Ketilept® Retard
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETILEPT® RETARD (KETILEPT® RETARD)
Composizione:
Principio attivo: quetiapina;
1 compressa rivestita a rilascio prolungato contiene 57,56 mg, 172,680 mg, 230,24 mg, 345,36 mg o 460,48 mg di fumarato di quetiapina (corrispondente a 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg di quetiapina);
Eccipienti: copolimero di metacrilato (tipo A), lattosio anidro (spray-dried SD 250), maltosio cristallino (Advantose 100), talco, magnesio stearato, olio vegetale;
composizione del rivestimento: copolimero di metacrilato (tipo A), citrato di trietile (Citrofol).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite a rilascio prolungato.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
50 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, con incisione del numero «50» su un lato;
150 mg: compresse bianche o quasi bianche, oblunghe, biconvesse, con incisione del numero «150» su un lato;
200 mg: compresse bianche o quasi bianche, oblunghe, biconvesse, con incisione del numero «200» su un lato;
300 mg: compresse bianche o quasi bianche, oblunghe, biconvesse, con incisione del numero «300» su un lato;
400 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, biconvesse, con incisione del numero «400» su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Codice ATC N05A H04.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Quetiapina è un agente antipsicotico atipico. Quetiapina e il suo metabolita plasmatico attivo norquetiapina interagiscono con numerosi recettori per neurotrasmettitori. Quetiapina e norquetiapina mostrano affinità per i recettori serotoninergici (5HT2) e per i recettori dopaminergici D1 e D2 del cervello. Si ritiene che questa combinazione di antagonismo recettoriale, con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, sia responsabile degli effetti antipsicotici clinici e della bassa propensione a causare sintomi extrapiramidali con l'uso di Ketilept® Retard rispetto agli antipsicotici tipici.
Quetiapina non ha affinità per il trasportatore della noradrenalina e ha bassa affinità per i recettori serotoninergici 5HT1A, mentre norquetiapina ha alta affinità per entrambe le sostanze. L'inibizione da parte di norquetiapina, nonché l'azione parzialmente agonista sui recettori 5HT1A, potrebbe contribuire all'efficacia terapeutica di Ketilept® Retard come antidepressivo. Quetiapina e norquetiapina hanno alta affinità per i recettori istaminergici e per gli alfa1-adrenorecettori, e affinità moderata per gli alfa2-adrenorecettori. Quetiapina ha inoltre bassa affinità o nessuna affinità per i recettori muscarinici, mentre norquetiapina ha affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici.
Effetti farmacodinamici. Quetiapina è attiva nei test di attività antipsicotica, come il condizionamento operante di evitamento. Inoltre blocca l'azione di agonisti dopaminergici misurati a livello comportamentale o elettrofisiologico e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina, indice neurochimico dell'inibizione dei recettori D2.
Farmacocinetica.
Assorbimento
Quetiapina viene ben assorbita dopo somministrazione orale. La concentrazione massima (Tmax) di quetiapina e norquetiapina nel plasma viene raggiunta circa 6 ore dopo l'assunzione di Ketilept® Retard. Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina corrispondono al 35% di quelle di quetiapina.
La farmacocinetica di quetiapina e norquetiapina è lineare e proporzionale al dosaggio fino a 800 mg compresi, quando somministrati una volta al giorno. Confrontando dosi giornaliere totali equivalenti di Ketilept® Retard assunto una volta al giorno e di quetiapina a rilascio immediato (fumarato di quetiapina a rilascio immediato) assunto due volte al giorno, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è risultata uguale, mentre la concentrazione massima nel plasma (Cmax) era del 13% inferiore allo stato stazionario. Nel confronto tra Ketilept® Retard e quetiapina a rilascio immediato, l'AUC del metabolita norquetiapina era inferiore dell'18%.
In uno studio che ha valutato l'effetto del cibo sulla biodisponibilità di quetiapina, si è osservato che un pasto ricco di grassi determina un aumento statisticamente significativo della Cmax e dell'AUC di Ketilept® Retard rispettivamente di circa il 50% e il 20%. Non si può escludere che l'effetto di un pasto ricco di grassi sulla biodisponibilità del farmaco possa essere maggiore. Un pasto leggero non ha un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC di quetiapina. Ketilept® Retard deve essere assunto una volta al giorno almeno un'ora prima dei pasti.
Distribuzione
Circa l'83% di quetiapina è legato alle proteine plasmatiche.
Metabolismo
Quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato; l'uso di quetiapina marcată radioattivamente ha mostrato che meno del 5% di quetiapina viene escreto in forma invariata nelle urine o nelle feci senza subire metabolismo.
Eliminazione
I tempi di dimezzamento di eliminazione di quetiapina e norquetiapina sono rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% della radioattività marcata viene escreto nelle urine e il 21% nelle feci.
Negli esseri umani, meno del 5% della radioattività totale della frazione molare media della dose di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina viene escreto nelle urine.
Popolazioni speciali.
Sesso
La farmacocinetica di quetiapina non differisce tra donne e uomini.
Anziani
Il clearance medio di quetiapina negli anziani è circa del 30-50% inferiore rispetto a quello degli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.
