Jubrex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO JUBREXA

Composizione:

principio attivo: olanzapina;

1 compressa contiene 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg di olanzapina;

eccipienti: mannitolo (E 421), aspartame (E 951), idrossipropilcellulosa, aroma di fragola, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, dai bordi smussati, di colore giallo, con odore caratteristico, con impresso “D5”, “D10”, “D15” o “D20” su un lato e “CO” sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Jubrex è un medicinale antipsicotico, antimanicale e stabilizzatore dell'umore, con un ampio spettro di attività farmacologica determinata dall'influenza su diversi recettori. È noto che negli studi clinici l'olanzapina ha mostrato un legame con i recettori serotoninergici 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, con i recettori dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, con i recettori muscarinici M1-M5, con i recettori adrenergici α1 e con i recettori istaminici H1. Negli studi sul comportamento degli animali trattati con olanzapina, è stato osservato un antagonismo dell'olanzapina sia verso i recettori serotoninergici 5HT che verso i recettori dopaminergici e colinergici. L'olanzapina presenta un livello maggiore di legame con i recettori della serotonina 5HT2 rispetto ai recettori della dopamina D2, sia in modelli in vitro che in vivo. Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che l'olanzapina riduce selettivamente l'eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un effetto minimo sulle vie striatali (A9) associate alla funzione motoria. L'olanzapina inibisce il riflesso condizionato di evitamento, indicando la sua attività antipsicotica a dosi inferiori a quelle che causano catalessi, segno di effetti collaterali motori. A differenza di altri antipsicotici, l'olanzapina aumenta la risposta agli stimoli nei test ansiolitici.

Dopo una singola dose di 10 mg di olanzapina, in studi di tomografia a emissione di positroni (PET) condotti su volontari sani, si è osservato che l'olanzapina ha un maggior legame con i recettori 5HT2A rispetto ai recettori D2 della dopamina. Inoltre, l'analisi delle immagini ottenute tramite tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) in pazienti affetti da schizofrenia ha mostrato che i pazienti sensibili all'olanzapina presentavano un livello inferiore di legame con i recettori striatali D2 rispetto ai pazienti sensibili ad altri antipsicotici e alla risperidone, ma comparabile a quello dei pazienti sensibili alla clozapina.

Efficacia clinica

È noto che in due studi controllati con placebo e in due studi controllati comparativi su oltre 2900 pazienti affetti da schizofrenia con sintomi positivi e negativi, l'olanzapina ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo sia dei sintomi negativi che di quelli positivi.

È noto che in studi internazionali in doppio cieco e controllati comparativi su 1484 pazienti affetti da schizofrenia, schizoaffective e disturbi associati con diversi gradi di alterazioni correlate a sintomi depressivi (16,6 punti sulla scala Montgomery-Åsberg per la valutazione della depressione), un'analisi secondaria prospettica dall'inizio alla fine ha rilevato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) dopo trattamento con olanzapina (-6,0) rispetto al trattamento con aloperidolo (-3,1).

Nei pazienti con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare, l'olanzapina ha dimostrato un'elevata efficacia nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al divalproex. L'olanzapina ha mostrato anche un'efficacia comparabile a quella dell'alooperidolo in termini di percentuale di pazienti in remissione sintomatica, a partire dalla mania e dalla depressione, alle settimane 6 e 12 di trattamento. In uno studio in cui, durante un trattamento concomitante con litio o valproato per 2 settimane, è stato aggiunto olanzapina alla dose di 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane.

È noto che in uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e successivamente randomizzati ai gruppi di trattamento con olanzapina o placebo, l'olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel criterio primario di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare. L'olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute di mania o depressione.

È noto che in un successivo studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con un trattamento concomitante di olanzapina e litio e successivamente randomizzati ai gruppi di trattamento con olanzapina o litio singolarmente, l'olanzapina non ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al litio nel criterio primario di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare (olanzapina 30%, litio 38,3%; p = 0,055).

È noto che in uno studio di 18 mesi, durante il trattamento concomitante di episodi maniacali o misti, dopo stabilizzazione dello stato con olanzapina e successivo mantenimento con litio o valproato come stabilizzatori dell'umore, il trattamento concomitante prolungato con olanzapina più litio o valproato non ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute dei disturbi bipolari, definite secondo criteri sindromici (diagnostici).

