Kyu-Pin 25

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE KYU-PIN 25 KYU-PIN 100 KYU-PIN 200 KYU-PIN 300

Composizione:

Principio attivo: quetiapina;

1 compressa contiene fumarato di quetiapina equivalente a quetiapina 25 mg, 100 mg, 200 mg o 300 mg;

Eccipienti:

Compresse da 25 mg: fosfato diidrogeno di calcio diidrato, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica (tipo A), povidone, stearato di magnesio; rivestimento Instacoat Universal ICG-U-10251 Brown: idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);

Compresse da 100 mg: fosfato diidrogeno di calcio diidrato, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica (tipo A), povidone, stearato di magnesio; rivestimento Opadry 03F82788 Yellow: idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 4000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172);

Compresse da 200 mg: fosfato diidrogeno di calcio diidrato, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica (tipo A), povidone, stearato di magnesio; rivestimento Opadry Y-1-7000H White: idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 400, biossido di titanio (E 171);

Compresse da 300 mg: fosfato diidrogeno di calcio diidrato, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica (tipo A), povidone, stearato di magnesio; rivestimento Opadry Y-1-7000H White: idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 400, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 25 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film di colore marrone-rosato, con impresso «262» su un lato e liscio sull'altro;

Compresse da 100 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film di colore giallo, con impresso «261» su un lato e liscio sull'altro;

Compresse da 200 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film di colore bianco, con impresso «260» su un lato e liscio sull'altro;

Compresse da 300 mg: compresse di forma capsulare, biconvesse, rivestite con film di colore bianco, con impresso «259» su un lato e liscio sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti psicoleptici. Agenti antipsicotici. Quetiapina. Codice ATC N05A H04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

La quetiapina è una sostanza antipsicotica atipica. La quetiapina e il suo metabolita plasmatico attivo, la N-desalchilquetiapina, interagiscono con numerosi recettori dei neurotrasmettitori. La quetiapina e la N-desalchilquetiapina mostrano affinità per i recettori cerebrali della serotonina (5HT2) e per i recettori dopaminergici D1 e D2. La quetiapina mostra un'affinità maggiore per i recettori serotoninergici (5HT2) rispetto ai recettori dopaminergici D1 e D2 cerebrali. Inoltre, la N-desalchilquetiapina presenta un'elevata affinità per il trasportatore della noradrenalina (NET). La quetiapina e la N-desalchilquetiapina mostrano inoltre un'elevata affinità per i recettori istaminergici e per i recettori adrenergici α1, e un'affinità minore per i recettori adrenergici α2 e per i recettori serotoninergici 5HT1A. La quetiapina non presenta affinità significativa per i recettori muscarinici colinergici né per i recettori benzodiazepinici.

La quetiapina è attiva nei test di attività antipsicotica, come il condizionamento operante di evitamento. Inoltre, blocca l'effetto degli agonisti della dopamina, misurato comportamentalmente o elettrofisiologicamente, e aumenta la concentrazione del metabolita della dopamina, un indice neurochimico del blocco dei recettori D2.

Il grado di contributo del metabolita N-desalchilquetiapina all'attività farmacologica del farmaco nell'uomo non è noto.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, la quetiapina viene ben assorbita e subisce un intenso metabolismo. L'assunzione di cibo non ha un'influenza significativa sulla biodisponibilità della quetiapina. Circa l'83% della quetiapina è legato alle proteine plasmatiche. La concentrazione molare di picco allo stato stazionario del metabolita attivo N-desalchilquetiapina corrisponde al 35% di quella della quetiapina. I tempi di emieliminazione della quetiapina e della N-desalchilquetiapina sono rispettivamente di circa 7 e 12 ore.

La quetiapina è efficace quando somministrata due volte al giorno. Studi con tomografia a emissione di positroni che valutano il mantenimento del blocco dei recettori 5HT2 e D2 per 12 ore dopo la somministrazione della dose confermano questo dato.

La farmacocinetica della quetiapina e della N-desalchilquetiapina è lineare nell'ambito delle dosi raccomandate. La cinetica della quetiapina non differisce tra uomini e donne.

Il clearance medio della quetiapina nei pazienti anziani è approssimativamente del 30-50% inferiore rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto di circa il 25% nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza epatica (cirrosi alcolica stabile), anche se i valori individuali del clearance rientrano nei limiti tipici osservati in soggetti sani. Meno del 5% della frazione molare media della dose di quetiapina libera e del suo metabolita plasmatico attivo N-desalchilquetiapina viene escreto nelle urine.

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Studi con quetiapina marcati radioattivamente hanno mostrato che meno del 5% della quetiapina viene escreto in forma invariata nelle urine o nelle feci. Circa il 73% della radioattività marcata viene escreto nelle urine e il 21% nelle feci.

Studi in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La N-desalchilquetiapina è principalmente formata ed eliminata tramite CYP3A4.

La somministrazione concomitante con ketoconazolo determina un aumento della concentrazione massima e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della quetiapina rispettivamente del 235% e del 522%, con una corrispondente riduzione del 84% del clearance medio dopo somministrazione orale. Il tempo medio di emieliminazione della quetiapina aumenta da 2,6 a 6,8 ore, mentre il valore medio del tempo massimo di emieliminazione rimane invariato.

La quetiapina e diversi suoi metaboliti (inclusa la N-desalchilquetiapina) mostrano in vitro una debole attività inibitoria nei confronti degli enzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. L'inibizione di CYP in vitro si osserva solo a concentrazioni che superano di circa 5-50 volte quelle riscontrate con dosi di 300-800 mg/giorno nell'uomo. Alla luce dei risultati ottenuti in vitro, non ci si attende che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri farmaci determini un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo di altri farmaci il cui metabolismo dipende dal citocromo P450.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia.

Trattamento dei disturbi bipolari, inclusi:

• episodi maniacali da moderati a gravi associati a disturbi bipolari;
• episodi depressivi maggiori associati a disturbi bipolari.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare in cui gli episodi maniacali sono stati trattati con quetiapina.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Somministrazione concomitante di inibitori dell'isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450, ad esempio inibitori della proteasi dell'HIV, agenti antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché l'effetto principale della quetiapina riguarda il sistema nervoso centrale, questo medicinale deve essere usato con cautela in combinazione con altri farmaci ad azione centrale. La quetiapina potenzia l'effetto dell'alcol. Si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol.

L'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. Uno studio condotto su volontari sani per valutare l'interazione ha mostrato che la somministrazione concomitante di quetiapina (25 mg) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) ha determinato un aumento dell'AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Pertanto, la quetiapina non deve essere somministrata durante un trattamento con qualsiasi inibitore del CYP3A4.

Non si raccomanda assumere quetiapina insieme al succo di pompelmo.

Uno studio sulla farmacocinetica della quetiapina con somministrazione ripetuta prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimi epatici) ha mostrato che la somministrazione concomitante di carbamazepina ha causato un aumento significativo del clearance della quetiapina. Tale aumento del clearance ha determinato una riduzione dell'esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di quetiapina da sola; in alcuni pazienti l'effetto è stato ancora maggiore. A causa di questa interazione, la concentrazione plasmatica può diminuire, con possibili effetti sull'efficacia della quetiapina.

La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (altri induttori degli enzimi microsomiali) ha causato un aumento significativo del clearance della quetiapina (circa del 450%). Nei pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina dovrebbe essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici superino i rischi derivanti dall'interruzione del trattamento con l'induttore. È importante che qualsiasi modifica del trattamento con tale induttore avvenga gradualmente. Se necessario, l'induttore può essere sostituito con un farmaco che non ha effetto induttivo sugli enzimi epatici (ad esempio valproato di sodio).

La somministrazione concomitante di quetiapina e antidepressivi come imipramina (noto inibitore del CYP2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP3A4 e del CYP2D6) non ha causato variazioni significative della farmacocinetica della quetiapina.

La somministrazione concomitante di quetiapina e altri antipsicotici come risperidone o aloperidolo non ha causato variazioni significative della farmacocinetica della quetiapina. Tuttavia, la somministrazione concomitante di quetiapina e tiordazina ha determinato un aumento del clearance della quetiapina di circa il 70%.

La farmacocinetica della quetiapina non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di cimetidina.

La farmacocinetica del litio non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di quetiapina.

La somministrazione concomitante di acido valproico e quetiapina non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di questi farmaci.