Insufficienza renale
Il clearance plasmatico medio di quetiapina nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73m²) è ridotto di circa il 25%, tuttavia i valori individuali del clearance rientrano nei limiti tipici osservati in soggetti sani.
Insufficienza epatica
Il clearance plasmatico medio di quetiapina è ridotto di circa il 25% nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché quetiapina è ampiamente metabolizzata nel fegato, si prevede un aumento dei suoi livelli plasmatici nei pazienti con compromissione epatica. In questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Ketilept® Retard è indicato per il trattamento di:
- schizofrenia, inclusa la prevenzione della ricaduta in pazienti con schizofrenia stabilizzata che hanno ricevuto una terapia di mantenimento con quetiapina;
- disturbo bipolare, in particolare:
- per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare;
- per il trattamento di episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare;
- per la prevenzione delle ricadute della malattia in pazienti con disturbo bipolare, in pazienti con episodi maniacali o depressivi nei quali la quetiapina si è dimostrata efficace;
- come terapia aggiuntiva negli episodi depressivi gravi in pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM), nei quali è stata osservata una risposta subottimale alla monoterapia con antidepressivi. Prima di iniziare il trattamento, il medico deve attentamente valutare il profilo di sicurezza di Ketilept® Retard.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. È controindicata l’associazione con inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell’HIV, antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Poiché la quetiapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, Ketilept® Retard deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaci dotati di effetti simili e con l’alcol.
La quetiapina deve essere usata con cautela in associazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico, uno stato potenzialmente letale (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima principalmente responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio sull’interazione condotto in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (25 mg) e chetocanazolo (un inibitore del CYP 3A4) ha causato un aumento dell’AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Pertanto, l’associazione della quetiapina con inibitori del CYP 3A4 è controindicata. Si raccomanda inoltre di evitare il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.
In uno studio di farmacocinetica a dosi ripetute volto a valutare l’effetto della carbamazepina (un induttore enzimatico epatico) sulla quetiapina, la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato significativamente il clearance della quetiapina. Questo aumento del clearance ha ridotto l’esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come AUC) a un livello pari mediamente al 13% dell’esposizione osservata con la sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti l’effetto sia stato maggiore. A causa di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche più basse, che potrebbero influire sull’efficacia del trattamento con Ketilept® Retard.
La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali) ha determinato un aumento del clearance della quetiapina di circa il 450%. L’inizio del trattamento con Ketilept® Retard in pazienti che ricevono un induttore enzimatico epatico è possibile solo se il medico ritiene che il beneficio del trattamento con Ketilept® Retard superi i rischi associati all’interruzione dell’induttore enzimatico epatico. È importante che qualsiasi modifica nell’assunzione dell’induttore avvenga in modo graduale. Se necessario, l’induttore dovrebbe essere sostituito con un farmaco non induttore (ad esempio, valproato di sodio) (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
La farmacocinetica della quetiapina non è significativamente alterata dalla somministrazione concomitante di antidepressivi come imipramina (noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).
La somministrazione concomitante di altri antipsicotici come risperidone o aloperidolo non ha causato variazioni significative nella farmacocinetica della quetiapina. La somministrazione contemporanea di quetiapina e tioridazina ha causato un aumento del clearance della quetiapina di circa il 70%.
La farmacocinetica della quetiapina non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di cimetidina.
La farmacocinetica del litio non è stata modificata dalla sua somministrazione contemporanea con quetiapina.
Negli studi che hanno confrontato la combinazione di litio con Ketilept® Retard e placebo con Ketilept® Retard in adulti affetti da mania acuta, si è osservato un aumento della frequenza di effetti extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo trattato con litio rispetto al gruppo placebo.
Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica del valproato di sodio e della quetiapina quando somministrati contemporaneamente. In uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che assumevano valproato di sodio, quetiapina o la combinazione di entrambi i farmaci, un aumento della frequenza di leucopenia e neutropenia è stato osservato nel gruppo che assumeva entrambi i farmaci, rispetto ai gruppi che assumevano i farmaci singolarmente.
Non sono stati condotti studi di interazione con farmaci cardiovascolari.
Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di quetiapina con farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico o che prolungano l’intervallo QT.
In pazienti trattati con quetiapina sono stati riportati falsi positivi nei test immunoenzimatici per la ricerca di metadone e antidepressivi triciclici. Si raccomanda di confermare i risultati sospetti di screening immunoenzimatico mediante un appropriato metodo cromatografico.
Caratteristiche di impiego.
Poiché Ketilept® Retard è indicato per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e della terapia add-on nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (TDM), il profilo di sicurezza del medicinale deve essere attentamente valutato in base alla diagnosi specifica del paziente e alla dose assunta.
L'efficacia e la sicurezza a lungo termine della terapia add-on nei pazienti con TDM non sono state valutate, tuttavia sono stati studiati l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della monoterapia con il farmaco nei pazienti adulti.
