Keppra®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KEPPRA® (Keppra®)

Composizione:

principio attivo: levetiracetam;

1 compressa contiene levitiracetam 250 mg o 500 mg o 1000 mg;

sostanze ausiliarie: croscarmellosa sodica, macrogol 6000, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno:

compresse da 250 mg: Opadry 85F20694: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, indigocarminio (E 132);

compresse da 500 mg: Opadry 85F32004: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172);

compresse da 1000 mg: Opadry 85F18422: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse allungate rivestite con rivestimento filmogeno di colore blu, con linea di divisione; da un lato della linea è impresso in rilievo «uсb», dall'altro «250»;

compresse da 500 mg: compresse allungate rivestite con rivestimento filmogeno di colore giallo, con linea di divisione; da un lato della linea è impresso in rilievo «uсb», dall'altro «500»;

compresse da 1000 mg: compresse allungate rivestite con rivestimento filmogeno di colore bianco, con linea di divisione; da un lato della linea è impresso in rilievo «uсb», dall'altro «1000».

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Levitiracetam.

Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo levitiracetam è un derivato del pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), chimicamente diverso dai farmaci antiepilettici noti.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levitiracetam non è completamente chiarito. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levitiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levitiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ tramite un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carboline. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levitiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levitiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogena nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levitiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettica del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levitiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti pro-convulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata dimostrata sia nei crisi parziali che in quelli generalizzati (manifestazioni epilettiformi/risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levitiracetam.

Farmacocinetica.

Il levitiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il clearance non cambia. Non sono state osservate influenze di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levitiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levitiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una forte correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo somministrazione di compresse per uso orale e 4 ore dopo somministrazione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti.

Assorbimento.

Il levitiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è di circa il 100%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta in media dopo 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (Cmax) sono generalmente di 31 e 43 µg/ml dopo dose singola di 1000 mg e dopo dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione.

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levitiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levitiracetam è di circa 0,5-0,7 l/kg, corrispondente approssimativamente al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo.

Il metabolismo del levitiracetam nell’uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide avviene in molteplici tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti minori: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non si osserva interconversione degli enantiomeri del levitiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levitiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossidoidrolasi. Inoltre, il levitiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levitiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto su CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levitiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardo all’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non è attesa un’induzione enzimatica clinicamente significativa. Pertanto, interazioni tra Keppra® e altre sostanze, o viceversa, sono improbabili.

Eliminazione.

L’emivita plasmatica del farmaco negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata attraverso le urine (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato attraverso le feci.

L’escrezione cumulativa nelle urine di levitiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale del levitiracetam e di ucb L057 è di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, rispettivamente, indicando che il levitiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levitiracetam è correlata al clearance della creatinina.

Pazienti anziani.

Negli anziani, l’emivita aumenta di circa il 40% (10-11 ore), a causa del deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale.

Il clearance apparente del levitiracetam e del suo metabolita principale è correlato al clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di aggiustare la dose di mantenimento giornaliera di Keppra® in base al clearance della creatinina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, l’emivita è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levitiracetam.

Disfunzione epatica.

Il clearance del levitiracetam non cambia nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con grave disfunzione epatica, il clearance del levitiracetam è ridotto di oltre il 50%, a causa di una compromissione renale concomitante (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica.

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.

Dopo una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), l’emivita del levitiracetam è di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per peso corporeo, è circa il 30% più elevato rispetto a quello dei pazienti adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levitiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dall’assunzione. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. L’emivita è di circa 5 ore; il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento di:

• crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata diagnosticata per la prima volta l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento di:

• crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influisce sulle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), né questi influiscono sulla farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente rilevanti del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (di età compresa tra i 4 e i 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con somministrazione orale di levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della carbamazepina e del valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori di enzimi. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

La probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del metabolita principale, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metotrexato.

È stato riportato che l’assunzione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad aumentare/prolungare la concentrazione ematica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono un trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell’ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina non influiscono sulla farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi.

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente al lassativo osmotico macrogolo per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogolo per via orale un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto durante i pasti. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche nell'uso.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Lesione renale acuta.

L'uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo.

Sono stati riportati raramente casi di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all'uso di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o alterazioni della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri suicidi e comportamenti suicidari. Una meta-analisi degli studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione e/o pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione e/o pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo.

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell'umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tale comportamento, si raccomanda di adattare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per le informazioni sull'interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Peggioramento delle crisi.

Come con altri farmaci antiepilettici, l'uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più spesso riportato durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o in seguito a un aumento della dose. Tale effetto è risultato reversibile dopo l'interruzione del farmaco o la riduzione della dose. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell'epilessia. Ad esempio, sono stati riportati casi di insufficiente efficacia terapeutica o peggioramento delle crisi in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali del sodio voltaggiodipendenti.

Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (ECG).

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati rari casi di prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT, in quelli che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l'intervallo QT, e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all'uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano un effetto sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l'effetto a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare la sospensione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive, con potenziali conseguenze gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la terapia monodrogica, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

Un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con Keppra® in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un rischio aumentato di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un'attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda l'uso della dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più pronunciata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione basale pre-gravidanza). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam.