Uno studio retrospettivo su bambini che assumevano valproato, quetiapina o entrambi i farmaci ha mostrato un'incidenza maggiore di leucopenia e neutropenia nel gruppo combinato rispetto al gruppo in monoterapia.

Non sono stati condotti studi formali sull'interazione con farmaci cardiovascolari standard. Si raccomanda cautela nella terapia concomitante con altri medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT, ad esempio altri neurolettici, antiaritmici di classe IA e III, halofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tiordazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride.

È necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante di quetiapina con altri medicinali in grado di causare squilibri elettrolitici o prolungamento dell'intervallo QT. Sono stati segnalati falsi positivi nei test immunoenzimatici per la determinazione di metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che assumevano quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dello screening immunoenzimatico mediante apposita strumentazione cromatografica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Poiché la quetiapina è indicata per il trattamento di diverse condizioni, il profilo di sicurezza del medicinale deve essere attentamente valutato in base alla diagnosi specifica del paziente e alla dose assunta.

Pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età)

La quetiapina non è raccomandata per l'uso nei pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età) a causa della mancanza di dati in questa fascia d'età. Gli studi clinici con quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti, alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina e sintomi extrapiramidali), e si è osservato un aumento della pressione arteriosa, fenomeno non precedentemente riscontrato negli studi con pazienti adulti. Inoltre, nei bambini sono state osservate alterazioni dei parametri funzionali della tiroide.

Va inoltre sottolineato che l'effetto a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'effetto cronico sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.

Negli studi controllati con placebo condotti su bambini, il trattamento con quetiapina è stato associato a una frequenza maggiore di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare.

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio permane fino al raggiungimento di una remissione evidente. Poiché il miglioramento potrebbe non manifestarsi nelle prime settimane di trattamento o anche più tardi, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

Inoltre, va considerato il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio dopo l'interruzione improvvisa del trattamento con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio associati alla patologia trattata. Altri disturbi psichici per i quali viene prescritta la quetiapina possono anch'essi essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, tali disturbi possono coesistere con episodi depressivi. Pertanto, nel trattamento di altri disturbi psichici devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il trattamento degli episodi depressivi.

I pazienti con storia di eventi correlati al suicidio o che mostrano un elevato grado di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento hanno un rischio maggiore di pensieri o tentativi suicidi e richiedono un monitoraggio attento durante il trattamento. Un'analisi metanalitica di studi clinici controllati con placebo che hanno coinvolto adulti con disturbi psichici e trattati con antidepressivi ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Un'osservazione attenta dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato di suicidio, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e dopo modifiche della dose. I pazienti (e i caregiver) devono essere informati della necessità di monitorare il peggioramento clinico, il comportamento o i pensieri suicidi e i cambiamenti insoliti nel comportamento, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi.

Negli studi clinici controllati con placebo di breve durata condotti su pazienti adulti più giovani (fino a 25 anni) con episodi depressivi nel disturbo bipolare, che ricevevano trattamento con quetiapina, è stato osservato un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio rispetto al gruppo placebo (3% rispetto a 0%).

Rischio metabolico

A causa delle alterazioni osservate negli studi clinici riguardo al peso corporeo, alla glicemia (vedi iperglicemia) e ai lipidi, esiste la possibilità di un peggioramento del profilo di rischio metabolico in singoli pazienti (inclusi pazienti con valori basali normali), per i quali deve essere previsto un trattamento appropriato.

Sintomi extrapiramidali

Negli studi controllati con placebo, la quetiapina è stata associata a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare.

L'uso della quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un disagio soggettivo o da uno stato di distress, agitazione e bisogno di muoversi, spesso accompagnato dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Questi eventi si verificano più frequentemente nelle prime settimane di trattamento. Aumentare la dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi potrebbe aggravarli.

Discinesia tardiva

In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la necessità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o addirittura insorgere dopo l'interruzione del trattamento.

Sonnolenza

Il trattamento con quetiapina è associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione. La sonnolenza si manifesta generalmente entro le prime 2 settimane di trattamento e tende a scomparire continuando l'assunzione della quetiapina. Negli studi clinici, nei pazienti con depressione bipolare, tali sintomi si sono verificati generalmente entro i primi 3 giorni di trattamento ed erano prevalentemente da lievi a moderati nell'intensità. Nei pazienti con depressione bipolare che sviluppano sonnolenza, potrebbe essere necessario un monitoraggio per 2 settimane dopo la comparsa della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, oppure potrebbe rendersi necessario considerare l'interruzione del trattamento.