Pediatria
Ketilept® Retard non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della mancanza di dati che ne supportino l'impiego in questa fascia d'età. I dati degli studi clinici sulla quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti, la frequenza di alcuni eventi avversi è più elevata nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina e sintomi extrapiramidali), ed è stato osservato un evento non precedentemente riportato negli studi sugli adulti (aumento della pressione arteriosa). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni dei parametri funzionali della tiroide.
È inoltre da notare che l'effetto a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'effetto a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.
Negli studi clinici controllati con placebo, l'uso della quetiapina nei pazienti pediatrici e adolescenti si è associato a un aumento della frequenza dei sintomi extrapiramidali (SEP) nei pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare (vedi sezione «Reazioni avverse»).
Suicidio / ideazione suicidaria o peggioramento clinico
La depressione nel disturbo bipolare è associata a un rischio aumentato di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio permane fino al raggiungimento di una remissione evidente. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o anche oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si osserva un miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio aumenta nelle fasi iniziali del miglioramento.
Inoltre, è necessario considerare il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio dopo una sospensione brusca del trattamento con quetiapina.
Altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritto Ketilept® Retard sono anch'essi associati a un rischio aumentato di eventi correlati al suicidio. Inoltre, questi disturbi possono coesistere con episodi depressivi.
Nel trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici, devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il trattamento di pazienti con episodi depressivi gravi.
I pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio o che presentano un alto livello di ideazione suicidaria prima dell'inizio della terapia hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri suicidi o tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Esiste un rischio aumentato di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore a 25 anni. Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e in seguito a modifiche della dose. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di monitorare il peggioramento clinico, il comportamento o i pensieri suicidari e i cambiamenti nel comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi.
È stato riportato che nei pazienti di età inferiore a 25 anni con episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare trattati con quetiapina si verifica un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Anche nei pazienti con TDM di età inferiore a 25 anni che assumono quetiapina esiste un rischio di eventi correlati al suicidio.
Sonno e sedazione
Il trattamento con quetiapina è associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione. Negli studi clinici, nei pazienti con depressione bipolare tali sintomi si sono manifestati generalmente nei primi 3 giorni di trattamento ed erano prevalentemente di intensità lieve o moderata. Nei pazienti con depressione bipolare e nei pazienti con episodi depressivi nel TDM che sviluppano sonnolenza, potrebbe essere necessario un monitoraggio per 2 settimane dalla comparsa della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, oppure la sospensione del trattamento.
Ipotensione ortostatica
Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri, che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose. Questi effetti possono favorire un aumento delle cadute accidentali (cadute), specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono quindi essere avvertiti di prestare attenzione finché non si saranno abituati agli effetti potenziali del medicinale.
Malattie cardiovascolari
Ketilept® Retard deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione arteriosa. La quetiapina può causare ipotensione ortostatica, specialmente all'inizio della titolazione della dose; pertanto, in tali casi, è necessaria una riduzione della dose o un periodo di titolazione più lungo.
Sindrome da apnea notturna
Sono stati riportati casi di sindrome da apnea notturna in pazienti che assumevano quetiapina. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente depressori del sistema nervoso centrale e che hanno anamnesi o sono a rischio di sviluppare apnea notturna. Ciò include in particolare i pazienti con sovrappeso / obesità e i pazienti di sesso maschile.
Cardiomiopatia e miocardite
Sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite negli studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di sospetto di cardiomiopatia o miocardite, si deve considerare la sospensione del trattamento con quetiapina.
Convulsioni
Negli studi non è stata osservata differenza nella frequenza di convulsioni tra i pazienti che assumevano quetiapina e quelli del gruppo placebo. Come per altri farmaci antipsicotici, si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni.
Sintomi extrapiramidali
L'uso della quetiapina è associato a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare e al disturbo depressivo maggiore.
L'uso della quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione soggettiva spiacevole o stressante di irrequietezza e dal bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Questi eventi si verificano più frequentemente nelle prime settimane di trattamento. L'aumento della dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi può essere dannoso.
Sindrome serotoninergica
L'uso concomitante di Ketilept® Retard e di altri farmaci serotoninergici, come gli inibitori della monoaminoossidasi (MAO), gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici, può causare la sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Se il trattamento concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e in seguito a un aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema nervoso autonomo, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.
In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o la sospensione della terapia, a seconda della gravità dei sintomi.
Discinesia tardiva
In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la necessità di ridurre la dose o sospendere l'uso del medicinale Ketilept® Retard. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione della terapia.
Sindrome neurolettica maligna
La sindrome neurolettica maligna può essere associata al trattamento con antipsicotici, inclusa la quetiapina. Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazioni dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonoma e aumento dei livelli di creatinfosfocinasi. In tal caso, si deve sospendere l'uso del medicinale Ketilept® Retard e iniziare un trattamento adeguato.
Neutropenia grave e agranulocitosi
Durante l'uso della quetiapina è stata osservata (raramente) neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5 × 109/l). Sono stati riportati raramente casi di agranulocitosi (neutropenia grave con infezione) in pazienti trattati con quetiapina, in particolare nel periodo post-marketing (inclusi casi letali). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio del trattamento con quetiapina. Non è stato stabilito un chiaro rapporto dose-dipendente. Nel periodo post-marketing, la normalizzazione della leucopenia e/o della neutropenia si è verificata dopo la sospensione della terapia con quetiapina. Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia vi sono la riduzione preesistente dei leucociti e la neutropenia indotta da farmaci, in anamnesi. Sono stati osservati casi di agranulocitosi in pazienti senza fattori di rischio. Si deve considerare la possibilità di sviluppo di neutropenia in pazienti con infezione, nonostante l'assenza di fattori di rischio, e in pazienti con febbre di origine sconosciuta, e si devono adottare le opportune misure cliniche.
Si raccomanda di sospendere il trattamento con quetiapina se il livello dei neutrofili nel sangue è < 1,0 × 109/l. È auspicabile monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi di infezione e controllare il livello dei neutrofili (finché non superano il valore < 1,5 × 109/l).
Interazioni
Vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione». L'uso concomitante di quetiapina con un potente induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce in modo significativo la concentrazione plasmatica di quetiapina, il che può compromettere l'efficacia del trattamento con quetiapina. Il trattamento con Ketilept® Retard in pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso di Ketilept® Retard superi i rischi derivanti dall'interruzione dell'induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi modifica nell'uso dell'induttore avvenga gradualmente. Se necessario, si deve sostituire con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio).
Effetto sul peso corporeo
Durante il trattamento con quetiapina è stato riportato un aumento di peso, che deve essere monitorato e corretto clinicamente quando si usano farmaci antipsicotici.
Iperglicemia
Sono stati osservati raramente iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito, talvolta associati a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi con esito letale. In alcuni casi si era verificato un precedente aumento di peso, che potrebbe aver contribuito a tali complicanze. È opportuno effettuare un monitoraggio clinico adeguato in conformità con le linee guida vigenti per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, incluso la quetiapina, devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per lo sviluppo o il peggioramento del diabete mellito devono controllare regolarmente i livelli di glucosio. Il peso deve essere controllato regolarmente.
Lipidi
Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei livelli di trigliceridi, lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo totale, e una riduzione del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). In caso di alterazioni dei livelli lipidici, si deve iniziare un trattamento adeguato.
Rischio metabolico
Nei singoli pazienti, il cambiamento dei parametri di peso corporeo, glicemia (vedi «Iperglicemia») e lipidi aumenta il rischio metabolico, che richiede un trattamento adeguato.
Prolungamento dell'intervallo QT
La quetiapina non causa un aumento persistente degli intervalli QT assoluti. Tuttavia, in caso di sovradosaggio è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Come con altri antipsicotici, si deve usare cautela quando si prescrive quetiapina a pazienti con malattie cardiovascolari e a pazienti con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare. Si deve inoltre usare cautela quando si prescrive quetiapina con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT o con neurolettici, specialmente nei pazienti anziani, nei pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, scompenso cardiaco congestizio, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.
Reazioni avverse cutanee gravi
Durante il trattamento con quetiapina sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse cutanee gravi, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l'acrodermatite esantematica acuta generalizzata, l'eritema multiforme e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o avere esito letale.
Le reazioni avverse cutanee gravi si manifestano con uno o più sintomi: eruzione cutanea estesa, che può essere accompagnata da prurito o pustole, dermatite esfoliativa, febbre, linfadenopatia, possibile eosinofilia o neutrofilia. La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro 4 settimane dall'inizio del trattamento con quetiapina; alcuni casi di sindrome DRESS si sono verificati entro 6 settimane dall'inizio del trattamento con quetiapina. Se compaiono segni e sintomi che indicano queste reazioni cutanee gravi, la quetiapina deve essere immediatamente sospesa e si deve considerare un trattamento alternativo.
Sospensione del trattamento
Sono stati descritti sintomi acuti di sospensione del trattamento, come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità, dopo la sospensione improvvisa della quetiapina. Pertanto, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento per un periodo di almeno una-due settimane.
Pazienti anziani con psicosi associata a demenza
Ketilept® Retard non è raccomandato per il trattamento della psicosi associata a demenza. Nei pazienti con demenza, l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato associato a un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi avversi cardiovascolari. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Un rischio aumentato non può essere escluso con l'uso di altri antipsicotici o in altre categorie di pazienti. Ketilept® Retard deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.
Secondo un'analisi metanalitica degli studi sugli antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi associata a demenza che assumono questi farmaci hanno un rischio aumentato di esito letale rispetto al placebo. Negli studi sulla quetiapina in pazienti anziani con demenza, non è stato stabilito un legame causale tra il trattamento con quetiapina e l'esito letale.
Disfagia
Con l'uso della quetiapina è stata osservata disfagia. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.
Stitichezza e ostruzione intestinale
La stitichezza è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Con l'uso della quetiapina sono stati riportati casi di stitichezza e ostruzione intestinale (vedi sezione «Reazioni avverse»), inclusi casi letali in pazienti con un rischio più elevato di sviluppare ostruzione intestinale, compresi quelli che assumevano contemporaneamente più medicinali che riducono la peristalsi intestinale.
