Lacern

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LACERAN (LACERAN)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg di ramipril;

Eccipienti:

compresse da 2,5 mg: ipromellosa, cellulosa microcristallina (PH 112), cellulosa microcristallina (PH 101), amido pregelatinizzato, ossido di ferro rosso (E 172), fumarato di steare di sodio;

compresse da 5 mg: ipromellosa, cellulosa microcristallina (PH 112), cellulosa microcristallina (PH 101), amido pregelatinizzato, ossido di ferro giallo (E 172), fumarato di steare di sodio;

compresse da 10 mg: ipromellosa, cellulosa microcristallina (PH 112), cellulosa microcristallina (PH 101), amido pregelatinizzato, ossido di ferro giallo (E 172), fumarato di steare di sodio;

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: compresse marmorizzate di colore dal rosa al rosso, di forma ovale, con la marcatura R e 18 su entrambi i lati della linea di rottura su un lato della compressa e con linea di rottura sull'altro.

compresse da 5 mg: compresse marmorizzate di colore dal giallo chiaro al giallo, di forma ovale, con la marcatura R e 19 su entrambi i lati della linea di rottura su un lato della compressa e con linea di rottura sull'altro.

compresse da 10 mg: compresse marmorizzate di colore dal giallo chiaro al giallo, di forma ovale, con la marcatura R e 20 su entrambi i lati della linea di rottura su un lato della compressa e con linea di rottura sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), a base di singolo componente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell’angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittrice attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della scissione della bradichinina portano al rilassamento dei vasi sanguigni. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell’ACE è stata mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza non nera (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell’ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antiipertensive. L’assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. In genere, non si verificano notevoli variazioni del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione orizzontale che verticale, senza accompagnarsi ad un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antiipertensivo insorge entro 1-2 ore dall’assunzione orale di una dose singola. L’effetto massimo dopo una dose orale singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L’effetto antiipertensivo dopo una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l’effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l’effetto antiipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L’interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Scompenso cardiaco. È stato dimostrato che il ramipril, somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale II-IV secondo la NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull’emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco). Inoltre riduce l’attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari / nefroprotezione.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9.200 pazienti, ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari in seguito a una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l’incidenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e ictus, sia presi singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Tabella 1. Studio HOPE: risultati principali

Nello studio MICRO-HOPE, condotto come studio sottostudio pianificato in anticipo nello studio HOPE, è stato valutato l'effetto derivante dall'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al trattamento esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non vi era un limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata in 117 (6,5 %) partecipanti allo studio che assumevano ramipril e in 149 (8,4 %) che assumevano placebo, corrispondente ad una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sull'entità della riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (di età compresa tra 18 e 70 anni), nei quali era presente proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine > 1 e < 3 g/giorno) o grave (≥ 3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottogruppi sono stati stratificati prospetticamente.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la riduzione media della VFG nel tempo è stata inferiore con ramipril rispetto al placebo: -0,54 (0,66) rispetto a -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. Pertanto, la differenza tra i gruppi è stata di 0,34 [0,03-0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato – raddoppio della concentrazione plasmatica di creatinina e/o insufficienza renale terminale (necessità di emodialisi o trapianto renale) – rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'impatto di telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril sull'endpoint primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata l'associazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d'organo. Nello studio VA NEPHRON-D hanno partecipato pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le simili caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'impatto di aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2 utilizzando endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le condizioni. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di esiti clinici avversi. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca transitoria/permanente dopo un infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato tra 3 e 10 giorni dopo l'insorgenza di un infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9 %, rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde ad una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e ad una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11-40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o elevate di ramipril al fine di raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti agli intervalli di dosaggio per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolati in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, ramipril si è dimostrato inefficace rispetto all'endpoint primario – riduzione della pressione arteriosa sistolica – tuttavia ha ridotto la pressione diastolica con la dose più alta dell'intervallo studiato. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle elevate di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane con aumento della dose, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e al quale hanno partecipato 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo dell'aumento sia della pressione diastolica che sistolica, ma non è stato statisticamente significativo per il ritorno della pressione ai livelli basali in tutti i gruppi di dosaggio dell'intervallo studiato di ramipril [basse dosi (0,625 mg – 2,5 mg), dosi medie (2,5 mg – 10 mg) o alte dosi (5 mg – 20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunta da 2 a 4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta approssimativamente al 4° giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere dicetopiperazinico, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente attraverso escrezione renale. L'eliminazione della concentrazione di ramiprilato nel plasma è multifasica. A causa del potente legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, l'emivita efficace è di 13-17 ore per dosi da 5 a 10 mg e superiore per dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi a ramiprilato è saturabile.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò porta ad un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, il metabolismo di ramipril con formazione di ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale.

Allattamento al seno. Dopo somministrazione di una singola dose orale di ramipril, i livelli nel latte materno sono risultati inferiori al limite di rilevamento. Tuttavia, l'effetto di un uso ripetuto non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2-3 ore. La clearance di ramiprilato è risultata fortemente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e alla dose del farmaco (p<0,001). Clearance e volume di distribuzione sono aumentati proporzionalmente all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg, nei bambini sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli osservati negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg, nei bambini sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutte e tre le specie sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell'attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere del farmaco pari a 2; 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente, senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole con dosi di 50 mg/kg/die e superiori.

Numerosi test di mutagenesi condotti con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, indicata dalla presenza di microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, indicata dalla presenza di macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, indicata dalla presenza di macroproteinuria ≥ 3 g/24 ore (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento con Lacern venga iniziato più di 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (vedere il paragrafo «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Uso concomitante con sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Significativo restringimento bilaterale delle arterie renali o restringimento dell'arteria renale in presenza di un rene funzionante unico.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Lacern non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o in condizioni emodinamicamente instabili.

L'uso concomitante di Lacern con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare l'uso concomitante di inibitori dell'ACE con metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta combinando inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'insorgenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacodinamica»).

Combinazioni controindicate.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o emofiltriatura con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro classe di farmaci antipertensivi.

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salic di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» relativo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Lacern. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare l'ematologia. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Salic di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, aumentandone la tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo di Lacern. Inoltre, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può comportare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica per iposensibilizzazione. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve avvenire con cautela (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Racecadotril. È stato segnalato un potenziale aumento del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neutrale endopeptidasi), ad esempio racecadotril (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Sacubitril/valsartan. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Gruppi particolari di pazienti

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non sia strettamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo il cui uso in gravidanza è considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati dimostrativi che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del sistema RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la terapia con tale doppio blocco dovesse essere considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti con marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all'inibizione dell'ACE, in particolare quando l'inibitore dell'ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un aumento significativo dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che richiede sorveglianza medica, inclusa la misurazione costante della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con ipovolemia o deplezione di liquidi ed elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata di conseguenza, specialmente nelle prime settimane di terapia. È necessario un controllo particolarmente rigoroso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste il rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento dei vasi renali, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell'arteria renale.

Angioedema. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato angioedema (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questo rischio aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come gli inibitori della mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o racecadotril.

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di angioedema, l'assunzione del medicinale Lacern deve essere immediatamente interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento d'urgenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi Lacern, sono stati riportati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L'uso di inibitori dell'ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla tossina degli insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, l'assunzione del medicinale Lacern deve essere temporaneamente sospesa.

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il medicinale Lacern, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono coloro che presentano insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l'uso concomitante di tali farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all'inizio del trattamento e nei pazienti con funzionalità renale compromessa, con collageneosi concomitante (ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come per gli altri inibitori dell'ACE, l'effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si verifica più frequentemente ipertensione con bassa attività reninica.

Tosse. Con l'uso di inibitori dell'ACE è stata riportata tosse. Caratteristica della tosse indotta dagli inibitori dell'ACE è che essa è non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall'uso di inibitori dell'ACE.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull'uso del ramipril durante l'allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di prescrivere questo medicinale alle donne che allattano al seno. È preferibile scegliere altri medicinali il cui uso durante l'allattamento è considerato più sicuro, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato prematuro.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad es. sintomi di ipotensione come vertigini) possono compromettere la capacità di concentrazione e ridurre la prontezza di reazione del paziente, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad es. durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari).

Questo fenomeno si verifica generalmente all'inizio del trattamento o durante il passaggio da un altro farmaco al medicinale Lacern. Dopo l'assunzione della prima dose o di un aumento successivo della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è per uso orale.

Si raccomanda di assumere il medicinale Lacern ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale. Le compresse di Lacern devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

In caso di impossibilità di assumere la dose prescritta, si deve utilizzare ramipril nella corrispondente posologia.

Adulti.

Pazienti che assumono diuretici. All'inizio del trattamento con il medicinale Lacern può manifestarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume ematico totale e/o della quantità di elettroliti.

Se possibile, è consigliabile sospendere l'assunzione del diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con il medicinale Lacern (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con il medicinale Lacern deve iniziare con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello ematico di potassio. La successiva posologia di Lacern deve essere aggiustata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Iperensione arteriosa.

La dose deve essere stabilita individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Lacern può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con il medicinale Lacern deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per tali pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia), e il trattamento deve essere avviato sotto stretta sorveglianza medica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima del medicinale Lacern è di 10 mg al giorno. Generalmente, il medicinale viene assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale Lacern è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente, dopo altre 2-3 settimane, di aumentarla fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

Trattamento delle malattie renali.

Pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale Lacern è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia), e successivamente, dopo altre 2 settimane di trattamento, a 5 mg.

Pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale Lacern è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera di Lacern a 5 mg e successivamente, dopo altre 2-3 settimane di trattamento, a 10 mg. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale Lacern è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente nei confronti del medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia), e successivamente, dopo altre 2 settimane di trattamento, a 5 mg.

Insufficienza cardiaca con sintomi clinici.

Dose iniziale. Per i pazienti il cui stato è stato stabilizzato dopo il trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose di Lacern viene titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. 48 ore dopo l'evento di infarto miocardico, ai pazienti con condizioni clinicamente e emodinamicamente stabili viene prescritta una dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) non viene ben tollerata, si deve assumere una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) e successivamente a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolo della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera viene aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione della New York Heart Association, NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, qualora si decida di trattare tali pazienti con questo medicinale, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera per i pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore di clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia)), mentre la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia)), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se la clearance della creatinina è compresa tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: durante l'emodialisi ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con il medicinale Lacern nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere avviato sotto stretta sorveglianza medica, e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi si deve prescrivere una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril (utilizzare ramipril nella corrispondente posologia).

Vedere anche le informazioni sopra riportate sulla posologia per i pazienti che assumono diuretici.

Popolazione pediatrica. Il medicinale Lacern non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza di questo medicinale in tale popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la disintossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti) e le misure volte a ripristinare una emodinamica stabile, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Lacern comprende dati relativi alla tosse persistente e alle reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi rientrano l'angioedema, l'iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2.

Popolazione pediatrica. La sicurezza dell'uso di ramipril è stata studiata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i 16 anni in due studi clinici. Secondo i risultati, la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni era maggiore nei bambini rispetto agli adulti, in particolare:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non comune (cioè da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nei pazienti adulti.

Congiuntivite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nei pazienti adulti.

Tremore ed eruzione orticaria: non comune (cioè da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nei pazienti adulti.

Il profilo di sicurezza complessivo di ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.