Vertigini

Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e vertigini correlate, tachicardia e sincope in alcuni pazienti, fenomeni che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose. Questi eventi possono contribuire all'aumento della frequenza di incidenti traumatici (cadute), specialmente negli anziani. I pazienti devono pertanto essere avvertiti di prestare attenzione finché non si saranno abituati agli effetti possibili del medicinale.

Malattie cardiovascolari

La quetiapina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari o altre condizioni che possono causare ipotensione arteriosa.

La quetiapina può causare ipotensione ortostatica, specialmente durante la fase iniziale di aumento graduale della dose. In tal caso, è necessario ridurre la dose o la velocità di aumento della dose. Un regime di titolazione lenta può essere considerato per i pazienti con malattie cardiovascolari.

Convulsioni

Non è stata osservata differenza nella frequenza di convulsioni tra i pazienti che assumevano quetiapina e quelli che assumevano placebo. Non sono disponibili dati riguardo a convulsioni in pazienti con epilessia. Come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di convulsioni.

Sindrome neurolettica maligna

Il trattamento antipsicotico, incluso quello con quetiapina, può essere associato allo sviluppo della sindrome neurolettica maligna. Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi. In tali casi, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento sintomatico appropriato.

Neutropenia grave

Negli studi con quetiapina, si è verificata raramente neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5×109/l). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro pochi mesi dall'inizio del trattamento con quetiapina. Non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose. Negli studi post-marketing, leucopenia e neutropenia sono regredite dopo l'interruzione del trattamento con quetiapina. I fattori di rischio possibili per lo sviluppo di neutropenia includono una precedente riduzione del numero di leucociti nel paziente e una storia di neutropenia indotta da qualsiasi farmaco. Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto se il numero di neutrofili nel paziente è inferiore a 1×109/l. È necessario monitorare i pazienti per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione e per determinare il numero di neutrofili (finché il numero non supera 1,5×109/l).

Sono stati segnalati casi di agranulocitosi in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. Si deve considerare la possibilità di sviluppo di neutropenia in pazienti con infezioni, specialmente in assenza di fattori predisponenti evidenti, o in pazienti con febbre; il trattamento deve essere gestito in base al caso clinico specifico.

Interazioni

L'uso concomitante di quetiapina con un potente induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente la concentrazione plasmatica di quetiapina, il che potrebbe compromettere l'efficacia della terapia. Il trattamento con il medicinale in pazienti che ricevono un induttore degli enzimi epatici può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso della quetiapina superi i rischi derivanti dall'interruzione dell'induttore. È importante che qualsiasi modifica nell'uso dell'induttore avvenga gradualmente. Se necessario, si deve sostituire con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio).

Aumento di peso

Nei pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati casi di aumento di peso e pertanto è necessario monitorare il peso corporeo e, se clinicamente necessario, intervenire secondo le raccomandazioni appropriate per l'uso di farmaci antipsicotici.

Iperglicemia

Raramente sono stati segnalati casi di iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito, talvolta accompagnati da chetoacidosi o coma. Tali eventi si sono talvolta verificati in pazienti con aumento di peso, che potrebbe rappresentare un fattore predisponente. Si raccomanda un adeguato controllo clinico secondo le raccomandazioni appropriate per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti in trattamento con qualsiasi farmaco antipsicotico, inclusa la quetiapina, devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per lo sviluppo di diabete devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare per rilevare un eventuale peggioramento del controllo glicemico. È necessario monitorare regolarmente il peso corporeo.

Lipidi

Sono stati descritti casi di aumento dei livelli di trigliceridi, lipoproteine a bassa densità e colesterolo totale, nonché riduzione del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità. In caso di alterazioni dei lividi, è necessario un trattamento appropriato in base alle indicazioni cliniche.