Tromboembolia venosa
Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) con l'uso di farmaci neurolettici. Poiché i pazienti che assumono neurolettici spesso hanno fattori di rischio acquisiti per lo sviluppo di TEV, si devono adottare misure preventive.
Effetto sul fegato
Il trattamento con Ketilept® Retard deve essere interrotto in caso di sviluppo di itterizia.
Pancreatite
Sono stati riportati casi di pancreatite durante l'uso post-marketing della quetiapina, ma non è stato stabilito un legame causale. Molti di questi pazienti avevano fattori di rischio per lo sviluppo di pancreatite, come aumento dei livelli di trigliceridi (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»), calcoli biliari e consumo di alcol.
Cardiomiopatia e miocardite
Sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite, ma non è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di quetiapina. Si deve rivalutare l'opportunità di continuare la terapia con quetiapina in caso di sospetto di cardiomiopatia o miocardite.
Informazioni aggiuntive
I dati sull'uso della quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali di grado moderato o grave sono limitati (vedi sezione «Reazioni avverse»). Questi dati indicano un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.
Lattosio
Le compresse di Ketilept® Retard contengono lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale della lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno
Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso della quetiapina nel trattamento delle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali non sono state ottenute prove di effetti negativi. Non è stato studiato l'eventuale effetto sugli organi della vista del feto. Secondo informazioni disponibili su alcune gravidanze in cui è stata usata quetiapina, sono stati osservati sintomi di astinenza neonatale nei neonati. Pertanto, Ketilept® Retard può essere prescritto durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale. Nei neonati di madri che hanno assunto quetiapina durante la gravidanza sono stati osservati sintomi di astinenza.
Sono disponibili segnalazioni pubblicate che indicano che la quetiapina penetra nel latte materno umano, sebbene il grado di penetrazione del farmaco nel latte non sia noto. A causa della mancanza di dati affidabili, è necessario prendere una decisione sulla sospensione dell'allattamento o sulla sospensione della terapia con quetiapina, tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e del vantaggio della terapia per la donna.
I neonati di madri che hanno assunto farmaci antipsicotici (inclusa la quetiapina) durante il III trimestre di gravidanza hanno un rischio di sviluppare reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza. Nei neonati sono state osservate reazioni avverse come agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o disturbi alimentari. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari
Poiché la quetiapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli o utilizzare macchinari finché non è stata determinata la loro sensibilità individuale a tale effetto.
Modalità e dosaggio.
Per ogni indicazione esistono diversi schemi posologici. È necessario assicurarsi che al paziente venga somministrata una dose appropriata rispetto al suo stato clinico.
Ketilept® Retard deve essere assunto una volta al giorno a digiuno. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza essere spezzate, masticate o frantumate.
Per il trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare
Il medicinale Ketilept® Retard deve essere assunto almeno un’ora prima dei pasti. La dose giornaliera iniziale è di 300 mg il primo giorno e di 600 mg il secondo giorno. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg; tuttavia, se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata fino a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata entro il range delle dosi efficaci: da 400 mg a 800 mg al giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Per la terapia di mantenimento nella schizofrenia, non è necessario modificare la dose.
Per il trattamento degli episodi depressivi nel disturbo bipolare
Il medicinale Ketilept® Retard deve essere assunto prima di andare a dormire. La dose giornaliera totale nei primi quattro giorni di trattamento è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Non si è osservato un ulteriore vantaggio nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo con 300 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). La dose di 600 mg può essere efficace in alcuni pazienti. Dosi superiori a 300 mg devono essere prescritte da un medico esperto nel trattamento del disturbo bipolare. Per alcuni pazienti, in caso di problemi legati alla tollerabilità del farmaco, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose alla minima dose efficace di 200 mg.
Per la prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare
Per prevenire futuri episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con il medicinale Ketilept® Retard durante la terapia acuta devono continuare ad assumere Ketilept® Retard alla stessa dose, prima di andare a dormire. La dose di Ketilept® Retard può essere aggiustata nel range da 300 mg a 800 mg/giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del paziente. È importante utilizzare le dosi efficaci più basse possibili per la terapia di mantenimento.
Per il trattamento concomitante degli episodi depressivi gravi nel disturbo depressivo maggiore (TDM)
Ketilept® Retard deve essere assunto prima di andare a dormire. La dose giornaliera iniziale è di 50 mg il 1° e il 2° giorno e di 150 mg il 3° e il 4° giorno. Negli studi a breve termine di terapia concomitante (con amitriptilina, bupropione, citalopram, dulossina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina), l’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e 300 mg/giorno, e alla dose di 50 mg/giorno negli studi a breve termine di monoterapia. L’uso di dosi più elevate aumenta il rischio di reazioni avverse. Pertanto, il medico deve assicurarsi che venga utilizzata la dose efficace più bassa possibile, a partire da 50 mg/giorno. L’aumento della dose da 150 a 300 mg/giorno deve essere basato sulla valutazione dello stato del paziente.
Passaggio da quetiapina in compresse a rilascio immediato
I pazienti in trattamento con dosi separate di quetiapina in compresse a rilascio immediato possono passare a Ketilept® Retard con una dose giornaliera totale equivalente, da assumersi una volta al giorno. Potrebbe essere necessario un periodo di titolazione della dose per mantenere la risposta clinica.