Pediatria

L'esperienza nell'uso in adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) è limitata ai dati ottenuti da studi sulla efficacia del trattamento a breve termine della schizofrenia (6 settimane) e della mania associata ai disturbi bipolari (3 settimane), con meno di 200 adolescenti coinvolti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva un massimo di 20 mg al giorno. Durante il trattamento con olanzapina, gli adolescenti hanno mostrato un aumento significativo del peso corporeo rispetto agli adulti. Negli adolescenti si sono osservati aumenti dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e prolattina rispetto agli adulti. I dati sulla mantenimento dell'effetto terapeutico e sugli studi a lungo termine sono limitati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il medicinale viene ben assorbito dopo somministrazione orale, con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) raggiunta entro 5-8 ore. L'assunzione di cibo non influisce sull'assorbimento dell'olanzapina. La biodisponibilità assoluta della formulazione orale rispetto a quella endovenosa non è stata stabilita.

Distribuzione

Il legame dell'olanzapina alle proteine plasmatiche è di circa il 93% per concentrazioni comprese tra 7 ng/ml e 1000 ng/ml. L'olanzapina si lega principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione

L'olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il metabolita circolante principale è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera emato-encefalica. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2 e CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-desmetile e 2-idrossimetile, che mostrano un'attività farmacologica significativamente inferiore in vivo rispetto all'olanzapina negli studi sugli animali. L'attività farmacologica predominante è attribuita all'olanzapina primaria.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, la semivita media di eliminazione dell'olanzapina nei volontari varia in base all'età e al sesso.

Nei volontari anziani (età ≥65 anni) rispetto ai volontari più giovani, la semivita media è più lunga (51,8 contro 33,8 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (17,5 contro 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei volontari anziani rientrano nell'intervallo previsto per i volontari più giovani. In 44 pazienti con schizofrenia di età ≥65 anni, con dosaggi da 5 a 20 mg/giorno, non è stato osservato alcun profilo particolare di reazioni avverse.

Nelle donne rispetto agli uomini, la semivita media è più lunga (36,7 contro 32,3 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (18,9 contro 27,3 l/ora). Tuttavia, l'olanzapina (5–20 mg) ha mostrato un profilo di sicurezza comparabile sia nelle donne (N = 467) che negli uomini (N = 869).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) rispetto ai volontari sani, non sono state osservate differenze significative nella semivita media (37,7 contro 32,4 ore) o nel clearance plasmatico (21,2 contro 25,0 l/ora). Gli studi hanno mostrato che circa il 57% dell'olanzapina marcata radioattivamente è presente nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.

Pazienti con insufficienza epatica

È noto che in uno studio sull'insufficienza epatica con 6 pazienti con cirrosi clinicamente significativa (classe A (n = 5) e B (n = 1) secondo la scala di Child-Pugh), è stato osservato un effetto minimo sulla farmacocinetica dell'olanzapina orale (dose singola da 2,5–7,5 mg). I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata hanno mostrato un clearance sistemico leggermente aumentato e una velocità di eliminazione più rapida rispetto ai pazienti senza compromissione epatica (n = 3). Nei pazienti con compromissione epatica lieve che fumano, la semivita media era più lunga (4/6; 67%) rispetto ai pazienti senza compromissione epatica che non fumano (0/3; 0%).

Pazienti fumatori

Nei non fumatori rispetto ai fumatori (uomini e donne), la semivita media è più lunga (38,6 contro 30,4 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (18,6 contro 27,7 l/ora).

Il clearance plasmatico dell'olanzapina è inferiore negli anziani rispetto ai giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l'impatto di fattori come età, sesso e fumo sul clearance plasmatico e sulla semivita dell'olanzapina è modesto rispetto alla variabilità interindividuale complessiva.

È noto che negli studi condotti su pazienti di origine europea, giapponese e cinese non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'olanzapina.

Pediatria

La farmacocinetica dell'olanzapina negli adolescenti è simile a quella negli adulti. Negli studi clinici, l'esposizione media all'olanzapina è risultata circa il 27% più alta negli adolescenti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono un peso corporeo medio inferiore e una minor percentuale di fumatori tra gli adolescenti. Questi fattori probabilmente influenzano l'esposizione media più elevata all'olanzapina osservata negli adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Olanzapina è indicata per il trattamento della schizofrenia.

Olanzapina è efficace nel mantenere l'effetto clinico ottenuto durante un trattamento a lungo termine in pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia iniziale.

Olanzapina è indicata per il trattamento di episodi maniacali di grado moderato o grave.

Olanzapina è indicata per la prevenzione delle ricadute in pazienti affetti da disturbi bipolari che hanno risposto positivamente al trattamento con olanzapina per la mania.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale. Noto rischio di sviluppare glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

È noto che gli studi sulle interazioni con altri farmaci sono stati condotti solo su adulti.

Interazioni che possono avere un effetto su olanzapina

Poiché olanzapina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2, sostanze che specificamente inducono o inibiscono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induttori del CYP1A2

Il metabolismo di olanzapina può essere indotto dal fumo di tabacco e dall'uso di carbamazepina, il che porta a una riduzione della concentrazione di olanzapina. È stato osservato un lieve o moderato aumento della clearance di olanzapina. Le conclusioni cliniche sono limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina.

Inibitori del CYP1A2

La fluvoxamina, un inibitore specifico del CYP1A2, riduce in modo significativo il metabolismo di olanzapina. Ciò porta a un aumento medio della Cmax dopo somministrazione di fluvoxamina del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluvoxamina o altri inibitori del CYP1A2, come la ciprofloxacina, deve essere prescritta una dose ridotta di olanzapina. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina quando si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità

L'uso di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina assunta per via orale del 50-60%, pertanto deve essere somministrato almeno 2 ore prima o almeno 2 ore dopo l'assunzione di olanzapina.

La fluoxetina (inibitore del CYP2D6), una singola dose di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o la cimetidina non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica di olanzapina.

Possibile effetto di olanzapina su altri medicinali

Olanzapina può manifestare un effetto antagonista sugli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del citocromo P450 (ad esempio CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4). Di conseguenza, non sono previste interazioni particolari, come confermato negli studi in vivo, in cui non è stata osservata inibizione del metabolismo di olanzapina quando somministrata insieme a principi attivi come antidepressivi triciclici (principalmente metabolizzati dal CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e CYP2C19).

Non sono state osservate interazioni tra olanzapina e litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico del livello plasmatico di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustare la dose di valproato quando somministrato contemporaneamente a olanzapina.

Attività generale sul sistema nervoso centrale (SNC)

Olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono etanolo o medicinali che possono causare depressione del SNC.

Non si raccomanda l'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti affetti da malattia di Parkinson e demenza.

Intervallo QTc

Olanzapina deve essere somministrata con cautela insieme ad altri medicinali noti per aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.

Caratteristiche d'uso.

Il miglioramento dello stato clinico del paziente durante il trattamento con farmaci antipsicotici può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio dei pazienti.

Psicosi associata a demenza e/o disturbi del comportamento

L'olanzapina non è indicata per il trattamento della psicosi associata alla demenza e/o ai disturbi del comportamento e non è raccomandata per l'uso in questi pazienti a causa dell'aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi legata alla demenza e/o disturbi del comportamento, l'incidenza di eventi fatali è risultata doppia nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (3,5% contro 1,5%). L'elevata mortalità non è risultata correlata alla dose di olanzapina utilizzata (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono contribuire all'aumento della mortalità includono età superiore a 65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, condizioni polmonari (pneumonia con o senza aspirazione), assunzione concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, il numero di decessi è risultato maggiore con l'olanzapina rispetto al placebo, indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli studi clinici sono stati osservati eventi avversi cerebrovascolari (ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale. L'incidenza di tali eventi avversi cerebrovascolari è risultata triplicata nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (1,3% contro 0,4%). Tutti i pazienti che hanno manifestato eventi avversi cerebrovascolari, sia con olanzapina che con placebo, presentavano fattori di rischio. Età superiore a 75 anni e demenza di tipo vascolare o misto sono stati identificati come fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapina. L'efficacia dell'olanzapina non è stata dimostrata in questi studi.

Malattia di Parkinson. L'uso dell'olanzapina non è raccomandato nel trattamento delle psicosi associate agli agonisti della dopamina. Non è raccomandato l'uso concomitante di olanzapina e farmaci antiparkinsoniani nei pazienti con malattia di Parkinson e demenza. Negli studi clinici si è osservato molto frequentemente un peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson e allucinazioni, più spesso rispetto al placebo; nel trattamento dei sintomi psicotici, l'olanzapina non si è dimostrata più efficace del placebo. All'inizio di questi studi, ai pazienti è stato richiesto di assumere continuamente la dose minima efficace di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina), mantenendo lo stesso farmaco e la stessa dose per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato avviato con una dose di 2,5 mg al giorno, aumentata per titolazione fino a una dose massima di 15 mg al giorno.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). La SNM è un complesso sintomatologico potenzialmente fatale, descritto in relazione all'uso di farmaci antipsicotici. Raramente sono stati riportati casi di SNM associati all'uso di olanzapina. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o variazioni della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Possono inoltre manifestarsi livelli elevati di creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di sintomi di SNM o l'insorgenza di ipertermia senza manifestazioni cliniche di SNM richiede l'interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, compresa l'olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito. Raramente sono stati riportati casi di iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento di diabete mellito preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi fatali. A volte è stato riportato un aumento precedente del peso corporeo, che potrebbe rappresentare un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e dei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, compresa la misurazione della glicemia all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa l'olanzapina, devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). I pazienti con diabete mellito e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete devono essere controllati regolarmente per un eventuale peggioramento del controllo glicemico. È necessario monitorare regolarmente il peso corporeo, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane e successivamente ogni trimestre.

Alterazioni dei livelli lipidici. Possono verificarsi alterazioni indesiderate dei livelli lipidici nei pazienti in trattamento con olanzapina. Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere trattate adeguatamente nei pazienti con dislipidemia e in quelli con fattori di rischio per alterazioni del metabolismo lipidico. Ai pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa l'olanzapina, deve essere controllato regolarmente il livello di lipidi nel sangue, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Attività anticolinergica. Negli studi clinici in vitro è stata osservata una bassa frequenza di effetti anticolinergici. Tuttavia, a causa delle limitate esperienze cliniche con l'olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni simili.

Funzionalità epatica. Con l'uso di olanzapina si è spesso osservato un aumento transitorio e asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST), specialmente all'inizio del trattamento. L'olanzapina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica, condizioni associate a insufficienza epatica e ai pazienti che assumono farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite (compresa epatite epatocellulare, colestatica o mista), l'olanzapina deve essere interrotta.

Neutropenia. L'olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi motivo, nei pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di soppressione midollare o tossicità midollare da farmaci, nei pazienti con soppressione midollare dovuta a malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia e nei pazienti con ipereosinofilia o malattie mieloproliferative. La neutropenia è un effetto indesiderato frequente quando l'olanzapina viene assunta in associazione con valproato.

Interruzione del trattamento. Raramente (≥ 0,01% e < 0,1%) sono stati riportati sintomi acuti in seguito a interruzione improvvisa del trattamento, tra cui sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT. Negli studi clinici, l'olanzapina non ha causato prolungamento prolungato degli intervalli QT e QTc assoluti. Tuttavia, come con altri farmaci antipsicotici, l'olanzapina deve essere somministrata con cautela in combinazione con farmaci che possono causare prolungamento dell'intervallo QTc, specialmente nei pazienti anziani, nei pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Tromboembolia. Raramente (≥ 0,1% – < 1%) sono stati riportati casi temporaneamente correlati al trattamento con olanzapina e allo sviluppo di tromboembolia venosa. Non è stata stabilita una relazione causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, è necessario considerare tutti i possibili fattori di rischio, come l'immobilizzazione del paziente, e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul SNC. Considerando l'effetto predominante dell'olanzapina sul sistema nervoso centrale (SNC), è necessario adottare ulteriori precauzioni quando si assume olanzapina insieme ad altri farmaci con effetto centrale, inclusa l'assunzione di alcol. In vitro, l'olanzapina mostra antagonismo verso la dopamina e teoricamente può opporsi all'effetto della levodopa e degli agonisti dopaminergici, come altri farmaci antipsicotici.

Convulsioni. L'olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o nei pazienti sensibili a fattori che riducono la soglia convulsiva. Raramente sono stati riportati casi di convulsioni durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni o un rischio aumentato di svilupparle.