Prolungamento dell'intervallo QT

Quando il medicinale viene assunto secondo le istruzioni, la somministrazione di quetiapina non è associata a un aumento persistente dell'intervallo QT assoluto. Tuttavia, un prolungamento dell'intervallo QT è stato osservato con dosi terapeutiche e in caso di sovradosaggio. Come per altri antipsicotici, si raccomanda cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con malattie cardiovascolari o con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT. Quando si prescrive quetiapina, come altri farmaci neurolettici, in associazione con medicinali che prolungano l'intervallo QTc, è necessaria cautela, specialmente negli anziani, nei pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia, e nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare.

Cardiomiopatia e miocardite

Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia e miocardite, ma non è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di quetiapina. Si deve rivalutare l'opportunità di continuare la quetiapina nei pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite.

Interruzione del trattamento

L'interruzione improvvisa della quetiapina può causare un sindrome da sospensione, caratterizzato da insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuisce significativamente entro 1 settimana dall'interruzione del trattamento. Pertanto, il farmaco deve essere sospeso gradualmente, nel corso di 1 o 2 settimane.

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

La quetiapina non è ancora stata approvata per il trattamento di pazienti con psicosi associata a demenza. Con l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Il meccanismo di questo aumento del rischio rimane sconosciuto. Non si può escludere un aumento di tale rischio con l'uso di altri antipsicotici o in altre categorie di pazienti. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

Secondo una metanalisi degli antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi associata a demenza costituiscono un gruppo ad alto rischio di esito fatale rispetto al placebo. Tuttavia, dati da due studi di 10 settimane con quetiapina in popolazioni simili (n=710, età media 83 anni, intervallo 56-99 anni) mostrano un tasso di mortalità del 5,5% nei pazienti trattati con quetiapina rispetto al 3,2% nel gruppo placebo. Le cause di morte durante gli studi sono state diverse, come atteso in questa popolazione di pazienti. Questi dati non hanno stabilito un rapporto causale tra il trattamento con quetiapina e la mortalità nei pazienti con demenza.

Disfagia

Con l'uso di quetiapina è stata osservata disfagia. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione. Un aumento della frequenza di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

Stipsi e ostruzione intestinale

La stipsi rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Con l'uso di quetiapina sono stati segnalati casi di stipsi e ostruzione intestinale. Sono stati riportati casi fatali in pazienti con rischio più elevato di ostruzione intestinale, inclusi pazienti che assumevano contemporaneamente più farmaci che riducono la peristalsi intestinale e/o farmaci per i quali potrebbero non essere stati segnalati effetti di stipsi.

Tromboembolia venosa

Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) con l'uso di farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti che assumono antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio devono essere identificati prima e durante il trattamento con quetiapina a rilascio prolungato e devono essere adottate misure preventive.

Pancreatite

Sono stati segnalati casi di pancreatite.

I dati indicano che molti pazienti avevano fattori noti per essere associati alla pancreatite, come aumento dei livelli di trigliceridi, calcoli biliari e abuso di alcol.

Informazioni aggiuntive

I dati sull'uso di quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali di grado moderato o grave sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata. Questi dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento. Non sono disponibili dati sull'uso combinato oltre le sei settimane.

Lattosio

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio. Questo medicinale non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati adeguati.

Gravidanza

Sicurezza ed efficacia dell'uso di quetiapina nel trattamento delle donne in gravidanza non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

L'uso di farmaci antipsicotici (inclusa la quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza può causare reazioni avverse nei neonati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da sospensione, con gravità e durata variabili dopo il parto. Sono stati segnalati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto, i neonati devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Allattamento

Alle donne si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento con quetiapina. Sono disponibili dati sulla escrezione di quetiapina nel latte materno, ma il grado di escrezione non è stato determinato.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

A causa dell'azione principale della quetiapina sul sistema nervoso centrale, il medicinale può influenzare attività che richiedono particolare attenzione. Ai pazienti non è raccomandato guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari finché non sia stata stabilita la loro sensibilità individuale al medicinale.

Modalità e dosaggio.

Esistono dosaggi diversi per ogni indicazione. Pertanto, i pazienti devono ricevere informazioni chiare sul dosaggio appropriato per la loro condizione.

Per somministrazione orale.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti

Trattamento della schizofrenia

La quetiapina deve essere assunta due volte al giorno. La dose giornaliera totale nei primi 4 giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). A partire dal 4° giorno e successivamente, la dose deve essere titolata entro i limiti della dose efficace abituale di 300-450 mg al giorno. In base all'efficacia clinica e alla tollerabilità individuale, la dose può essere aggiustata nell'intervallo 150-750 mg al giorno.

Trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare

Per la monoterapia o come terapia aggiuntiva agli stabilizzatori dell'umore, la dose giornaliera totale nei primi 4 giorni di terapia è di 100 mg (1° giorno), 200 mg (2° giorno), 300 mg (3° giorno) e 400 mg (4° giorno). Un ulteriore aumento della dose fino a 800 mg al giorno entro il 6° giorno deve avvenire in modo graduale, con incrementi non superiori a 200 mg al giorno.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale del paziente, la dose può essere modificata nell'intervallo compreso tra 200 mg e 800 mg al giorno. La dose efficace abituale si colloca tra 400 e 800 mg al giorno.

Trattamento degli episodi depressivi associati ai disturbi bipolari

La quetiapina deve essere somministrata una volta al giorno prima di andare a dormire. La dose giornaliera totale nei primi 4 giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno).

La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stata osservata un'ulteriore vantaggio nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo trattato con 300 mg. La dose di 600 mg può essere efficace in singoli pazienti. Gli studi clinici indicano che, in singoli pazienti, in caso di problemi legati alla tollerabilità del medicinale, si può prendere in considerazione la riduzione della dose fino al minimo di 200 mg. Il trattamento degli episodi depressivi associati al disturbo bipolare deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento del disturbo bipolare.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari

Per prevenire futuri episodi maniacali, depressivi o misti nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina durante la terapia acuta devono continuare il trattamento alla stessa dose. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale di ciascun paziente, nell'intervallo di dose giornaliera compreso tra 300 mg e 800 mg, da assumere due volte al giorno. È importante che per la terapia di mantenimento si utilizzino le dosi efficaci più basse possibili.

Pazienti anziani

La quetiapina, come altri farmaci antipsicotici e antidepressivi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti anziani, specialmente all'inizio del trattamento. Il trattamento nei pazienti anziani deve iniziare con una dose di quetiapina di 25 mg al giorno. La dose deve essere aumentata giornalmente di 25-50 mg/giorno fino al raggiungimento di una dose efficace. Potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose di quetiapina, e la dose terapeutica giornaliera dovrebbe essere inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale di ciascun paziente.

Il clearance plasmatico medio della quetiapina è risultato ridotto del 30-50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Il trattamento nei pazienti anziani deve iniziare con una dose di 50 mg/giorno.

Efficacia e sicurezza non sono state valutate in pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

La quetiapina viene attivamente metabolizzata nel fegato. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con nota alterazione della funzionalità epatica, specialmente durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose. Il trattamento nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve iniziare con una dose di 50 mg/giorno. La dose può essere aumentata a passi di 50 mg/giorno fino al raggiungimento di una dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale di ciascun paziente.

Bambini

Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della mancanza di dati che ne supportino l'utilizzo in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Sintomi. Negli studi clinici sono stati riportati casi di sopravvivenza dopo un sovradosaggio acuto fino a 30 g di quetiapina. La maggior parte dei pazienti con sovradosaggio non ha riportato effetti avversi o questi sono regrediti spontaneamente. È stato riportato un esito fatale in uno studio clinico dopo un sovradosaggio di 13,6 g di quetiapina. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di quetiapina che hanno portato a esiti fatali o coma o allungamento dell'intervallo QT, molto rari, già con una dose così bassa come 6 g di quetiapina in monoterapia. Inoltre, nei casi di monoterapia con sovradosaggio di quetiapina sono stati registrati i seguenti eventi: allungamento QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione.

Nei pazienti con malattia cardiovascolare grave preesistente, il rischio di effetti da sovradosaggio è aumentato.

In generale, i segni e i sintomi riportati sono stati conseguenza dell'amplificazione degli effetti farmacologici noti del medicinale, come sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione arteriosa.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi con segni gravi, si deve considerare la necessità di misure di supporto e terapia intensiva, compreso il ripristino e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, assicurando un'adeguata ossigenazione e ventilazione polmonare, nonché il monitoraggio e il sostegno della funzione cardiovascolare. In relazione a questa situazione, sono stati descritti casi di risoluzione di reazioni gravi a carico del SNC, compresi coma e delirio, dopo somministrazione endovenosa di fisostigmina (1-2 mg) sotto monitoraggio ECG continuo.