Pazienti anziani
Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Ketilept® Retard deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, specialmente all’inizio del trattamento e durante la fase di aggiustamento della dose. Potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose di Ketilept® Retard e la dose terapeutica giornaliera potrebbe essere inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani. Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto del 30-50% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. Il trattamento nei pazienti anziani deve iniziare con una dose di 50 mg/giorno. La dose può essere aumentata gradualmente di 50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Nei pazienti anziani con episodi depressivi nel TDM, il trattamento deve iniziare con 50 mg/giorno dal 1° al 3° giorno, aumentando la dose a 100 mg/giorno al 4° giorno e a 150 mg/giorno all’8° giorno. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa possibile, a partire da 50 mg/giorno. Se, sulla base della valutazione dello stato del paziente, è necessario aumentare la dose a 300 mg/giorno, ciò non deve avvenire prima di 22 giorni di trattamento.
Nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare, la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate.
Alterazioni della funzionalità renale
Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.
Alterazioni della funzionalità epatica
La quetiapina viene attivamente metabolizzata nel fegato. Pertanto, il medicinale Ketilept® Retard deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, specialmente durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose. Il trattamento nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve iniziare con una dose di 50 mg/giorno. La dose può essere aumentata di 50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del paziente.
Bambini
Ketilept® Retard non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati che ne supportino l’utilizzo in questa fascia d’età.
Sovradosaggio.
Sintomi
In generale, i segni e i sintomi del sovradosaggio erano conseguenza dell’intensificazione degli effetti farmacologici noti, come sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione arteriosa ed effetti anticolinergici. Il sovradosaggio può causare prolungamento dell’intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, disorientamento, delirio e/o agitazione, coma e esito letale. I pazienti con gravi malattie cardiovascolari hanno un rischio aumentato di effetti da sovradosaggio (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).
Gestione del sovradosaggio
Sono stati riportati casi di sopravvivenza dopo un sovradosaggio acuto fino a 30 g di quetiapina. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno manifestato effetti avversi oppure si sono completamente ripresi. È stato riportato un esito letale dopo l’assunzione di 13,6 g di quetiapina. Durante l’uso post-marketing, le segnalazioni di sovradosaggio di quetiapina che hanno portato a esito letale, coma o prolungamento dell’intervallo QT sono state molto rare. Inoltre, nel sovradosaggio di quetiapina sono stati osservati: prolungamento dell’intervallo QT, crisi convulsive, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione.
Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari esiste un rischio aumentato di effetti da sovradosaggio (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).
In generale, i sintomi riportati erano conseguenza dell’intensificazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, come sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione arteriosa. Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi gravi, si deve considerare la necessità di misure di supporto e terapia intensiva, compresa la ripristino e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, assicurando un’adeguata ossigenazione e ventilazione polmonare, nonché il monitoraggio e il supporto cardiovascolare. In relazioni pubblicati sono descritti casi di risoluzione di gravi reazioni del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi coma e delirio, con somministrazione endovenosa di fisostigmina (1-2 mg) con monitoraggio ECG.
Nei casi di ipotensione arteriosa persistente in seguito a sovradosaggio di quetiapina, si devono adottare misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o uso di simpaticomimetici (si deve evitare l’uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione dei recettori beta-adrenergici potrebbe aggravare l’ipotensione in presenza di blocco dei recettori alfa-adrenergici indotto dalla quetiapina).
Poiché la prevenzione dell’assorbimento non è stata studiata nel sovradosaggio, si deve considerare la necessità di lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è incosciente) e l’uso di carbone attivo insieme a un lassativo. Un attento controllo medico e monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.
È stato riportato il formarsi di corpi estranei nello stomaco in caso di sovradosaggio con quetiapina a rilascio prolungato; si raccomanda un’appropriata diagnostica per immagini per determinare la strategia di gestione del paziente. In alcuni casi è stata effettuata con successo l’asportazione endoscopica del farmacobezoar. La lavanda gastrica standard potrebbe non essere efficace per rimuovere il farmacobezoar a causa della consistenza appiccicosa della massa.
Un attento controllo medico e monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.
Effetti indesiderati
Nell’uso di quetiapina, le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥ 10%) sono state sonnolenza, capogiri, cefalea, secchezza delle fauci, sintomi da sospensione (interruzione del trattamento), aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, riduzione dell'emoglobina ed effetti extrapiramidali.
Come per altri farmaci antipsicotici, l’uso della quetiapina è stato associato ad aumento di peso, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia ed edemi periferici.
