KramPalika

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KRAMPALIKA (CRAMPALIKA)

Composizione:

Principio attivo: levetiracetam;

1 compressa rivestita con film contiene 250 mg o 500 mg di levetiracetam; eccipienti: fosfato diidrogeno di calcio diidrato, cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), idrossipropilcellulosa.

Rivestimento filmogeno:

compresse da 250 mg: Opadry 02H20569 (blu): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, propilenglicole, colorante blu aluminio FD&C n. 2 (E 132), colorante giallo aluminio FD&C n. 6 (E 110), colorante giallo chinolina (E 104);

compresse da 500 mg: Opadry 20J22730 (giallo): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), idrossipropilcellulosa, propilenglicole, oleato di sorbitano, acido sorbico, vanillina, colorante giallo chinolina (E 104).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: di colore blu, di forma ovale, biconvesse, prive di difetti. Dimensioni: 13,8 mm ± 0,1 mm × 6,7 mm ± 0,1 mm, spessore: 4,0 mm ± 0,2 mm;

compresse da 500 mg: di colore giallo, di forma ovale, biconvesse, prive di difetti. Dimensioni: 19,4 mm ± 0,1 mm × 7,8 mm ± 0,1 mm, spessore: 5,1 mm ± 0,2 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATX N03A X14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il principio attivo levitiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S di alfa-etil-2-ossopirrolidinacetammide), che differisce strutturalmente dai noti farmaci antiepilettici.

Il meccanismo d’azione del levitiracetam non è completamente noto. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levitiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levitiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta dall’azione dello zinco e delle β-carboline. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levitiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levitiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levitiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del farmaco.

Il levitiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti pro-convulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi focali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro di attività farmacologica del levitiracetam.

Farmacocinetica

Il levitiracetam è caratterizzato da un'elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare e caratterizzata da una bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazioni ripetute, la clearance non cambia. Non sono state osservate influenze di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile sia nei volontari sani che nei pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levitiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levitiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una significativa correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e a 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levitiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è di circa il 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta in media dopo 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (Cmax) sono generalmente pari a 31 e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levitiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levitiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levitiracetam nell’uomo è minimo. Il principale percorso metabolico (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide è osservata in molteplici tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidone (1,6% della dose) e l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidone (0,9% della dose). Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose. Non è stato osservato alcun interconversione degli enantiomeri del levitiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levitiracetam e il suo metabolita principale non hanno inibito l’attività delle principali isoforme umane del citocromo P450 epatico (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossido idrolasi. Inoltre, il levitiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico. In colture di epatociti umani, il levitiracetam ha mostrato un effetto debole o nullo sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levitiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardo alle interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non ci si attende un’induzione enzimatica clinicamente rilevante. Pertanto, interazioni tra il medicinale KramPalika e altre sostanze, o viceversa, sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco negli adulti è di 7±1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dall’uso ripetuto. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg. La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata attraverso i reni (circa il 93% della dose viene escreto entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’escrezione cumulativa nelle urine di levitiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale del levitiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levitiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levitiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (da 10 a 11 ore). Questo fenomeno è correlato al deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

La clearance apparente del levitiracetam e del suo metabolita principale è correlata alla clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adeguare la dose di mantenimento in base alla clearance della creatinina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levitiracetam.

Alterazioni della funzionalità epatica

La clearance del levitiracetam non è modificata nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance del levitiracetam è ridotta di oltre il 50%, a causa di un’alterazione concomitante della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo una dose singola (20 mg/kg) somministrata a bambini con epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento del levitiracetam è stato di 6 ore. La clearance apparente, corretta per il peso corporeo, è risultata circa il 30% più alta rispetto a quella osservata negli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/die) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levitiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano in modo lineare e proporzionale alla dose. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore; la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima linea) nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata recentemente diagnosticata l'epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• di crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• di crisi generalizzate primarie (tonico-cloniche) negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), e questi ultimi a loro volta non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente significative del medicinale nei pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam. Una valutazione retrospettiva dell'interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (età compresa tra i 4 e i 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con somministrazione orale di levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che il clearance del levetiracetam è del 20% più elevato nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

La probenecid (500 mg 4 volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce il clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Methotrexate.

È stato riportato che la somministrazione contemporanea di levetiracetam e methotrexate riduce il clearance del methotrexate, portando ad un aumento/prolungamento della concentrazione ematica di methotrexate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di methotrexate e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono il trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell'ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente. Lassativi.

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale assieme al levetiracetam per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un'ora prima e un'ora dopo l'assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall'assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto durante i pasti. Non sono disponibili dati sull'interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Lesione renale acuta.

L’uso di levetiracetam è stato raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo.

Sono stati riportati casi rari di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi di meta-dati di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa della presenza di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione e/o pensieri e comportamenti suicidari e il trattamento deve essere adeguato se necessario. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione e/o pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo.

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di adattare il trattamento o di sospenderlo gradualmente. In caso di necessità di interruzione del trattamento, vedere le informazioni nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Aumento delle crisi.

Come con qualsiasi altro farmaco antiepilettico, il levetiracetam può causare un aumento della frequenza e della gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato generalmente segnalato nel primo mese dopo l’inizio del trattamento con levetiracetam o dopo un aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione o la riduzione della dose. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico in caso di aumento delle crisi. Ad esempio, una ridotta efficacia del trattamento o un peggioramento delle crisi è stato segnalato in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali del sodio voltaggio-dipendenti.

Allungamento dell’intervallo QT nell’ECG.

È noto che, durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati rari casi di allungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con allungamento dell’intervallo QTc, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QTc, e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o alterazioni elettrolitiche.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse rivestite con film non è adatto all’uso in neonati e bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano un effetto sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l’effetto a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti gli altri farmaci antiepilettici, deve essere evitata la sospensione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi epilettiche con conseguenze gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la terapia monodrug, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

Un’ampia quantità di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (più di 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Tuttavia, esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Gli studi epidemiologici disponibili (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

Le modificazioni fisiologiche durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam.

Allattamento.

Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento.

Effetto sulla funzione riproduttiva.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nell’eseguire attività che richiedono una particolare concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari finché non sarà stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e dosaggio.

Le compresse devono essere assunte per via orale, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido, con o senza cibo. Quando assunto per via orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro. La dose giornaliera deve essere suddivisa in due dosi uguali.

Attacchi parziali.

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni.

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg. La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può scegliere una dose iniziale più bassa di 250 mg due volte al giorno, valutando il rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali effetti indesiderati. Questa dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg. Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, la posologia e la confezione più appropriata in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione della posologia in base al peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Monoterapia.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni.

La monoterapia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 16 anni deve iniziare con la dose raccomandata di 500 mg/die (250 mg due volte al giorno), aumentando successivamente la dose terapeutica iniziale a 1000 mg/die (500 mg due volte al giorno) dopo 2 settimane. È possibile aumentare la dose di 500 mg/die (250 mg due volte al giorno) ogni 2 settimane, in base all'effetto clinico. La dose giornaliera massima è di 3000 mg/die (1500 mg due volte al giorno).

Bambini e adolescenti di età inferiore a 16 anni.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale KramPalika nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni come monoterapia non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg.

La dose terapeutica iniziale è di 1000 mg/die (500 mg due volte al giorno). Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. In base al quadro clinico e alla tollerabilità del medicinale, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 3000 mg/die (1500 mg due volte al giorno). La dose può essere modificata di 1000 mg/die (500 mg due volte al giorno) ogni 2-4 settimane.

Terapia aggiuntiva per bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Ai neonati e ai bambini di età inferiore a 6 anni si raccomanda l'uso del medicinale sotto forma di soluzione orale.

La soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata nei bambini di età pari o superiore a 6 anni per dosaggi inferiori a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la posologia raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per pazienti che non riescono a deglutire le compresse.

Si deve utilizzare la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, la posologia deve essere stabilita secondo lo schema indicato per gli adulti. Si rimanda alla sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi.

Nei neonati, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di soluzione orale. Sospensione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere l'assunzione del medicinale, si raccomanda di sospenderlo gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni).

Si raccomanda un'adeguata correzione della dose nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedi sotto «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale.

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato della funzionalità renale.

Per la correzione della dose negli adulti, utilizzare la tabella seguente.

Per correggere la dose sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearance della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato sulla base della concentrazione sierica di creatinina (mg/dl) secondo la formula:

[140 – età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatininemia (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC) come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Regime posologico per adulti e adolescenti con insufficienza renale

e peso corporeo superiore a 50 kg.