Discinesia tardiva. Negli studi clinici della durata di 1 anno o meno, l'assunzione di olanzapina ha mostrato una frequenza statisticamente significativa di discinesia indotta dal trattamento più bassa. A causa del crescente rischio di discinesia tardiva con l'uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario un graduale riduzione della dose o l'interruzione completa del farmaco in caso di comparsa di segni o sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o addirittura manifestarsi dopo l'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica. Raramente sono stati riportati casi di ipotensione ortostatica nei pazienti anziani negli studi clinici. Come con altri antipsicotici, durante l'uso di olanzapina si raccomanda la misurazione periodica della pressione arteriosa nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Morte cardiaca improvvisa. Nei rapporti post-marketing sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo di coorte, il rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti che assumevano olanzapina era quasi raddoppiato rispetto ai pazienti che non assumevano antipsicotici. Il rischio con l'olanzapina corrisponde a quello osservato con altri antipsicotici atipici inclusi in un'analisi combinata.

Pediatria.

L'olanzapina non è raccomandata per il trattamento di bambini e adolescenti.

Gli studi su pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno mostrato effetti collaterali diversi, in particolare aumento di peso, alterazioni dei parametri metabolici e aumento dei livelli di prolattina. Le conseguenze di questi effetti indesiderati non sono state studiate e rimangono sconosciute.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari casi ereditari di intolleranza al lattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. È dannoso per le persone affette da fenilchetonuria.

Il medicinale contiene mannitolo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'effetto dell'olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti in trattamento con olanzapina devono informare il proprio medico in caso di gravidanza o di progetto di gravidanza. Poiché l'esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il possibile rischio per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il III trimestre di gravidanza, esiste un rischio di reazioni avverse, compresi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei neonati.

Periodo di allattamento

In uno studio su donne sane in allattamento, l'olanzapina è stata rilevata nel latte materno. La dose media per il neonato (mg/kg), senza rischio per il bambino, è stata stimata pari all'1,8% della dose materna (mg/kg). Non si raccomanda alle pazienti di allattare al seno durante il trattamento con olanzapina.

Fertilità

L'effetto sull'infertilità è sconosciuto.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto dell'olanzapina sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari. Poiché l'olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono essere avvertiti del rischio connesso all'uso di macchinari, compresi i veicoli a motore.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Schizofrenia. La dose iniziale raccomandata di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose iniziale raccomandata di olanzapina in monoterapia è di 15 mg al giorno oppure di 10 mg al giorno in terapia combinata.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare. La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. I pazienti con disturbo bipolare che hanno ricevuto olanzapina per il trattamento degli episodi maniacali devono continuare a ricevere olanzapina alla stessa dose anche per la prevenzione delle ricadute. Nel caso si sviluppi un nuovo episodio maniacale, depressivo o misto, il trattamento deve essere proseguito (ottimizzando se necessario la dose) insieme a una terapia di supporto per il trattamento dei sintomi del disturbo dell'umore, qualora ve ne sia necessità clinica.

Trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare. La dose giornaliera deve essere stabilita in base allo stato clinico, nell’intervallo da 5 a 20 mg al giorno. L’aumento della dose iniziale raccomandata deve essere effettuato a intervalli non inferiori a 24 ore e solo dopo una valutazione clinica.

Jubrex deve essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché quest’ultimo non influenza l’assorbimento del farmaco. Quando si interrompe il trattamento, la sospensione del farmaco deve essere effettuata gradualmente.

Jubrex, compresse orodispersibili, devono essere poste in bocca, dove si disperdono rapidamente nella saliva e possono essere facilmente deglutite. È difficile rimuovere la compressa intera dalla bocca. Poiché le compresse orodispersibili sono fragili, devono essere assunte immediatamente dopo l’apertura della confezione blister. In alternativa, possono essere disperse in un bicchiere d’acqua o in un’altra bevanda adatta (succo d’arancia, succo di mela, latte o caffè) immediatamente prima dell’assunzione.