La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito durante il trattamento con quetiapina (tab. 1) è definita secondo la seguente classificazione: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100, < 1/10), non frequente (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1
| Molto frequente |
Frequente |
Non comune |
Raro |
Molto raro |
Frequenza non nota |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Diminuzione dei livelli di emoglobina22 |
Leucopenia1,28, diminuzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di eosinofili28 |
Trombocitopenia13, anemia, neutropenia1, diminuzione del numero di piastrine13 |
Agranulocitosi26 |
||
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità (inclusi reazioni allergiche cutanee) |
Reazione anafilattica5 |
||||
| Patologie del sistema endocrino |
Iperprolattinemia15, diminuzione del T4 totale24, diminuzione del T4 libero24, diminuzione del T3 totale24, aumento della TSH24 |
Diminuzione del T3 libero24, ipotiroidismo22 |
Secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Aumento dei livelli di trigliceridi nel siero10,30, aumento del colesterolo totale (in particolare colesterolo LDL)11,30, diminuzione del colesterolo HDL17,30, aumento di peso corporeo8,30 |
Aumento dell'appetito, aumento dei livelli di glucosio nel sangue fino a valori di iperglicemia6,30 |
Iponatriemia19, diabete mellito1,5, peggioramento di un diabete preesistente |
Sindrome metabolica29 |
||
| Patologie psichiatriche |
Sogni insoliti e incubi notturni, pensieri suicidi e comportamento suicidario20 |
Sonnambulismo e fenomeni correlati, come parlare nel sonno e disturbi del comportamento alimentare durante il sonno |
||||
| Patologie del sistema nervoso |
Vertigini4,16, sonnolenza2,1, cefalea, sintomi extrapiramidali1,21 |
Disartria |
Convulsioni1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva1,5, perdita di coscienza4,16 |
|||
| Patologie cardiache |
Tachicardia4, palpitazioni24 |
Prolungamento dell'intervallo QT1,12,18, bradicardia32 |
Cardiomiopatia e miocardite |
|||
| Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico |
Dispnea23 |
Rinite |
||||
| Patologie oculari |
Offuscamento della vista |
|||||
| Patologie vascolari |
Ipotensione ortostatica4,16 |
Tromboembolia venosa1 |
Ictus33 |
|||
| Patologie renali e urinarie |
Ritenzione urinaria |
|||||
| Patologie gastrointestinali |
Secchezza orale |
Stitichezza, dispepsia, vomito25 |
Disfagia7 |
Pancreatite1, ostruzione intestinale / volvolo |
||
| Patologie epatobiliari |
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) nel siero3, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi3 |
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST)3 nel siero |
Ictericia5, epatite |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Edema angioneurotico5, sindrome di Stevens-Johnson5 |
Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), vasculite cutanea |
||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Rabdomiolisi |
|||||
| Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali |
Sindrome da astinenza nei neonati31 |
|||||
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione sessuale |
Priapismo, galattorrea, gonfiore delle mammelle, disturbi mestruali |
||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Sintomi da sospensione (interruzione del trattamento)1,9 |
Leggera astenia, edema periferico, irritabilità, piressia |
Sindrome neurolettica maligna1, ipotermia |
|||
| Alterazioni degli esami di laboratorio |
Aumento della creatinfosfocinasi nel sangue14 |
(1) Vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».
(2) La sonnolenza può manifestarsi generalmente entro le prime due settimane di trattamento e di solito scompare proseguendo la terapia con quetiapina.
(3) Un aumento asintomatico (oltre 3 volte il limite superiore della norma) dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST) o della gamma-glutamiltransferasi è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento con quetiapina. Tali aumenti erano generalmente reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.
(4) Come altri farmaci antipsicotici con azione bloccante sui recettori α1-adrenergici, la quetiapina può spesso indurre ipotensione ortostatica associata a capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante il periodo di aggiustamento della dose iniziale (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
(5) La determinazione della frequenza delle reazioni avverse si basa esclusivamente sui dati post-marketing dell’uso della quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.
(6) Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) o glicemia non a digiuno ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) in almeno un’occasione.
(7) Un aumento della frequenza di insorgenza della disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.
(8) Basato su un aumento > 7% del peso corporeo rispetto al valore iniziale. Si manifesta prevalentemente nelle prime settimane di trattamento.
(9) I sintomi di sospensione osservati più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo a breve termine sulla monoterapia, in cui sono stati valutati i sintomi da sospensione, sono: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. La frequenza di tali reazioni diminuiva nettamente entro 1 settimana dalla sospensione del trattamento.
(10) Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pazienti di età > 18 anni) o ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pazienti di età < 18 anni) in almeno un’occasione.
(11) Colesterolo ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pazienti di età > 18 anni) o ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pazienti di età < 18 anni) in almeno un’occasione. Un aumento del colesterolo HDL > 30 mg/dl (0,769 mmol/l) è stato osservato molto frequentemente. Il valore medio di variazione nei pazienti nei quali è stato osservato un aumento è stato di 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(12) Vedere il testo riportato di seguito.
(13) Piastrine < 100 × 109/l in almeno un’occasione.
(14) Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse negli studi clinici, gli aumenti dei livelli ematici della creatinfosfocinasi non sono risultati associati al sindrome neurolettico maligno.
(15) Livelli di prolattina (pazienti di età > 18 anni): ≥ 20 µg/l (≥ 869,56 pmol/l) negli uomini; > 30 µg/l (≥ 1304,34 pmol/l) nelle donne — in qualsiasi momento.
(16) Può causare cadute.
(17) Colesterolo LDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.
