Inspra®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE INSRA® (INSPRA®)

Composizione:

Principio attivo: eplerenone;

ogni compressa contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; ipromellosa; laurilsolfato sodico; talco; magnesio stearato; Opadry giallo YS-1-12524-A.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore giallo, forma romboidale, con impresso «VLE» su un lato della compressa e «NSR» sopra «25» o «50» sull'altro lato della compressa, rispettivamente per le compresse da 25 mg e 50 mg.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone. Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. L'eplerenone presenta una selettività relativa per il legame ai recettori ricombinanti umani dei mineralcorticoidi rispetto all'interazione con i recettori ricombinanti umani dei glucocorticoidi, del progesterone e degli androgeni. L'eplerenone impedisce il legame dei recettori con l'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone, coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi fisiopatologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici. È stato dimostrato che l'eplerenone determina un aumento sostenuto dei livelli plasmatici di renina e dei livelli sierici di aldosterone, coerente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività reninica plasmatica e dei livelli ematici di aldosterone non compromette l'efficacia dell'eplerenone.

Negli studi sul range di dosaggio nella insufficienza cardiaca cronica (classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'aggiunta di eplerenone al trattamento standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nel sottostudio cardiologico-nefrologico EPHESUS (Efficacy and Mortality Evaluation of Eplerenone in Patients with Acute Myocardial Infarction Complicated by Left Ventricular Dysfunction and Heart Failure), il trattamento con eplerenone ha determinato un significativo aumento dei livelli di aldosterone. Questi risultati confermano il blocco dei recettori dei mineralcorticoidi in questa popolazione.

L'eplerenone è stato studiato nello studio EPHESUS, uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 3 anni, a cui hanno partecipato 6632 soggetti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata come frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni dopo l'infarto miocardico acuto (mediana di 7 giorni), i soggetti hanno ricevuto, in aggiunta al trattamento standard, eplerenone o placebo alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose è stata aumentata gradualmente (entro 4 settimane) fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. Durante lo studio, i soggetti hanno ricevuto un trattamento standard comprendente acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'ACE (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici dell'ansa (66%) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (60%).

Gli endpoint primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un endpoint combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Il 14,4% dei soggetti nel gruppo eplerenone e il 16,7% nel gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei soggetti nel gruppo eplerenone e il 30% nel gruppo placebo hanno raggiunto i criteri dell'endpoint combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, l'eplerenone ha ridotto del 15% il rischio di morte per qualsiasi causa (HR 0,85; IC 95% 0,75-0,96; p=0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. Il rischio di esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari con eplerenone è stato ridotto del 13% (HR 0,87; IC 95% 0,79-0,95; p=0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per la mortalità totale e del 3,3% per l'endpoint combinato di morte o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'eplerenone è stata dimostrata principalmente nei pazienti di età inferiore a 75 anni. Il beneficio nel trattamento dei soggetti di età superiore a 75 anni non è stato adeguatamente studiato. Una maggiore proporzione statisticamente significativa di soggetti trattati con eplerenone ha mostrato un miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA rispetto ai pazienti del gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo eplerenone e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo eplerenone e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

In uno studio condotto su 147 volontari sani per valutare eventuali modifiche dell'ECG durante studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'eplerenone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di eplerenone al trattamento standard sui risultati clinici in soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo la classificazione NYHA).

Hanno partecipato allo studio soggetti di età ≥ 55 anni, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% se la durata del QRS era > 130 millisecondi, e che nei 6 mesi precedenti lo studio erano stati ospedalizzati per eventi cardiovascolari oppure avevano livelli plasmatici di peptide natriuretico B (BNP) ≥ 250 pg/ml o livelli plasmatici di NT-proBNP ≥ 500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di eplerenone era di 25 mg una volta al giorno. Dopo 4 settimane, la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse < 5 mmol/l. In alternativa, se la velocità stimata di filtrazione glomerulare era compresa tra 30 e 49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di eplerenone era di 25 mg ogni 2 giorni, aumentata successivamente a 25 mg una volta al giorno.