Jubrex, compresse orodispersibili, è bioequivalente all’olanzapina compresse rivestite con film e presenta la stessa velocità e quantità di assorbimento. Jubrex, compresse orodispersibili, può essere utilizzato come alternativa all’olanzapina compresse rivestite con film.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani. Di norma, non è necessaria una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno). Tuttavia, la necessità di una dose iniziale inferiore deve essere valutata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni in presenza di indicazioni cliniche.

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica.
In questi pazienti può essere prescritta una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cirrosi, classi di insufficienza A o B secondo la scala Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg e l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Fumatori. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base alla presenza o assenza dell’abitudine al fumo. Il metabolismo dell’olanzapina può essere indotto dal fumo. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, si può considerare la possibilità di aumentare la dose di olanzapina.

Una dose iniziale inferiore può essere prescritta ai pazienti con una combinazione di fattori (sesso femminile, età avanzata, assenza dell’abitudine al fumo) che possono ridurre il metabolismo dell’olanzapina. L’aumento della dose in questi pazienti, se indicato, deve essere effettuato gradualmente e con cautela.

Bambini.
L’uso di olanzapina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Negli studi a breve termine condotti su pazienti adolescenti, si è osservato un aumento del peso corporeo e alterazioni dei livelli di prolattina e dei lipidi rispetto agli adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi
I sintomi molto comuni di sovradosaggio (frequenza >10%) comprendono tachicardia, eccitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, da sedazione fino al coma.

Altri effetti clinicamente significativi del sovradosaggio comprendono delirio, convulsioni, coma, depressione del SNC, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione, aritmia cardiaca (in <2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Sono stati riportati esiti letali dopo un sovradosaggio acuto di 450 mg, ma sono stati segnalati casi di sopravvivenza dopo un’assunzione orale acuta di circa 2 g di olanzapina.

Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per l’olanzapina. Non è raccomandato l’indurre il vomito. Sono indicate procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (incluso lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo). La somministrazione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell’olanzapina del 50-60%.

Si raccomanda un trattamento sintomatico e il monitoraggio delle funzioni vitali in base alle manifestazioni cliniche, compreso il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio e il mantenimento della funzione respiratoria. Non devono essere utilizzate epinefrina, dopamina o altri agenti simpaticomimetici con azione beta-agonista, poiché la stimolazione beta potrebbe peggiorare l’ipotensione.

È necessario un monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie. Un attento controllo medico e monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi condotti, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati (osservati in ≥1% dei pazienti) associati all'uso di olanzapina sono stati: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi nel sangue, glicosuria, aumento dell'appetito, capogiri, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico delle transaminasi epatiche, eruzioni cutanee, astenia, affaticamento, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di alcalina fosfatasi, gamma-glutammiltransferasi, acido urico, creatinfosfocinasi ed edemi.

Nella tabella seguente sono riassunti i principali effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e/o nel periodo post-marketing.

La frequenza è classificata come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 e <1/10), non frequente (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

1 Un aumento clinicamente significativo del peso corporeo è stato osservato in tutti i gruppi di pazienti in base all'IMC (indice di massa corporea). Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 47 giorni), un aumento del peso corporeo ≥ 7% è stato molto comune (22,2% dei casi), ≥ 15% è stato comune (4,2% dei casi), ≥ 25% è stato non comune (0,8% dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno per 48 settimane), un aumento del peso corporeo ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% è stato molto comune (rispettivamente nel 64,4%, 31,7%, 12,3% dei casi).

2 Gli aumenti medi dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL e trigliceridi) sono stati più marcati nei pazienti che inizialmente non presentavano disregolazione lipidica.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,17 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 6,2 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti del colesterolo totale a digiuno da livello iniziale (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) a livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,56 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 7 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti della glicemia a digiuno da livello iniziale (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) a livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,69 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 2,26 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti dei trigliceridi a digiuno da livello iniziale (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) a livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, la frequenza di insorgenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata superiore rispetto agli studi con placebo, ma clinicamente insignificante. La frequenza di insorgenza di parkinsonismo, akatizia e distonia nei pazienti che assumevano olanzapina è stata inferiore rispetto all'uso di dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni riguardo la presenza anamnestica di disturbi motori extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire se l'olanzapina causi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardivi.

7 In caso di interruzione improvvisa della terapia con olanzapina, sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione aumentata, insonnia, tremore, agitazione, nausea e vomito.

8 Durante gli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato osservato che la concentrazione plasmatica di prolattina superava il limite superiore della norma nel 30% dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggior parte dei pazienti tale aumento era moderato e rimaneva entro valori inferiori di due volte rispetto al limite superiore della norma.

9 Le reazioni avverse sono state determinate in base ai risultati degli studi clinici nel database integrato di olanzapina.

10 La valutazione dei valori misurati è stata determinata in base ai risultati degli studi clinici nel database integrato di olanzapina.

11 Le reazioni avverse sono state determinate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza stabilita sulla base del database integrato di olanzapina.

12 Le reazioni avverse sono state determinate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95%) basato sul database integrato di olanzapina.

Effetto con l'uso prolungato (almeno 48 settimane). La percentuale di pazienti che presentavano reazioni avverse come aumento clinicamente significativo del peso corporeo, variazioni della glicemia, colesterolo totale/HDL/LDL o trigliceridi, è aumentata costantemente. Nei pazienti adulti che hanno completato un trattamento di 9-12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno si è rallentato dopo circa 6 mesi di terapia.

Reazioni avverse in popolazioni specifiche. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a un aumento del tasso di mortalità e di reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al gruppo placebo. Le reazioni avverse molto comuni in questo gruppo di pazienti sono state alterazioni della deambulazione e cadute. Sono state comuni: polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonista della dopamina) associata alla malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state molto comuni, più frequenti rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico su pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha determinato neutropenia nel 4,1%; una possibile causa potrebbe essere l'aumento del livello plasmatico di valproato.

Con l'uso di olanzapina in combinazione con litio o valproato sono state osservate (≥ 10%) tremore, bocca secca, aumento del peso corporeo e aumento dell'appetito. Sono state inoltre riportate alterazioni del linguaggio. Durante la terapia con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, un aumento del peso corporeo ≥ 7% dell'IMC è stato osservato nel 17,4% dei pazienti durante la fase intensiva (fino a 6 settimane). Il trattamento prolungato con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari è stato associato a un aumento del peso corporeo ≥ 7% dell'IMC nel 39,9% dei pazienti.

Pediatria

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti. Non sono stati condotti studi clinici che confrontano l'uso di olanzapina in adolescenti e adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente negli adolescenti (età 13-17 anni) rispetto agli adulti, o reazioni avverse osservate solo negli studi clinici a breve termine sugli adolescenti. L'aumento clinicamente significativo del peso corporeo (≥ 7%) si è verificato più spesso negli adolescenti rispetto agli adulti. Con il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo del peso corporeo è stato maggiore rispetto al trattamento a breve termine.

La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento del peso corporeo13, aumento dei livelli di trigliceridi14, aumento dell'appetito.

Comune: aumento dei livelli di colesterolo15.

Sistema nervoso

Molto comune: sedazione (inclusi ipersonnia, letargia, sonnolenza).

Apparato gastrointestinale

Comune: bocca secca.

Sistema epatobiliare

Molto comune: aumento delle transaminasi epatiche (ALT e AST).

Esami diagnostici

Molto comune: diminuzione del livello di bilirubina totale, aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi, aumento del livello di prolattina nel plasma16.

13 Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 22 giorni), un aumento del peso corporeo ≥ 7% è stato molto comune (40,6% dei casi), ≥ 15% è stato comune (7,1% dei casi) e ≥ 25% è stato osservato nel 2,5% dei casi. Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), un aumento del peso corporeo ≥ 7% è stato osservato nell'89,4% dei pazienti, ≥ 15% nel 55,3% e ≥ 25% nel 29,1%.

14 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,016 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 1,467 mmol/l), e bruschi aumenti dei trigliceridi a digiuno da livello iniziale (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) a livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

15 Osservato in pazienti con livello iniziale normale di colesterolo a digiuno (< 4,39 mmol/l) che aumentava a livello elevato (≥ 5,17 mmol/l). Sono state riportate molto spesso bruschi aumenti del colesterolo totale a digiuno da livello iniziale (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) a livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

16 Un aumento del livello di prolattina nel plasma è stato osservato nel 47,4% degli adolescenti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister. 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Jubrex Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Villaggio Sikandarpur, Bhainswal, Strada Roorkee-Dehradun, Bhagwanpur, Distretto Roorkee Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, India.