(18) Durata dell’intervallo QT da < 450 ms a ≥ 450 ms con un aumento di ≥ 30 ms. Negli studi controllati con placebo con quetiapina, la variazione media e la frequenza nei pazienti che hanno raggiunto un livello clinicamente significativo erano simili nei gruppi trattati con quetiapina e con placebo.
(19) Variazione da > 132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un’occasione.
(20) Sono stati segnalati casi di pensieri suicidi e comportamento suicidario durante la terapia con quetiapina a rilascio prolungato o immediatamente dopo la sospensione del trattamento.
(21) Vedere la sezione «Farmacodinamica».
(22) Riduzione del livello di emoglobina fino a ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne in almeno un’occasione è stata osservata nell’11% dei pazienti che assumevano quetiapina in tutti gli studi, inclusi gli studi di prosecuzione aperti. Per questi pazienti, la riduzione media massima del livello di emoglobina in qualsiasi momento è stata di 1,5 g/dl.
(23) Questi fenomeni si sono spesso verificati in presenza di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o gravi malattie cardiache/respiratorie.
(24) Sulla base di una deviazione dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente rilevante in qualsiasi momento dopo l’inizio in tutti gli studi. Le deviazioni di T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero sono state < 0,8 × LSN (pmol/l), la deviazione di TSH è stata > 5 mU/l in qualsiasi momento.
(25) Sulla base dell’aumento della frequenza di episodi di vomito nei pazienti di età avanzata (≥ 65 anni).
(26) Sulla base di deviazioni del numero di neutrofili da ≥ 1,5 × 109/l dal valore basale a < 0,5 × 109/l in qualsiasi momento durante il trattamento e sui dati degli studi clinici riguardo ai pazienti con neutropenia grave (< 0,5 × 109/l) e infezione durante l’intero periodo di trattamento con quetiapina.
(27) Sulla base di deviazioni dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente rilevante in qualsiasi momento in tutti gli studi. La deviazione del numero di eosinofili è stata > 1 × 109 cellule/l in qualsiasi momento.
(28) Sulla base di deviazioni dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente rilevante in qualsiasi momento in tutti gli studi. La deviazione del numero di leucociti è stata ≤ 3 × 109 cellule/l in qualsiasi momento.
(29) Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse riguardo al sindrome metabolico da tutti gli studi clinici con quetiapina.
(30) Negli studi clinici, in alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento di diversi fattori metabolici che influenzano negativamente il peso corporeo, i livelli ematici di glucosio e i lipidi.
(31) Vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».
(32) Può verificarsi durante o poco dopo l’inizio della terapia ed essere associato a ipotensione e/o sincope. La frequenza si basa sulle segnalazioni di reazioni avverse di bradicardia e fenomeni correlati osservati in tutti gli studi clinici con quetiapina.
(33) Sulla base di uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.
Sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari, morte improvvisa di causa sconosciuta, arresto cardiaco e aritmia di tipo «torsade de pointes» durante l’uso di farmaci neurolettici. Tali reazioni sono considerate specifiche per questa classe di farmaci.
In relazione al trattamento con quetiapina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).
Pazienti pediatrici
Le reazioni avverse sopra indicate, osservate negli adulti, si verificano anche nei bambini e negli adolescenti.
Nella tabella 2 riportata di seguito sono riassunte le reazioni avverse con frequenza maggiore nei pazienti pediatrici e adolescenti (10–17 anni) o che non sono state osservate nei pazienti adulti.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla loro frequenza di insorgenza.
Tabella 2
| Sistemi di organi |
Molto comune (≥ 1/10) |
Comune (≥ 1/100, <1/10) |
| Endocrino |
Aumento del livello di prolattina1 |
|
| Metabolismo e nutrizione |
Aumento dell'appetito |
|
| Sistema nervoso |
Sintomi extrapiramidali3,4 |
Sincope |
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Rinite |
|
| Apparato gastrointestinale |
Vomito |
|
| Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Irritabilità3 |
|
| Vascolari |
Aumento della pressione arteriosa2 |
- Livelli di prolattina (pazienti <18 anni): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) nei maschi;
26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato un aumento dei livelli di prolattina > 100 µg/l.
- Sulla base di valori al di fuori dei limiti clinicamente significativi (criteri adattati dal National Institute of Health statunitense) o di un aumento > 20 mmHg della pressione arteriosa sistolica o > 10 mmHg della pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento, ottenuti da studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) condotti su bambini e adolescenti.
- La frequenza corrisponde a quella osservata negli adulti, ma l'irritabilità può essere associata a manifestazioni cliniche diverse nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento. 10 compresse in blister. 6 blister in confezione di cartone.
Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
- EGIS Pharmaceuticals Ltd., Ungheria.
- FARMATEN S.A., Grecia.
- FARMATEN INTERNATIONAL S.A., Grecia.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
- Bekényföldi u. 118-120, 1165 Budapest, Ungheria.
- Dervenakion 6, Pallini Attica 15351, Grecia.
- Industrial Park Sapes, Prefettura di Rodopi, blocco n. 5, Rodopi 69300, Grecia.