Kineuron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO KINEYRON (KINEYRON)

Composizione:

Principio attivo: pregabalin;

1 capsula contiene 75 mg, 150 mg o 300 mg di pregabalin;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, talco;

involucro della capsula per 75 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

involucro della capsula per 150 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo tramonto (E 110);

involucro della capsula per 300 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule rigide in gelatina di forma cilindrica con corpo opaco di colore bianco e cappuccio opaco di colore marrone (per la dose da 75 mg) o cappuccio opaco di colore arancione (per la dose da 150 mg), oppure cappuccio opaco di colore bianco (per la dose da 300 mg), contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici, altri antiepilettici.

Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo – pregabalin, un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nella sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Neuropatia dolorosa

Durante gli studi è stata dimostrata l’efficacia del medicinale nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del medicinale in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sulla neuropatia dolorosa periferica, il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% nella scala di valutazione del dolore. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin e il 7% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% nella scala di valutazione del dolore.

Epilessia

Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in tre studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini. L’efficacia e la sicurezza dell’uso del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane con la partecipazione di 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni con la partecipazione di 175 bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, il cui obiettivo era valutare l’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno con la partecipazione di 54 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al valore basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti che hanno ricevuto pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti che hanno ricevuto pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli che hanno ricevuto placebo.

Nello studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (età compresa tra 1 mese e 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. Il pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223); il pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die non ha dimostrato miglioramenti rispetto al placebo.

Monoterapia (in pazienti con malattia diagnosticata recentemente). Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso del pregabalin è stata raggiunta un’efficacia non inferiore rispetto all’uso della lamotrigina, secondo la valutazione a 6 mesi del punto finale – assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in sei studi controllati della durata di 4–6 settimane, uno studio della durata di 8 settimane con la partecipazione di pazienti anziani e uno studio a lungo termine sulla profilassi delle ricadute con una fase di profilassi in doppio cieco della durata di 6 mesi.

La riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin e il 38% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale della scala HAM-A rispetto al valore basale al punto finale.

Durante gli studi controllati, la visione offuscata è stata osservata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L’esame oculistico (inclusa la verifica dell’acutezza visiva, la verifica formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato nell’ambito degli studi clinici controllati in oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acutezza visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Fibromialgia

L’efficacia del pregabalin è stata stabilita in uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). A questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi anamnestici e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Miglioramenti aggiuntivi sono stati dimostrati secondo la valutazione generale del paziente e il questionario sull’impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane con la partecipazione di 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che hanno assunto pregabalin in dosi da 75 a 450 mg/die. Secondo i risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell’intensità totale del dolore dal valore basale alla settimana 15; calcolato tramite una scala di valutazione numerica a 11 punti), è stato osservato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti che assumevano placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Cmax) entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Con la somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin è ridotta quando assunto insieme al cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25–30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin insieme al cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti e viene escreto nel latte delle ratti durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della sostanza radioattiva è stato escreto nelle urine come pregabalin inalterato. La frazione del metabolita principale del farmaco, il derivato N-metilato del pregabalin, rilevato nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma inalterata principalmente attraverso i reni. Il periodo medio di emivita del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o i pazienti in emodialisi richiedono un aggiustamento della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (<20%). La farmacocinetica con somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti con la somministrazione di dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre la dose del farmaco e somministrare una dose supplementare dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo ed è escreto nelle urine prevalentemente in forma inalterata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto significativo sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Bambini

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno, il tmax nei bambini è stato in generale simile in tutti i gruppi d’età e compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ogni gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC sono risultati più bassi del 30%, determinati da un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg. Il periodo finale di emivita del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore a 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore a 7 anni.

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Tale riduzione della clearance del pregabalin con somministrazione orale è coerente con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale legata all’età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin con somministrazione alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano al seno, almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento al seno non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin alla dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è di 0,31 o 0,62 mg/kg/die rispettivamente. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore neuropatico

Il medicinale Kineuron è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Il medicinale Kineuron è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva nei crampi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il medicinale Kineuron è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente in forma invariata con le urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere soggetto a tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, il tiagabina e la topiramato non hanno un impatto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

L'assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che influenzano il SNC

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria e coma in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente accentua i disturbi delle funzioni cognitive e motorie di base causati dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica con soggetti volontari anziani. Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche d'impiego.

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito il cui peso corporeo aumenta durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'assunzione di pregabalin deve essere immediatamente interrotta.

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Inoltre, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, i pazienti devono essere avvertiti di adottare cautela finché non si conoscono gli effetti di questo medicinale.

Disturbi della vista

Durante studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno scompariva continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'esplorazione oftalmologica, la frequenza di casi di riduzione dell'acuità visiva e alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono state segnalate anche reazioni avverse a carico degli organi della vista, inclusa perdita della vista, visione offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molti dei quali temporanei. Dopo l'interruzione del pregabalin, questi sintomi a carico degli organi della vista possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non ci sono dati sufficienti per stabilire se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle convulsioni aggiungendo pregabalin alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia con pregabalin di breve o lunga durata, sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi epilettiche generalizzate, possono manifestarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati sulla sospensione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Insufficienza cardiaca congestizia

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico in pazienti anziani con preesistenti patologie cardiovascolari. In questi pazienti il pregabalin deve essere usato con cautela. L'interruzione del pregabalin può portare alla risoluzione di questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse, nonché di quelle a carico del sistema nervoso centrale, in particolare sonnolenza. Ciò potrebbe essere legato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalin per questa patologia.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, quelli che assumono contemporaneamente depressori del sistema nervoso centrale (inclusi farmaci contenenti oppioidi) e i pazienti anziani possono avere un rischio aumentato di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un rischio aumentato con l'uso di pregabalin.

Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e deve essere valutata l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, i pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono state segnalate reazioni correlate a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (occlusione intestinale, occlusione intestinale paralitica, stitichezza) durante l'uso concomitante di pregabalin e farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalin insieme a oppioidi, è necessario adottare misure preventive contro la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione concomitante di pregabalin e oppioidi a causa del rischio di depressione del sistema nervoso centrale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che assumevano oppioidi, i pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalin e un oppioide hanno mostrato un rischio aumentato di mortalità correlata agli oppioidi rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19–2,36]). Tale rischio aumentato è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC 95%, 1,04–2,22]) e si è osservata una tendenza all'aumento del rischio con dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,55 [IC 95%, 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare i pazienti per rilevare segni di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati segnalati casi di sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco).

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Reazioni cutanee

Raramente, durante il trattamento con pregabalin, sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Durante la prescrizione del medicinale, il paziente deve essere informato sui segni e sintomi caratteristici e deve essere attentamente monitorato per reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione un'alternativa terapeutica (se necessario).

Intolleranza al lattosio

Kineuron contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / metodi contraccettivi per donne e uomini

L'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel futuro bambino. Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva.

È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Il pregabalin può attraversare la placenta umana.

Allattamento

Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Le donne in allattamento devono essere informate che l'allattamento al seno non è raccomandato durante l'assunzione di pregabalin.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari maschi sani hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg al giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità condotti sui ratti femmine è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità condotti sui ratti maschi è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Principali malformazioni congenite

Dati provenienti da studi clinici su oltre 2700 donne in gravidanza indicano che l'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza aumenta leggermente il rischio di malformazioni congenite gravi nei neonati (vivi o nati morti).

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato un rischio più elevato di malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, del viso (regione mascellare-facciale), del sistema urinario e degli organi genitali, anche se le stime del rischio potrebbero essere imprecise a causa del numero ridotto di casi e del tempo di osservazione limitato.

Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il potenziale rischio per il feto).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il pregabalin può causare vertigini e sonnolenza e pertanto influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi o da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione

Il medicinale Kineuron viene assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente all’uso orale.

Posologia

L’intervallo posologico del medicinale può variare tra 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2–3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2–3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2–3 somministrazioni, può variare tra 150–600 mg al giorno. La necessità di continuare la terapia deve essere periodicamente rivalutata.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata del medicinale per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esistano studi sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del pregabalin

Secondo le attuali linee guida cliniche, la terapia con pregabalin deve essere interrotta gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella 1, in base alla clearance della creatinina (CLcr) calcolata con la formula:

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella 1).

Tabella 1

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

* Il dosaggio giornaliero totale (mg/giorno) deve essere suddiviso in più somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

• Dose aggiuntiva: è una dose supplementare singola.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di un'alterata funzionalità renale (vedere il paragrafo «Indicazioni speciali per l'uso»).

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia del pregabalin nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni disponibili finora sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», tuttavia, sulla base di tali dati, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state riportate come reazioni avverse più comuni in caso di sovradosaggio sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre segnalate convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio», tabella 1).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi doppi ciechi controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, l'incidenza di interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del farmaco nel gruppo pregabalina sono stati vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono elencati per sistemi d'organo e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). In ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all'evoluzione della malattia di base e/o all'uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza degli effetti indesiderati in generale e degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ulteriori effetti indesiderati segnalati dopo l'immissione in commercio del farmaco sono riportati di seguito e indicati in corsivo.

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite.

Sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia.

Sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell'appetito.

Non comune: perdita dell'appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stato euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell'umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Raro: disinibizione, ideazione e comportamento suicidario.

Sistema nervoso

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazioni dell'equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflexia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del "ruota dentata", coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, deficit del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell'accomodazione, emorragia congiuntivale, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, cecità notturna, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Raro: prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore faringo-laringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, naso chiuso, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, stitichezza, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della bocca, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema linguale, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera dell'esofago, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: piaghe da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, disturbi ungueali, eruzioni petecchiali, porpora, eruzioni pustolose, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: edema articolare, mialgia, scosse muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell'eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione dalle ghiandole mammarie, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema del volto, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfokinasi nel sangue, aumento del glucosio nel sangue, diminuzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione del potassio nel sangue, diminuzione del peso corporeo.

Raro: diminuzione del numero di leucociti nel sangue.

*Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state segnalate reazioni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e vertigini, che indicano una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

I dati sull'interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti.

Pediatria. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante quattro studi condotti con pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sull'efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni sull'efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65; e uno studio aperto sulla sicurezza di durata annuale, n=54), è stato simile a quello osservato negli studi condotti su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell'appetito, aumento di peso e nasofaringite. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione degli effetti indesiderati. La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 capsule in blister, 2 o 3 o 8 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PrAT «Tekhnolog».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 20300, oblast' di Cerkasy, città di Uman', via Stara Prorizna, 8.