Nei casi di ipotensione arteriosa persistente in seguito a sovradosaggio di quetiapina, si devono adottare misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici (si deve evitare l'uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione dei recettori β-adrenergici può aggravare l'ipotensione in presenza del blocco dei recettori α-adrenergici indotto dalla quetiapina).

Poiché la prevenzione dell'assorbimento in caso di sovradosaggio non è stata studiata, si deve considerare la necessità di lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è incosciente) e l'uso di carbone attivo insieme a un purgante.

Un attento controllo medico e monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati.

Durante l'uso della quetiapina, le reazioni avverse più comuni sono sonnolenza, capogiri, bocca asciutta, astenia lieve, costipazione, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia.

Durante il trattamento con quetiapina, come con altri farmaci antipsicotici, sono stati osservati casi di aumento di peso, capogiri, sviluppo del sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia e comparsa di edemi periferici.

Disturbi del sistema ematopoietico: riduzione dei livelli di emoglobina, diminuzione del numero di neutrofili, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, anemia, agranulocitosi, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità (inclusi reazioni allergiche cutanee), reazione anafilattica³.

Disturbi del sistema endocrino: iperprolattinemia, riduzione dei livelli di tiroxina, riduzione dei livelli di tiroxina libera, riduzione dei livelli di triiodotironina, aumento dei livelli di ormone tireotropo nel sangue, riduzione dei livelli di triiodotironina libera, ipotiroidismo, secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo: aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL), riduzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità, aumento di peso, aumento dell'appetito, aumento dei livelli di glucosio nel sangue fino a valori di iperglicemia¹, iponatriemia, diabete mellito³, sindrome metabolica, peggioramento di un diabete preesistente.

Disturbi psichiatrici: sogni insoliti o incubi; pensieri suicidi; comportamento suicidario; sonnambulismo e reazioni correlate, come parlare nel sonno e disturbi alimentari durante il sonno.

Disturbi del sistema nervoso: capogiri, sonnolenza, cefalea, sincope, sintomi extrapiramidali, disartria, convulsioni, epilessia, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva³, perdita di coscienza.

Disturbi della vista: offuscamento della vista.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: tachicardia, palpitazioni, ipotensione ortostatica, allungamento dell'intervallo QT, bradicardia², tromboembolia venosa.

Disturbi del sistema respiratorio: rinite, dispnea.

Disturbi del sistema gastrointestinale: bocca asciutta, costipazione, dispepsia, vomito, disfagia, pancreatite, occlusione intestinale/ileo.

Disturbi del sistema epatobiliare: aumento dei livelli di transaminasi (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi), aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi, ittero, epatite.

Disturbi della cute: angioedema di Quincke³, sindrome di Stevens-Johnson³, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: rabdomiolisi.

Disturbi del sistema urinario: ritenzione urinaria.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali: sindrome da astinenza nei neonati, astinenza neonatale.

Disturbi del sistema riproduttivo: disfunzione sessuale, priapismo, galattorrea, gonfiore delle mammelle, alterazioni mestruali.

Disturbi generali: sindrome da astinenza, astenia lieve, edema periferico, irritabilità, piressia, sindrome neurolettica maligna, ipotermia.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue (non associato alla sindrome neurolettica maligna).

Con l'uso di farmaci neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa di causa sconosciuta, arresto cardiaco e tachicardia torsione de pointes (torsades de pointes). Questi fenomeni sono considerati effetti indesiderati caratteristici dell'intera classe di tali farmaci.

¹ Livello di glucosio a digiuno ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) o livello di glucosio non a digiuno ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L) almeno una volta.

² Può verificarsi durante o all'inizio del trattamento ed essere associata a ipotensione arteriosa e/o perdita di coscienza. La frequenza è basata su segnalazioni di reazioni avverse di bradicardia e casi correlati durante tutti gli studi clinici con quetiapina.

³ Il calcolo della frequenza di questa reazione avversa è stato effettuato solo sulla base dei dati post-marketing della quetiapina in forma farmaceutica a rilascio immediato.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister, 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Alkem Laboratories Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

167 Mahatma Gandhi, Udio Nagar, Dabhel, Daman, 396210, India.