Allattamento.

Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se il levetiracetam deve essere usato durante l'allattamento, si dovrà valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio del trattamento e l'importanza dell'allattamento al seno.

Effetto sulla funzione riproduttiva.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell'uomo non è noto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il levetiracetam influenza in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all'effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o durante l'aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un'elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall'uso di macchinari finché non sarà stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, con un quantitativo sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti. Quando assunto per via orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 dosi uguali.

Crampi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg.

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può decidere di iniziare con una dose inferiore di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali effetti indesiderati. Questa dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Il medico dovrà scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento.

Qualora fosse necessario interrompere l'assunzione del medicinale, si raccomanda di farlo gradualmente (ad esempio, negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

È raccomandata una correzione del dosaggio nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere sotto «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale.

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per la correzione del dosaggio negli adulti, utilizzare la tabella riportata di seguito.

Per correggere il dosaggio sulla base della tabella, è necessario determinare il livello di clearance della creatinina (CC) in ml/min.

Il valore di CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato sulla base della concentrazione sierica di creatinina (mg/dl) mediante la seguente formula:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Successivamente, il valore di CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg.

(1) Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda un dosaggio di carico di 750 mg.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda un’ulteriore dose aggiuntiva di 250-500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearanc del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzione renale.

Per adolescenti, bambini e neonati, la clearance corporea (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata sulla base della concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks
CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .
Creatinina sierica (mg/dl)

Nei bambini fino ai 13 anni e nelle adolescenti di sesso femminile, ks = 0,55; negli adolescenti di sesso maschile, ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzione renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, e per pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di Keppra®.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levitiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo la dialisi si raccomanda una dose aggiuntiva di 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m2, si raccomanda di ridurre del 50 % la dose giornaliera di mantenimento.

Popolazione pediatrica.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare Keppra® in forma di soluzione orale. Inoltre, i dosaggi disponibili in compresse non sono adatti per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi, il trattamento deve essere iniziato con Keppra® soluzione orale.

Monoterapia

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Keppra® come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (16-17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età ≥ 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo < 50 kg.

Per neonati e bambini di età inferiore ai 6 anni è preferibile utilizzare Keppra® in forma di soluzione orale.

Nei bambini di età ≥ 6 anni, la soluzione orale di Keppra® deve essere utilizzata per dosaggi del farmaco fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, e per pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema previsto per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati da 1 a 6 mesi di età

Nei neonati deve essere utilizzata la forma di soluzione orale del medicinale.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Keppra® soluzione orale deve essere utilizzato per neonati da 1 mese di età e bambini fino ai 6 anni di età.

Sovradosaggio .

Sintomi.

In caso di sovradosaggio con Keppra® sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza e coma.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levitiracetam. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche con l'uso di emodialisi (viene eliminato fino al 60 % del levitiracetam e il 74 % del suo metabolita principale).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo condotti per tutte le indicazioni, in cui hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levitiracetam. Questi dati sono integrati dall'esperienza con l'uso di levitiracetam in studi aperti estesi e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza del levitiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) e per le diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (relativamente ad adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella tabella 3, classificate per classi di sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Tabella 3

1 Vedere di seguito «Descrizione di alcune reazioni avverse».

2 Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati osservati casi molto rari di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

3 Frequenza significativamente più elevata nei giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

Sono state segnalate raramente reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, DRESS) in pazienti trattati con levetiracetam. Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Tali reazioni sono caratterizzate da manifestazioni diverse, ma generalmente associate a febbre, eruzione cutanea, edema facciale, linfadenopatia, alterazioni ematologiche e possono essere associate a coinvolgimento di diversi organi, prevalentemente il fegato. In caso di sospetto di reazione di ipersensibilità multiorgano, il levetiracetam deve essere interrotto.

Il rischio di anoressia aumenta con l’uso concomitante di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l’interruzione del levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti è stato osservato un soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia sono generalmente stati osservati all’inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Pediatria.

Complessivamente, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto levetiracetam negli studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto levetiracetam negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi d’età menzionati, questi dati sono stati integrati con informazioni provenienti dal periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-registrazione sulla sicurezza del farmaco, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono emersi nuovi dati sulla sicurezza dell’uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è in generale simile tra i diversi gruppi d’età e per tutte le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati sulla sicurezza nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), agitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell’umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d’età o rispetto al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d’età o rispetto al profilo generale di sicurezza.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l’equivalenza terapeutica del farmaco, è stato valutato l’effetto del levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Il medicinale Keppra® non si è differenziato (non è risultato meno efficace) rispetto al placebo riguardo al cambiamento dal basale dell’attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e al punteggio totale del test della memoria nella popolazione secondo protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, determinati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Scheda di valutazione del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam in uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i punteggi relativi al comportamento aggressivo non sono risultati peggiori rispetto al basale.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse per blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Con ricetta medica.

Produttore.

UCB Pharma, Belgio /
UCB Pharma, Belgium.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Chemin Du Foriest 1, Braine-L’alleud, 1420, Belgio /
Chemin Du Foriest 1, Braine-L’alleud, 1420, Belgium.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

UCB Pharma S.A., Belgio /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgio /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgium.