamento di pazienti con diverse indicazioni, inclusa l’epilessia, con farmaci antiepilettici, sono stati segnalati pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati con placebo ha dimostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari con l’uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio non è noto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l’uso di lamotrigina possa aumentare tale rischio.

Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e coloro che se ne prendono cura devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti con disturbi bipolari, il peggioramento dei sintomi depressivi e/o il comportamento suicidario possono manifestarsi indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusa Lamictal. I pazienti in trattamento con Lamictal per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e comportamento suicidario, specialmente all’inizio del trattamento o durante variazioni di dosaggio. Alcuni pazienti, in particolare quelli con anamnesi di comportamento suicidario o pensieri suicidi, i giovani e i pazienti che hanno manifestato forti tendenze suicidarie prima dell’inizio del trattamento, possono presentare un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi di suicidio, richiedendo un’osservazione attenta durante il trattamento.

In caso di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o comparsa di pensieri o comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi preesistenti, si deve considerare l’opportunità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del farmaco.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina

La combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così i livelli plasmatici di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione dei livelli di lamotrigina può portare alla perdita di controllo delle crisi. Per ottenere il massimo effetto terapeutico, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Dopo l’interruzione dei contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può dimezzarsi. L’aumento delle concentrazioni di lamotrigina può provocare effetti indesiderati dipendenti dalla dose; pertanto, le pazienti devono essere attentamente monitorate dal medico.

In donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (cosiddetta settimana senza contraccettivo), può verificarsi un aumento temporaneo e graduale dei livelli di lamotrigina durante la pausa settimanale. Questo aumento può provocare effetti indesiderati dipendenti dalla dose; pertanto, si deve considerare l’opportunità di utilizzare un metodo contraccettivo senza pausa settimanale (ad esempio, contraccezione ormonale continua o metodi non ormonali).

L’interazione tra lamotrigina e altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo analogo la farmacocinetica della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali

Uno studio sull’interazione farmacologica tra lamotrigina e contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg») condotto su 16 volontari sani ha mostrato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli sierici degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’effetto di tali variazioni sull’ovulazione non è noto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano ridurre l’efficacia di questi ultimi. Pertanto, le pazienti devono segnalare tempestivamente eventuali alterazioni del ciclo mestruale, come la comparsa di emorragie impreviste.

Dihidrofolato reduttasi

Lamictal è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con un uso prolungato potrebbe influenzare il metabolismo dei folati. Tuttavia, con l’uso prolungato di Lamictal non sono state osservate significative variazioni nei livelli di emoglobina, volume medio corpuscolare, concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno e nei globuli rossi entro 5 anni.

Insufficienza renale

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono state sostanzialmente alterate. Tuttavia, è possibile un’accumulazione del metabolita glucuronidato. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina

Lamictal non deve essere somministrato a pazienti già in trattamento con un altro farmaco contenente lamotrigina, senza consultare un medico.

ECG tipo Brugada e altre alterazioni del ritmo cardiaco e della conduzione

Anomalie ST-T aritmogene e tracciati ECG tipo Brugada sono stati osservati in pazienti trattati con lamotrigina.

Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, può rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) e indurre proaritmia in pazienti con patologie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB debole, con potenziali rischi di eventi cardiaci gravi o letali. L’uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare tali rischi. Secondo un’analisi approfondita dell’effetto sull’intervallo QT in volontari sani, la lamotrigina alle dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno non rallenta la conduzione ventricolare (senza allargamento del complesso QRS) e non prolunga l’intervallo QT. Si raccomanda di valutare attentamente l’opportunità di utilizzare lamotrigina in pazienti con patologie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se la somministrazione di lamotrigina è clinicamente indicata in tali pazienti, si raccomanda di consultare un cardiologo prima dell’inizio del trattamento.

Componenti eccipienti

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio e pertanto può essere considerata praticamente priva di sodio.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull’impatto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali nei bambini.

Epilessia

L’interruzione improvvisa del trattamento con Lamictal, come con altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un’interruzione immediata (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di Lamictal deve essere ridotta gradualmente per almeno 2 settimane.

Dalla letteratura, crisi epilettiche gravi, compreso lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi analoghi possono verificarsi anche durante il trattamento con Lamictal.

Può verificarsi un significativo peggioramento clinico con aumento della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano una risposta inferiore al trattamento con lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici rispetto al trattamento con lamotrigina in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori. La causa di ciò non è nota.

Nel trattamento di bambini con crisi assolute tipiche, l’effetto non si verifica in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari

Bambini e adolescenti (fino a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini e adolescenti con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischio generale associato all’uso di farmaci antiepilettici

Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. Quando una donna pianifica una gravidanza, la terapia antiepilettica deve essere opportunamente riconsiderata. Se una paziente sta già assumendo farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa, poiché ciò potrebbe causare la ricomparsa delle crisi epilettiche con conseguenze gravi per la donna e il feto. Si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di terapie combinate con farmaci antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischio associato all’uso di lamotrigina

Gravidanza

Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza (oltre 8.700) non indica un aumento significativo del rischio di gravi malformazioni congenite, inclusi labbro leporino e palatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Se il trattamento con Lamictal è considerato necessario durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzare la dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, pertanto, teoricamente potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrio-fetale a causa della riduzione dei livelli di acido folico. Si deve considerare l’opportunità di assumere acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati segnalati casi di riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con rischio di effetti indesiderati dipendenti dalla dose. Pertanto, i livelli sierici di lamotrigina devono essere monitorati prima, durante e dopo la gravidanza e subito dopo il parto. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere i livelli sierici di lamotrigina allo stesso livello precedente alla gravidanza o in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo il parto, è necessario monitorare l’insorgenza di effetti indesiderati dipendenti dalla dose.

Periodo di allattamento

È stato segnalato che la lamotrigina penetra nel latte materno in diverse concentrazioni, con una concentrazione totale nel neonato pari a circa il 50% di quella materna. Di conseguenza, in alcuni neonati allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli in cui si manifestano effetti farmacologici.

È necessario valutare il beneficio potenziale dell’allattamento al seno rispetto al rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, il neonato deve essere attentamente monitorato per effetti indesiderati come sedazione, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Due studi su volontari hanno dimostrato che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visuo-motoria, il movimento oculare, il controllo corporeo e l’effetto sedativo soggettivo non differisce da quello del placebo. Negli studi clinici con lamotrigina sono stati segnalati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia; pertanto, i pazienti devono valutare la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Poiché la risposta individuale ai farmaci antiepilettici può variare, il paziente deve consultare il medico riguardo alle specifiche precauzioni per la guida in tali casi.

Modalità e posologia.

Lamictal, compresse, deve essere deglutito intero, senza masticare né frantumare.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un multiplo intero di compresse, la dose somministrata dovrà corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.

Riavvio del trattamento.

Il medico dovrà valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino al livello di mantenimento quando si riprende l’assunzione di Lamictal in pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e a un aumento della dose superiore a quanto raccomandato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Maggiore è l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore attenzione dovrà essere prestata all’aumento graduale della dose fino a quella di mantenimento. Se l’intervallo dall’interruzione del trattamento con lamotrigina supera cinque emivite (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose di Lamictal dovrà essere aumentata fino al livello di mantenimento seguendo il consueto schema di titolazione.

Non è raccomandato il riavvio del trattamento con Lamictal in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee legate alla precedente terapia con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia.

Di seguito sono riportati i regimi raccomandati per l’aumento della dose e le dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 3), nonché per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (tabella 4). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Qualora vengano interrotti o aggiunti altri farmaci antiepilettici (FAE) o medicinali contenenti lamotrigina al regime terapeutico, si dovrà tenere conto dell’eventuale impatto sulle proprietà farmacocinetiche della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

Regimi terapeutici raccomandati per l’epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana		3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia:	25 mg/die (una somministrazione)		50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/die (assumere 25 mg ogni due giorni)		25 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 25 – 50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con l’uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir		50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200 – 400 mg/die (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina		25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono farmaci con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Tabella 4

Bambini dai 2 ai 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno) **

Schema di trattamento		1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia di assenze tipiche		0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	1 – 15 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questa schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	0,15 mg/kg/die* (una somministrazione al giorno)		0,3 mg/kg/die (una somministrazione al giorno)	1 – 5 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza l’uso di valproato e con l’uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/die (due somministrazioni)		1,2 mg/kg/die (due somministrazioni)	5–15 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 400 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza l’uso di valproato né di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni)		0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni)	1–10 mg/kg/die (una o due somministrazioni) Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.
* Se la dose calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1 mg, non si raccomanda l’assunzione di Lamictal.

**Se la dose di lamotrigina calcolata non può essere raggiunta con compresse intere, la dose deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Per mantenere una dose terapeutica adeguata, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti tra i due e i sei anni richiedano una dose di mantenimento prossima all'estremo superiore dell'intervallo raccomandato.

Se il controllo epilettico viene raggiunto con una terapia aggiuntiva, la terapia concomitante può essere interrotta e continuare con la monoterapia con Lamictal.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») sono limitati. Non esistono dati sull'uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto, Lamictal non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare una terapia con Lamictal, consultare le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche».

Bipolarità.

La titolazione raccomandata e le dosi di mantenimento per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportate nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede un aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 5), dopo di che altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere interrotti se clinicamente indicato (tabella 6). Le regole di aggiustamento della dose in seguito all'aggiunta concomitante di altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici sono riportate nella tabella 7. A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, la dose iniziale e la velocità di aumento successivo non devono essere superate (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 5

Adulti (età ≥ 18 anni): schema raccomandato per l’aumento della dose fino al raggiungimento della dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	5ª settimana	Dose di mantenimento obiettivo (6ª settimana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva senza associazione di valproato e induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina.	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una o due somministrazioni)	100 mg/die (una o due somministrazioni)	200 mg/die – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). Negli studi clinici sono state utilizzate dosi nell'intervallo 100–400 mg/die
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri medicinali concomitanti	12,5 mg/die (25 mg ogni due giorni)	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una o due somministrazioni)	100 mg/die – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni) È possibile utilizzare una dose massima di 200 mg/die a seconda della risposta clinica.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con associazione di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200 mg/die (due somministrazioni)	300 mg/die alla 6ª settimana; se necessario, la dose obiettivo comune di 400 mg/die può essere aumentata alla 7ª settimana per raggiungere una risposta ottimale (due somministrazioni)
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sulla farmacocinetica della lamotrigina non noto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di aumento della dose raccomandato per l'associazione della lamotrigina con valproato.

* La dose di mantenimento stabilizzata mirata varia in base alla risposta clinica.

Tabella 6

Adulti (dai 18 anni): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione dei farmaci concomitanti per il trattamento dei disturbi bipolari.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

Schema di trattamento	Dose stabilizzante attuale di lamotrigina (prima dell’interruzione)	1ª settimana (inizia con l’interruzione)	2ª settimana	3ª settimana e oltre*
Interruzione dell’assunzione di valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione del valproato, la dose stabilizzante viene raddoppiata, senza superare un aumento superiore a 100 mg/settimana	100 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (due assunzioni)
	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno	Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione dell’assunzione di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno	400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno	300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno	200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione di medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	Mantenere la dose obiettivo raggiunta (200 mg/giorno in due assunzioni) (intervallo di dosi 100–400 mg/giorno)
Per i pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), lo schema di trattamento raccomandato con Lamictal prevede il mantenimento iniziale della dose attuale e un successivo aggiustamento della dose di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Tabella 7

Adulti (dai 18 anni in poi): aggiustamento della dose giornaliera in caso di associazione con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare.

Non esiste esperienza clinica diretta relativa alla modifica della posologia di lamotrigina in seguito all’associazione con altri farmaci. Tuttavia, sulla base dei dati riguardanti le interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Schema di trattamento	Dose stabilizzata attuale (prima dell'aggiunta)	1ª settimana (inizio con aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e successive
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronizzazione di lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questa schema di trattamento deve essere applicato quando si aggiunge valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	200 mg/giorno	100 mg/giorno	Mantenere la dose di 100 mg/giorno
	300 mg/giorno	150 mg/giorno	Mantenere la dose di 150 mg/giorno
	400 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno
Aggiunta di induttori della glucuronizzazione di lamotrigina in pazienti che non assumono valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), in base alla dose iniziale di lamotrigina:
Questo schema di trattamento deve essere applicato quando si aggiungono i seguenti farmaci senza l'uso di valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/giorno	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno
	150 mg/giorno	150 mg/giorno	225 mg/giorno	300 mg/giorno
	100 mg/giorno	100 mg/giorno	150 mg/giorno	200 mg/giorno
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione di lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento deve essere applicato quando si aggiungono altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione di lamotrigina	Mantenere la dose obiettivo raggiunta con l'incremento (200 mg/giorno; range di dose 100–400 mg/giorno)
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica di lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve applicare lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Sospensione di lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare.

Secondo i dati degli studi clinici, non è stata osservata un’incidenza maggiore, una maggiore gravità o un diverso tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida della lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l’assunzione di Lamictal senza riduzione graduale della dose.

Bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Lamictal non è raccomandato per l’uso nei bambini con disturbo bipolare (di età inferiore ai 18 anni), poiché gli studi randomizzati di sospensione non hanno dimostrato una sua efficacia significativa e hanno evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di Lamictal in gruppi di pazienti particolari.

Donne che assumono contraccettivi ormonali.

L’assunzione di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta il clearance della lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per ottenere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, si osserva un raddoppio dei livelli di lamotrigina. Non si escludono reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, si dovrebbe considerare l’uso di un metodo contraccettivo che non preveda una settimana senza assunzione del farmaco, come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronizzazione.

La dose di mantenimento di lamotrigina deve essere generalmente raddoppiata (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda che, dall’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata di 50–100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L’aumento della dose non deve superare questo livello, a meno che la risposta clinica al trattamento non lo richieda.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse, come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interruzione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione della lamotrigina.

La dose di mantenimento di lamotrigina deve generalmente essere ridotta del 50% (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg a settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) per un periodo di 3 settimane, a meno che non vi siano altre indicazioni basate sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero del sangue prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che desiderano interrompere l’assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero del sangue deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo l’interruzione definitiva del contraccettivo non devono essere raccolti durante la prima settimana successiva all’interruzione dell’assunzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali.

L’aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e interruzione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a un trattamento già esistente con atazanavir/ritonavir.

Ai pazienti che assumono già una dose di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se viene aggiunto atazanavir/ritonavir, e ridurla se l’assunzione di atazanavir/ritonavir viene interrotta.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma sanguigno deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall’inizio o dall’interruzione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustare la dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a un trattamento già esistente con lopinavir/ritonavir.

Ai pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se viene aggiunto lopinavir/ritonavir, e ridurla se l’assunzione di lopinavir/ritonavir viene interrotta. Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall’inizio o dall’interruzione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustare la dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce significativamente da quella nei pazienti adulti di età inferiore ai 65 anni (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Si deve usare cautela nell’uso di Lamictal nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

La dose iniziale, crescente e di mantenimento deve essere ridotta di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Le dosi crescenti e di mantenimento devono essere aggiustate in base alla risposta clinica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

L’efficacia della lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L’efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva per crisi parziali in bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il farmaco non è raccomandato per l’uso in questa fascia d’età.

La lamotrigina non è indicata per l’uso nei bambini (fino a 18 anni) con disturbo bipolare, poiché l’efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi che superano di 10-20 volte le dosi terapeutiche massime), inclusi casi letali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. Inoltre, nel sovradosaggio sono stati riportati allargamento del complesso QRS (ritardo nella conduzione intraventricolare) e allungamento dell’intervallo QT. Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un’adeguata terapia di supporto. Deve essere applicata una terapia diretta a ridurre l’assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento successivo deve essere prescritto in base alle indicazioni cliniche, tenendo conto dei potenziali rischi di impatto sulla conduzione ventricolare. In caso di cardiotoxicità con risposta inadeguata al trattamento con bicarbonato di sodio, si dovrebbe considerare l’opportunità di utilizzare lipidi per via endovenosa. Non esiste esperienza sull’uso dell’emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari sani con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati relativi alle indicazioni per il trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati nella Tabella 8. Le categorie di frequenza sono state ottenute dagli studi clinici controllati (monoterapia per l'epilessia (indicata con †) e per il disturbo bipolare (indicata con §)). Se le categorie di frequenza derivanti dai dati clinici degli studi sull'epilessia e sul disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ricavate da altre esperienze cliniche.

Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza nel modo seguente:

molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (> 1/1000, < 1/100); rari (> 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8

Sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Alterazioni ematologiche1, comprese neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi Linfogistiocitosi emofagocitica (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») Linfadenopatia1, pseudolinfoma	Molto raro Molto raro Non noto
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da ipersensibilità2 Igammaglobulinemia	Molto raro Non noto
Disturbi psichiatrici	Agressività, irritabilità Confusione mentale, allucinazioni, tic (motori e/o vocali) Incubi	Comune Molto raro Non noto
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea§ Sonnolenza†§, capogiri †§, tremore†, insonnia†, stato ansioso§ Atassia† Nistagmo†, meningite asettica (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») Instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi	Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Disturbi della vista	Diplopia†, visione offuscata† Congiuntivite	Non comune Raro
Disturbi gastrointestinali	Nausea†, vomito†, diarrea†, secchezza della bocca§	Comune
Disturbi epatici e della colecisti	Insufficienza epatica, disfunzione epatica4, aumento dei parametri di funzionalità epatica	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea5†§ Alopecia, reazioni di fotosensibilità Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson § Necrolisi epidermica tossica Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici2	Molto comune Non comune Raro Molto raro Molto raro
Disturbi renali e del sistema urinario	Nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite	Non noto
Disturbi del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia§ Reazioni tipo lupus	Comune Molto raro
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza†, dolore§, dolore alla schiena§	Comune

Descrizione di reazioni avverse specifiche

1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o meno a una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS)/sindrome da ipersensibilità (vedere “Proprietà farmacologiche” e “Disturbi del sistema immunitario”).

2 È stata segnalata anche una rash cutaneo come parte di questo sindrome, noto anche come DRESS. Questa condizione è stata accompagnata da vari sintomi sistemici, inclusi febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematologiche e disfunzione epatica e renale. Il sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, raramente, può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di rash cutaneo. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, deve essere interrotta la somministrazione di Lamictal.

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson, e sono state riportate singole segnalazioni di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 Le alterazioni della funzione epatica sono generalmente associate a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici su adulti, un rash cutaneo si è verificato nell’8-12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5-6% dei pazienti trattati con placebo. Il rash è stato la causa di interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. Il rash cutaneo era di tipo maculopapulare, si manifestava più frequentemente entro otto settimane dall’inizio del trattamento e scompariva dopo l’interruzione di Lamictal (vedere la sezione “Proprietà farmacologiche”). Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi potenzialmente letali, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l’interruzione della lamotrigina, in alcuni pazienti rimangono cicatrici permanenti; in rari casi, questi sindromi hanno portato alla morte (vedere la sezione “Proprietà farmacologiche”).

Il rischio generale di sviluppare un rash cutaneo appare strettamente correlato a:

• dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento dello schema raccomandato di aumento della dose nel trattamento con lamotrigina (vedere la sezione “Modalità e posologia”);

• somministrazione concomitante di valproato (vedere la sezione “Modalità e posologia”).

Sono state riportate riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in trattamento a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo attraverso cui lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato definito.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Inoltre, tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale possono essere segnalati a TОV “GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine” al numero telefonico attivo 24 ore su 24 (044) 585-51-85 oppure all’indirizzo email [email protected].

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 25 mg: 15 compresse in un blister di polivinilcloruro/foglio di alluminio con sistema di sicurezza per bambini. 2 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 50 mg o 100 mg: 15 compresse in un blister di polivinilcloruro/foglio di alluminio/carta con sistema di sicurezza per bambini. 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Delpharm Poznan S.A., Polonia / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

189, ul. Grunwaldzka, 60-322 Poznan, Polonia / 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.