Tabella 1

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Regime posologico
Funzionalità renale normale	> 80	da 500 a 1500 mg 2 volte al giorno
Grado lieve	50−79	da 500 a 1000 mg 2 volte al giorno
Grado moderato	30−49	da 250 a 750 mg 2 volte al giorno
Grado grave	< 30	da 250 a 500 mg 2 volte al giorno
Stadio terminale (pazienti in dialisi(1))	-	da 500 a 1000 mg 1 volta al giorno(2)

(1) Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda l’assunzione di una dose di carico di 750 mg. (2) Dopo l’emodialisi si raccomanda l’assunzione di una dose aggiuntiva di 250−500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearanc del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti adulti con compromissione renale.

Per adolescenti, bambini e neonati, il clearance corporeo (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolato sulla base della concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) applicando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle adolescenti di sesso femminile, ks = 0,55; negli adolescenti di sesso maschile, ks = 0,7.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzione renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

Tabella 2

Gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Bambini dai 6 anni e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg(1)
Funzionalità renale normale	> 80	10−30 mg/kg (0,10−0,30 ml/kg) 2 volte al giorno
Leggera	50−79	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 2 volte al giorno
Moderata	30−49	5−15 mg/kg (0,05−0,15 ml/kg) 2 volte al giorno
Grave	< 30	5−10 mg/kg (0,05−0,10 ml/kg) 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi)	-	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 1 volta al giorno (2)(3)

(1) Per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di levetiracetam.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo emodialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva pari a 5−10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%. Bambini.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare levetiracetam sotto forma di soluzione orale. Inoltre, le dosi disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per l'assunzione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi, il trattamento deve essere iniziato con il medicinale levetiracetam sotto forma di soluzione orale.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi.

In caso di sovradosaggio con il medicinale KramPalika sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza, coma.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levetiracetam. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche con l'uso di emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e il 74% del suo metabolita principale).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata di dati provenienti da studi clinici controllati con placebo per tutte le indicazioni, in cui hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati dall'esperienza con l'uso di levetiracetam in studi aperti allargati e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile tra diverse fasce d'età (adulti e bambini) e per diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (negli adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di incidenza all'interno di ciascuna classe di frequenza, che è definita come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 fino a <1/10); non frequente (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000).

Tabella 3

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Gruppi per frequenza
	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Molto raro
Infezioni e infestazioni	Nasofaringite			Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, leucopenia	Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario				Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ipersensibilità (inclusi angioedema e anafilassi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Perdita di peso, aumento di peso	Iponatriemia
Disturbi psichiatrici		Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità	Tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, collera, confusione mentale, attacchi di panico, labilità affettiva/cambiamenti dell'umore, eccitazione	Suicidio, disturbi della personalità, alterazioni del pensiero, delirio	Disturbo ossessivo-compulsivo**
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, cefalea	Convulsioni, alterazione dell'equilibrio, capogiri, vertigini, letargia, tremore	Amnesia, disturbi della memoria, alterazione della coordinazione/atassia, parestesia, disturbi dell'attenzione	Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, alterazione della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna
Patologie dell'occhio			Diplopia, visione offuscata
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Vertigine
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Tosse
Patologie cardiache				Prolungamento dell'intervallo QT all'ECG
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea		Pancreatite
Patologie epatiche e della colecisti			Alterazioni dei test di funzionalità epatica	Insufficienza epatica, epatite
Patologie renali e urinarie				Danno renale acuto
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Alopecia, eczema, prurito	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Debolezza muscolare, mialgia	Rabdomiolisi e aumento del livello ematico di creatinfosfochinasi*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia/stanchezza
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure			Lesioni

* La prevalenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

** Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del trattamento con levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti si è osservata una soppressione del midollo osseo. I casi di encefalopatia si sono verificati generalmente all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Bambini.

Complessivamente, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi aggiuntivi controllati con placebo e in studi aperti. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi aggiuntivi aperti. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi d'età indicati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso di levetiracetam nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-marketing sulla sicurezza del medicinale, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell'uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi. Il profilo di reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile tra i diversi gruppi d'età e per tutte le indicazioni approvate nell'epilessia. I risultati sulla sicurezza dell'uso del medicinale nei bambini, ottenuti negli studi clinici controllati con placebo, corrispondono al profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate più frequentemente rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell'umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'efficacia non inferiore del medicinale, è stato valutato l'effetto di levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Il medicinale contenente la sostanza attiva levetiracetam non si è differenziato (non è stato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al valore basale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e l'indice complessivo di valutazione della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, determinati in modo standardizzato e sistematico, mediante strumenti validati (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist - KramPalika). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al valore basale. Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Per il medicinale non sono richieste condizioni particolari di temperatura di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FARMATEN S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Derivenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecia.