Insucomб

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE INSUCOMB (INSUCOMB)

Composizione:

Principi attivi: cloridrato di metformina, glibenclamide;

1 compressa rivestita con film da 500 mg/2,5 mg contiene cloridrato di metformina 500 mg e glibenclamide 2,5 mg;

1 compressa rivestita con film da 500 mg/5 mg contiene cloridrato di metformina 500 mg e glibenclamide 5 mg;

Eccipienti: povidone K 30, cellulosa microcristallina (tipo 101), croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina (tipo 102), magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno per compressa da 500 mg/2,5 mg: Opadry® II Pink 85F240091 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro rosso (E 172));

Rivestimento filmogeno per compressa da 500 mg/5 mg: Opadry® II Yellow 85F220095 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172), laca di alluminio del tartarrosso (E 102), laca di alluminio del giallo FCF (E 110)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 500 mg/2,5 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore rosa, con incisione «2.5» su un lato;

compresse da 500 mg/5 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore giallo, con incisione «5» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusi gli insulini. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Metformina e derivati delle sulfoniluree. Codice ATC A10B D02.

Proprietà farmacodinamiche.

Insucomб – è una combinazione fissa di due agenti ipoglicemizzanti orali appartenenti a diverse classi farmacologiche, utilizzata per via orale.

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemico. Riduce i livelli di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca ipoglicemia attraverso questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Incrementa la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato in studi clinici controllati di media o lunga durata con dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Negli studi clinici effettuati finora, questo effetto positivo sul metabolismo lipidico non è stato osservato quando metformina e glibenclamide sono somministrati in associazione.

La glibenclamide è un derivato delle sulfoniluree di seconda generazione con una emivita media. Stimola la produzione di insulina da parte del pancreas, determinando una rapida riduzione della glicemia. Questo effetto dipende dalla presenza di cellule β funzionanti (isole di Langerhans).

La stimolazione della secrezione di insulina da parte della glibenclamide in risposta all'assunzione di cibo è di particolare importanza. L'uso della glibenclamide nei pazienti con diabete mellito determina un aumento della secrezione di insulina stimolata dal cibo. L'aumento della secrezione di insulina e di peptide C si mantiene per almeno 6 mesi di trattamento.

La metformina e la glibenclamide hanno meccanismi d'azione diversi, ma complementari. La glibenclamide stimola il pancreas alla secrezione di insulina, mentre la metformina riduce la resistenza cellulare all'insulina, aumentando cioè la sensibilità dei tessuti periferici (muscoli scheletrici) e del fegato all'insulina.

I risultati di studi clinici controllati in doppio cieco con farmaci di riferimento nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, non adeguatamente controllato con monoterapia a base di metformina o glibenclamide in associazione a dieta ed esercizio fisico, hanno dimostrato che la terapia combinata esercita un effetto complessivo sulla regolazione della glicemia.

Categorie speciali di pazienti.

Pediatria.

In uno studio clinico controllato in doppio cieco della durata di 26 settimane, condotto su 167 pazienti di età compresa tra 9 e 16 anni con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico, con o senza trattamento ipoglicemizzante orale, l'uso di una combinazione fissa di cloridrato di metformina 250 mg e glibenclamide 1,25 mg non ha mostrato un'efficacia superiore nella riduzione dell'emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al valore basale. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Proprietà farmacocinetiche.

Combinazione di metformina e glibenclamide.

La biodisponibilità di metformina e glibenclamide in combinazione è equivalente a quella ottenuta assumendo contemporaneamente una compressa di metformina e una compressa di glibenclamide. La biodisponibilità della metformina in combinazione non è influenzata dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità della glibenclamide in combinazione non è influenzata dal cibo, ma la velocità di assorbimento della glibenclamide aumenta con l'assunzione di cibo.

Metformina.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) della metformina viene raggiunta dopo 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta delle compresse di metformina da 500 mg o 850 mg è di circa il 50–60% in volontari sani. Circa il 20–30% della metformina non assorbita viene eliminata nelle feci.

L'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto. Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia non lineare. Con le dosi raccomandate e gli schemi posologici, le concentrazioni stazionarie nel plasma vengono raggiunte entro 24–48 ore e sono inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, la Cmax della metformina non ha mai superato 5 µg/ml, neanche con le dosi massime.

Distribuzione.

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente un secondo compartimento di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo.

La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione.

La clearance renale della metformina è >400 ml/min, indicando che l'eliminazione avviene tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, l'emivita (t1/2) è di circa 6,5 ore. In caso di alterazione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce in modo proporzionale alla clearance della creatinina, con conseguente aumento dell'emivita e dei livelli plasmatici di metformina.

Glibenclamide.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, la glibenclamide viene rapidamente assorbita (>95%). Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è di 4 ore.

Distribuzione.

La glibenclamide si lega intensamente alle proteine plasmatiche (99%), il che può influenzare le interazioni con alcuni farmaci.

Metabolismo.

La glibenclamide viene completamente metabolizzata nel fegato con formazione di due metaboliti. L'insufficienza epatica riduce il metabolismo della glibenclamide e ne rallenta significativamente l'eliminazione.

Eliminazione.

La glibenclamide viene eliminata sotto forma di metaboliti attraverso la bile (60%) e le urine (40%). L'eliminazione completa avviene entro 45–72 ore. L'emivita finale è di 4–11 ore.

L'eliminazione dei metaboliti attraverso la bile aumenta nei pazienti con insufficienza renale, in relazione al grado di alterazione della funzionalità renale, quando la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min. Pertanto, quando la clearance della creatinina è superiore a 30 ml/min, l'insufficienza renale non influenza l'eliminazione della glibenclamide.

Categorie speciali di pazienti.

Pediatria.

La farmacocinetica di glibenclamide e metformina nei bambini non differisce da quella osservata in volontari adulti sani dello stesso sesso e con lo stesso peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in sostituzione della precedente terapia con due farmaci (metformina e glibenclamide) nei pazienti con glicemia stabile e ben controllata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla metformina, alla glibenclamide, ad altri eccipienti del medicinale o ad altri farmaci solfoniureici, ai sulfamidici.
• Diabete mellito di tipo 1 (diabete insulino-dipendente).
• Precoma o coma diabetico.
• Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica).
• Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min).
• Stati acuti associati al rischio di alterazione della funzionalità renale: disidratazione, gravi malattie infettive, shock.
• Malattie che possono causare ipossia tissutale (malattia acuta o peggioramento di una malattia cronica), ad esempio scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock.
• Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.
• Porfiria.
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.
• Associazione con miconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'associazione con i seguenti medicinali è controindicata.

Glibenclamide.

Miconazolo (per uso sistemico, gel per cavità orale). L'associazione aumenta l'effetto ipoglicemizzante con possibili manifestazioni di ipoglicemia o addirittura coma (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'associazione con i seguenti medicinali non è raccomandata.

Preparati solfoniureici (inclusa la glibenclamide).

Alcol. L'associazione determina un effetto disulfiram (intolleranza all'alcol), specialmente con clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide. L'aumento del rischio di reazioni ipoglicemiche (a causa dell'inibizione delle reazioni compensatorie) può portare al coma ipoglicemico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Durante il trattamento con il medicinale è necessario evitare l'assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.

Fenilbutazone (per uso sistemico). L'associazione aumenta l'effetto ipoglicemizzante dei derivati solfoniureici, inclusa la glibenclamide (sostituisce il loro legame con le proteine plasmatiche e/o riduce la loro eliminazione). Durante il trattamento con il medicinale si raccomanda l'uso di un altro farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) con minori interazioni o di avvertire il paziente e intensificare l'autosorveglianza. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l'assunzione del FANS.

Tutti i farmaci ipoglicemizzanti.

Danazolo. In caso di associazione, è necessario avvertire il paziente della necessità di aumentare l'autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l'assunzione di danazolo.

Metformina.

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. È necessario interrompere il trattamento con il medicinale prima o durante l'esame e non riprenderlo prima di 48 ore dopo l'esame, solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia di somministrazione»).

L'associazione con i seguenti medicinali deve essere effettuata con cautela.

Tutti i farmaci ipoglicemizzanti.

Clorpromazina. L'associazione con dosi elevate (100 mg di clorpromazina al giorno) aumenta i livelli di glucosio nel sangue (riduzione della produzione di insulina). In caso di associazione, è necessario avvertire il paziente e intensificare l'autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l'assunzione di neurolettici.

Cortico steroidi (gluco-cortico-steroidi), tetra-cosactide (per uso sistemico e locale). L'associazione con questi medicinali aumenta i livelli di glucosio nel sangue, talvolta accompagnati da chetosi (diminuzione della tolleranza ai carboidrati). In caso di associazione, è necessario avvertire il paziente e intensificare l'autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l'assunzione di cortico-steroidi.

Agonisti β2. L'associazione con questi medicinali aumenta i livelli di glucosio nel sangue. In caso di associazione, è necessario avvertire il paziente e intensificare il controllo della glicemia; se necessario, il paziente deve essere passato alla terapia con insulina.

Metformina.

FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e diuretici, specialmente diuretici dell'ansa. L'associazione con questi medicinali aumenta il rischio di acidosi lattica (a causa dell'effetto negativo di questi farmaci sui reni). All'inizio dell'associazione con questi medicinali è necessario effettuare un attento controllo della funzionalità renale.

Trasportatori di cationi organici (OCT).

La metformina è substrato di entrambi i trasportatori – OCT1 e OCT2.

L'associazione della metformina con:

inibitori di OCT1 (come verapamil) – può ridurre l'efficacia della metformina;

induttori di OCT1 (come rifampicina) – può aumentare l'assorbimento nell'apparato digerente e potenziare l'effetto della metformina;

inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) – può ridurre l'eliminazione renale della metformina con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina;

inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) – può influenzare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina.

In caso di associazione del farmaco ipoglicemizzante con questi medicinali, è necessario prestare particolare cautela, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influenzare l'efficacia della metformina.

Glibenclamide.

Beta-bloccanti. Questi medicinali mascherano alcuni sintomi di ipoglicemia, come tachicardia e palpitazioni. La maggior parte dei beta-bloccanti non cardioselettivi aumenta la frequenza e la gravità delle ipoglicemie. In caso di associazione, è necessario monitorare la glicemia, specialmente all'inizio del trattamento.

Inibitori dell'ACE (ad esempio, captopril, enalapril). L'associazione con questi medicinali riduce i livelli di glucosio nel sangue. In caso di associazione, se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l'assunzione di inibitori dell'ACE.

Fluconazolo. L'associazione allunga il t1/2 delle sulfoniluree con possibili manifestazioni di ipoglicemia. In caso di associazione, è necessario avvertire il paziente e intensificare l'autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l'assunzione di fluconazolo.

Bozentarano. L'associazione comporta il rischio di riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della glibenclamide, poiché il bosentan riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide. L'assunzione concomitante comporta anche il rischio di aumento degli enzimi epatici.

In caso di associazione, è necessario avvertire il paziente della necessità di monitorare la glicemia e i livelli degli enzimi epatici. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata.

Sequestranti degli acidi biliari. L'associazione riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide, con possibile riduzione del suo effetto ipoglicemizzante. Questo effetto non si verifica se la glibenclamide viene assunta almeno 4 ore prima dell'assunzione del sequestrante. Si raccomanda di assumere il medicinale almeno 4 ore prima dell'assunzione dei sequestranti degli acidi biliari.

L'associazione con i seguenti medicinali deve essere presa in considerazione.

Glibenclamide.

Desmopressina. L'associazione riduce l'effetto antidiuretico della desmopressina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di acidosi lattica.

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di insufficienza renale acuta, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di insufficienza renale acuta si verifica un’accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (forte diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento e di consultare un medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina si raccomanda cautela nell’iniziare l’uso di medicinali che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono un consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di medicinali che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di acidosi lattica. I sintomi tipici dell’acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente il trattamento con metformina e consultare urgentemente un medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento della concentrazione plasmatica di lattato (>5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Rischio di ipoglicemia.

Il medicinale contiene glibenclamide (un derivato delle sulfoniluree); pertanto i pazienti in trattamento con questo medicinale sono esposti al rischio di ipoglicemia. Dopo l’inizio della terapia, un’adeguata titolazione della dose del farmaco antidiabetico può prevenire lo sviluppo di ipoglicemia. Il medicinale deve essere somministrato a pazienti che seguono un regolare regime alimentare (inclusa la colazione). Un regolare apporto di carboidrati è un fattore importante, poiché il rischio di ipoglicemia aumenta in caso di pasti saltati, insufficiente o non equilibrato apporto di carboidrati. L’ipoglicemia si verifica più frequentemente nei pazienti sottoposti a dieta ipocalorica, dopo esercizio fisico intenso o prolungato, con assunzione di alcol o in caso di terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti.

Sintomi di ipoglicemia: cefalea, sensazione di fame, nausea, vomito, forte stanchezza, disturbi del sonno, inquietudine, crisi di aggressività, difficoltà di concentrazione e di reazione, depressione, confusione mentale, disturbi del linguaggio, disturbi visivi, tremori, paralisi, parestesie, vertigini, delirio, convulsioni, sonnolenza, perdita di coscienza, respiro superficiale, bradicardia. A causa della controregolazione indotta dall’ipoglicemia, possono manifestarsi anche sudorazione intensa, sensazione di paura, tachicardia, ipertensione arteriosa, palpitazioni, angina e aritmia. Tali sintomi possono essere assenti in caso di ipoglicemia lenta nell’insorgenza, neuropatia autonoma o durante l’assunzione di beta-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomimetici.

Trattamento dell’ipoglicemia: in caso di sintomi lievi o moderati di ipoglicemia senza perdita di coscienza o manifestazioni neurologiche, è necessario assumere immediatamente zucchero. È necessario correggere la dose del farmaco ipoglicemizzante e/o adattare l’alimentazione. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni e altri segni neurologici, che possono causare situazioni di emergenza. Ciò richiede un trattamento urgente con somministrazione endovenosa di glucosio, da effettuare dopo diagnosi o sospetto di ipoglicemia, prima del ricovero del paziente.

La selezione dei pazienti, la corretta titolazione della dose e l’adeguata informazione al paziente sono fondamentali per ridurre il rischio di ipoglicemia. Se un paziente presenta episodi ricorrenti di ipoglicemia grave o episodi associati a mancata percezione dei sintomi di ipoglicemia, si deve considerare la possibilità di alternative terapeutiche ipoglicemizzanti.

Fattori che possono causare ipoglicemia:

• assunzione concomitante di alcol, specialmente associata a digiuno;
• mancata osservanza (soprattutto negli anziani) o incapacità del paziente di seguire le indicazioni mediche;
• alimentazione irregolare, ridotto apporto calorico, pasti saltati, digiuno o cambiamenti nella dieta;
• squilibrio tra esercizio fisico e apporto di carboidrati;
• insufficienza renale;
• grave insufficienza epatica;
• sovradosaggio del medicinale;
• alcune alterazioni endocrine: ipofunzione tiroidea, ipofunzione ipofisaria e surrenalica;
• assunzione concomitante di alcuni medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso nei pazienti anziani.

L’età pari o superiore a 65 anni è stata identificata come fattore di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti in trattamento con derivati delle sulfoniluree. I sintomi di ipoglicemia sono difficili da riconoscere nei pazienti anziani.

Per ridurre il rischio di ipoglicemia, è necessario effettuare un’accurata regolazione della dose iniziale e di mantenimento del farmaco ipoglicemizzante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.

In questi pazienti, la farmacocinetica e/o la farmacodinamica del medicinale può essere alterata. Se in questa categoria di pazienti si verifica ipoglicemia, questa può diventare cronica e richiedere un trattamento adeguato.

È necessario informare i pazienti e le loro famiglie sul rischio di ipoglicemia, sui suoi sintomi e sul trattamento, nonché sui fattori che la possono indurre. Si deve inoltre considerare il rischio di acidosi lattica in presenza di sintomi aspecifici come crampi muscolari, disturbi gastrointestinali, dolore addominale, grave astenia, dispnea acidosica, ipotermia, coma.

In particolare, i pazienti devono essere informati sull’importanza di seguire una dieta adeguata, praticare regolarmente attività fisica e monitorare la glicemia.

Rischio di squilibrio della glicemia.

In caso di interventi chirurgici o altre cause di scompensazione del diabete mellito, si deve prevedere una terapia transitoria con insulina. I sintomi di iperglicemia includono aumento della diuresi, intensa sete e secchezza della cute.

Effetti sui reni.

Prima dell’inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia, si deve valutare la clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso del medicinale è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min e deve essere sospeso temporaneamente in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»). In tali casi si raccomanda anche di verificare la funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento.

Effetti sul cuore.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, il rischio di ipossia e di insufficienza renale è aumentato. I pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile possono assumere il medicinale purché venga effettuato un regolare monitoraggio della funzione cardiaca e renale.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Rischio di riduzione dei livelli di vitamina B12 nel plasma.

La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12, portando a carenza. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con dosi più elevate di metformina, con la durata prolungata del trattamento e nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza (ad esempio in pazienti con anemia megaloblastica o neuropatia recentemente insorta), si deve verificare il livello di vitamina B12 nel plasma e seguire le attuali raccomandazioni cliniche per la diagnosi e il trattamento della carenza di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. La terapia con metformina deve proseguire fintanto che ben tollerata e non controindicata, e il trattamento della carenza di vitamina B12 deve essere effettuato in conformità alle attuali raccomandazioni cliniche.

Somministrazione concomitante di mezzi di contrasto iodati.

L’infusione endovenosa di sostanze di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia da mezzo di contrasto, che porta all’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. Il trattamento con il medicinale deve essere sospeso prima o durante l’esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso concomitante con altri medicinali.

Non si raccomanda l’uso concomitante del medicinale con alcol, fenilbutazone o danazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante interventi chirurgici.

L’uso del medicinale deve essere sospeso durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile.

Uso nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

A causa della presenza di glibenclamide, il trattamento di tali pazienti può causare anemia emolitica. Il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e si deve considerare la transizione a una terapia alternativa con farmaci non derivati delle sulfoniluree.

Misure precauzionali.

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata, distribuendo adeguatamente l’apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono seguire una dieta ipocalorica.

Durante il trattamento con il medicinale si raccomanda di praticare regolarmente attività fisica. È necessario effettuare un monitoraggio regolare degli esami ematochimici (livelli di glicemia e emoglobina glicata – HbA1c).

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale nella formulazione da 500 mg/5 mg contiene il lacco alluminico del tartrazina (E 102) e il lacco alluminico del giallo FCF (E 110), che possono causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati preclinici e clinici sull’uso della combinazione di glibenclamide e metformina durante la gravidanza.

Rischio associato al diabete mellito.

Il diabete mellito non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. È necessario controllare il diabete mellito al momento del concepimento per ridurre il rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla metformina.

Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. I dati disponibili sull’uso della metformina in donne in gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla glibenclamide.

La glibenclamide è controindicata durante la gravidanza. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti teratogeni. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non ci si aspettano malformazioni fetali nell’uomo, poiché le sostanze che causano malformazioni nell’uomo hanno mostrato effetti teratogeni in due specie animali negli studi. In clinica non sono disponibili dati sufficienti per valutare il potenziale rischio di malformazioni o fetotossicità con l’uso di glibenclamide durante la gravidanza.

Trattamento.

Un adeguato controllo della glicemia favorisce un decorso normale della gravidanza in questa categoria di pazienti. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. In caso di progettazione della gravidanza o in caso di comparsa della gravidanza, si raccomanda di passare dalla terapia ipoglicemizzante orale alla terapia con insulina per mantenere i livelli di glicemia il più vicino possibile alla normalità. Si raccomanda di monitorare la glicemia nel neonato.

Allattamento al seno.

La metformina passa nel latte materno umano, ma nei neonati/lattanti allattati al seno da madri in trattamento con metformina in monoterapia non sono state osservate reazioni avverse. Tuttavia, poiché non sono disponibili dati sull’escrezione della glibenclamide nel latte materno umano e a causa del rischio di ipoglicemia nel neonato, il medicinale è controindicato durante l’allattamento al seno.

Fertilità.

La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo, calcolata in base alla superficie corporea. La glibenclamide non ha influenzato la fertilità negli animali con somministrazione orale alle dosi di 100 e 300 mg/kg/die.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di prestare particolare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari durante il trattamento con il medicinale, a causa del rischio di sviluppare sintomi di ipoglicemia.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale è indicato per somministrazione orale negli adulti.

Come per altri agenti ipoglicemizzanti, la dose del medicinale deve essere stabilita individualmente in base alla risposta metabolica individuale (livelli glicemici e HbA1c).

Pazienti adulti con funzione renale normale (FGR ≥90 ml/min).

Il medicinale nella formulazione da 500 mg/5 mg è raccomandato per pazienti nei quali non si ottiene un adeguato controllo glicemico con dosi inferiori.

Nel passaggio da una terapia combinata con metformina e glimepiride, si raccomanda di iniziare il trattamento con il medicinale a dosi corrispondenti a quelle precedentemente assunte. La dose deve essere aumentata gradualmente in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Ogni 2 settimane o più dopo l’inizio della terapia, la dose del medicinale deve essere aggiustata (aumentando la dose di 1 compressa) in base ai livelli glicemici.

L’aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale e a prevenire lo sviluppo di ipoglicemia.

La dose giornaliera massima raccomandata è di 6 compresse del medicinale nella formulazione da 500 mg/2,5 mg e di 3 compresse nella formulazione da 500 mg/5 mg.

In singoli casi, la dose può essere aumentata fino a 4 compresse del medicinale nella formulazione da 500 mg/5 mg al giorno.

Non sono disponibili dati riguardo alla terapia combinata del medicinale con insulina.

Lo schema posologico dipende dalle indicazioni individuali:

• 1 volta al giorno: 1 compressa al giorno durante la colazione;
• 2 volte al giorno: 2 o 4 compresse al giorno al mattino e alla sera;
• 3 volte al giorno: 3, 5 o 6 compresse al giorno al mattino, a mezzogiorno e alla sera.

Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

È possibile adattare lo schema posologico in base al regime alimentare individuale. Tuttavia, per prevenire episodi ipoglicemici, è necessario assumere cibo ricco di carboidrati dopo ogni assunzione del medicinale.

Nel caso di somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari, si raccomanda di assumere il medicinale almeno 4 ore prima dell’assunzione dei sequestranti degli acidi biliari, al fine di minimizzare il rischio di ridotta assorbimento (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con insufficienza renale.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale e dopo l’inizio della terapia, almeno una volta all’anno, deve essere valutata la FGR. Nei pazienti con rischio aumentato di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi. La dose giornaliera massima raccomandata deve essere suddivisa in 2-3 dosi giornaliere.

Prima di iniziare il trattamento, nei pazienti con FGR <60 ml/min devono essere valutati i fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso»).

In assenza del medicinale nella formulazione desiderata, si devono utilizzare i singoli componenti anziché il medicinale combinato a dose fissa.

Pazienti anziani

La dose del medicinale deve essere adattata in base ai parametri della funzionalità renale (dose iniziale: 1 compressa da 500 mg/2,5 mg). È necessario effettuare regolarmente una valutazione della funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Al fine di ridurre il rischio di sviluppo di ipoglicemia, è necessario effettuare un'accurata regolazione della dose iniziale e di mantenimento di glibenclamide (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Il trattamento deve essere iniziato con la dose minima, aumentando gradualmente la dose se necessario (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Bambini

Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio può causare ipoglicemia, poiché il medicinale contiene una sulfonilurea (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»). Un significativo sovradosaggio di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono portare allo sviluppo di acidosi lattica (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»). L'acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in regime ospedaliero. La misura più efficace per rimuovere il lattato e la metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Il clearance plasmatico di glibenclamide può essere prolungato nei pazienti con malattie epatiche.

A causa del forte legame con le proteine, glibenclamide non viene eliminata durante l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

I più comuni effetti indesiderati all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e mancanza di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per prevenire la comparsa di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera del medicinale in 2–3 somministrazioni. All'inizio del trattamento è possibile lo sviluppo di disturbi visivi transitori dovuti alla riduzione dei livelli glicemici.

Frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (>1/10), comune (>1/100 e <1/10), non comune (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico:

raro – leucopenia, trombocitopenia; molto raro – agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia del midollo osseo, pancitopenia.

Le reazioni sono reversibili e scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione:

comune – riduzione dei livelli/carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze speciali»); non comune – porfiria epatica acuta, porfiria cutanea; molto raro – acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

È possibile lo sviluppo di ipoglicemia (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

L'assunzione di alcol può provocare una reazione simile al disulfiram.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

comune – alterazioni del gusto.

Dal punto di vista degli organi della vista:

disturbi visivi transitori possono verificarsi all'inizio del trattamento a causa della riduzione dei livelli glicemici.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale:

molto comune – disturbi gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e mancanza di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più frequentemente all'inizio del trattamento e di solito scompaiono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione del medicinale 2–3 volte al giorno.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei:

raro – reazioni cutanee, inclusi prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari; molto raro – vasculite allergica cutanea o viscerale, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, fotosensibilizzazione, orticaria con possibile sviluppo di shock, eritema.

È possibile lo sviluppo di reazioni crociate con la sulfanilurea o suoi derivati.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare:

molto raro – alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che richiedono l'interruzione del trattamento.

Esami di laboratorio:

non comune – moderato aumento dei livelli plasmatici di urea e creatinina; molto raro – iponatriemia.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

15 compresse in blister; 2 o 4 blister in una scatola di cartone oppure 20 compresse in blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

S.R.L. «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.