Nel complesso, 2737 soggetti sono stati randomizzati (in doppio cieco) a ricevere eplerenone o placebo in aggiunta al trattamento basale con diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), antagonisti del recettore dell'angiotensina II (19%), beta-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). La frazione di eiezione media del ventricolo sinistro era di circa il 26% e la durata media del complesso QRS era di circa 122 ms. La maggior parte dei soggetti (83,4%) era stata ospedalizzata per eventi cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, circa la metà per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei soggetti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

L'endpoint primario (esito letale per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 soggetti (18,3%) nel gruppo eplerenone e in 356 soggetti (25,9%) nel gruppo placebo (HR 0,63; IC 95% 0,54-0,74; p < 0,001). L'effetto dell'eplerenone sull'endpoint primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti.

L'endpoint secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) nel gruppo eplerenone e in 213 soggetti (15,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,62-0,93; p=0,008). L'esito letale per cause cardiovascolari è stato registrato in 147 soggetti (10,8%) nel gruppo eplerenone e in 185 soggetti (13,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,61-0,93; p=0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 soggetti (11,8%) nel gruppo eplerenone e in 96 soggetti (7,2%) nel gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata con frequenza statisticamente significativa inferiore nel gruppo eplerenone rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo eplerenone e 48,4% nel gruppo placebo; p < 0,0001).

Popolazione pediatrica. L'uso di eplerenone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane su bambini con ipertensione (età 4-16 anni, n=304), l'uso di eplerenone alle dosi di 25-100 mg al giorno, che determinava un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato un efficace abbassamento della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza di 1 anno con 149 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di eplerenone nei bambini di età inferiore a 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché lo studio su bambini più grandi non ha dimostrato efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale impatto (a lungo termine) sull'assetto ormonale nei bambini.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima nel plasma si raggiunge circa dopo 1,5-2 ore. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano proporzionalmente alla dose nell'intervallo da 10 a 100 mg e meno che proporzionalmente con dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario si raggiunge entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione. L'eplerenone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% e principalmente alle α-1-glicoproteine acide. Il volume di distribuzione apparente dell'eplerenone allo stato stazionario è stimato tra 42 e 90 l. L'eplerenone non tende a legarsi agli eritrociti.

Biotrasformazione. Il metabolismo dell'eplerenone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nel plasma umano non sono stati identificati metaboliti attivi dell'eplerenone.

Eliminazione. Meno del 5% della dose di eplerenone viene escreto nelle urine e nelle feci come farmaco inalterato. Dopo somministrazione orale di una dose singola di farmaco marcatore radioattivo, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione dell'eplerenone è di circa 3-6 ore. La clearance apparente dal plasma è di circa 10 l/ora.

Uso in popolazioni specifiche.

Età, sesso e razza. Sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 100 mg una volta al giorno in categorie di soggetti comprendenti pazienti anziani (≥ 65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'eplerenone in base al sesso. Nei soggetti anziani, allo stato stazionario, si è osservato un aumento dei livelli di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Nei soggetti di razza non nera, allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica. Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato su concentrazioni di eplerenone in 2 studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'eplerenone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. In pazienti con peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà più alta rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di eplerenone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di eplerenone nei bambini non sono risultate significativamente superiori rispetto a quelle osservate negli adulti con una dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale. La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in pazienti in emodialisi. In pazienti con grave insufficienza renale, AUC e Cmax allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. In pazienti in emodialisi, questi parametri erano ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata correlazione tra la clearance plasmatica dell'eplerenone e la clearance della creatinina. L'eplerenone non viene eliminato con l'emodialisi (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli di pazienti senza alterazione della funzione epatica. Cmax e AUC dell'eplerenone allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone nei pazienti con grave compromissione epatica, la somministrazione di eplerenone a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca. In pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la classificazione NYHA), è stata condotta una valutazione della farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di età, peso corporeo e sesso corrispondenti. In base a questi risultati, un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che la clearance dell'eplerenone nei pazienti con insufficienza cardiaca non differisce da quella osservata in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia aggiuntiva alla terapia standard con beta-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità correlati a malattie cardiovascolari, nei pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo un recente infarto miocardico.
• Terapia aggiuntiva alla terapia ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità correlati a malattie cardiovascolari, negli adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Pazienti con livelli di potassio sierico > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• L'uso concomitante di eplerenone in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. L'eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio può anche potenziare l'effetto di farmaci ipotensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso concomitante di eplerenone con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio sierico e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di alterazione della funzione renale, come gli anziani. L'eplerenone non deve essere utilizzato in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Litio. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, sono stati riportati casi di tossicità da litio in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell'ACE e diuretici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si deve evitare l'uso concomitante di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina, tacrolimo. Ciclosporina e tacrolimo possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare l'uso concomitante di eplerenone con ciclosporina o tacrolimo. Se necessario somministrare ciclosporina o tacrolimo durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio sierico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L'insufficienza renale acuta può verificarsi in pazienti a rischio (anziani, disidratati, in trattamento con diuretici, con alterazione della funzionalità renale) a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte dei FANS). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo. Si raccomanda di idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trimetoprim. La somministrazione concomitante di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio sierico e della funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con alterazione della funzione renale.

Alfa1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina). La combinazione di alfa1-bloccanti ed eplerenone può aumentare il rischio di effetto ipotensivo e/o di ipotensione ortostatica. Durante l'uso concomitante di alfa1-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio clinico per l'ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene. L'uso concomitante di questi medicinali con eplerenone può potenzialmente potenziare l'effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosactide. L'uso concomitante di questi medicinali con eplerenone può ridurre l'effetto ipotensivo a causa del ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche.

Studi in vitro indicano che l'eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L'eplerenone non è un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina. L'esposizione sistemica (AUC) alla digossina aumenta del 16% (IC 90% 4–30%) quando somministrata concomitantemente con eplerenone. Si raccomanda cautela nella prescrizione di digossina a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin. Non sono state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela nella prescrizione di warfarin a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4. I risultati degli studi farmacocinetici con substrati modello del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative quando somministrati concomitantemente con eplerenone.

Inibitori del CYP3A4.

• Potenti inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante di eplerenone con agenti che inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A4 può causare interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l'effetto di un potente inibitore del CYP3A4 (chetoconazolo 200 mg due volte al giorno), l'AUC dell'eplerenone aumentava del 441% (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori deboli e moderati del CYP3A4. L'uso concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha determinato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell'AUC compreso tra il 98% e il 187%. Pertanto, quando si utilizza eplerenone in associazione con inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Induttori del CYP3A4. L'uso concomitante di eplerenone con erba di San Giovanni (potente induttore del CYP3A4) ha determinato una riduzione dell'AUC dell'eplerenone del 30%. L'uso di induttori più potenti del CYP3A4 (come la rifampicina) potrebbe causare una riduzione ancora maggiore dell'AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di eplerenone, non è raccomandato l'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antiacidici. Sulla base dei risultati di uno studio clinico di farmacocinetica, non ci si attendono interazioni significative quando eplerenone viene somministrato concomitantemente con antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokaliemia. Durante il trattamento con eplerenone, in base al suo meccanismo d'azione, è possibile lo sviluppo di iperkaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante ogni modifica della dose del farmaco, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti che appartengono al gruppo a rischio di sviluppare iperkaliemia (come i pazienti anziani, quelli con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone, non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa dell'aumentato rischio di sviluppare iperkaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone porta a una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che l'aggiunta di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone ha compensato l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando l'eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un antagonista dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare. L'eplerenone non deve essere utilizzato contemporaneamente in una triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un antagonista dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusa la microalbuminuria diabetica) si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio. Il deterioramento della funzionalità renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria siano limitati, in questo piccolo gruppo di pazienti è stata osservata una maggiore frequenza di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si è verificato un aumento dei livelli sierici di potassio superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono comunque il monitoraggio degli elettroliti. L'uso di eplerenone nei pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato; pertanto, l'eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Induttori del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di litio, ciclosporina, tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio.

Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Fertilità. Non sono disponibili informazioni sull'effetto sulle capacità riproduttive nell'uomo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. I dati ottenuti da studi sugli animali non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. L'eplerenone deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Allattamento al seno. Non è noto se l'eplerenone passi nel latte umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte dei ratti e uno sviluppo normale della prole esposta all'eplerenone in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con il medicinale, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto dell'eplerenone sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L'eplerenone non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari si deve tenere in considerazione la possibilità di sviluppare capogiri in seguito al trattamento con il medicinale.

Modalità e posologia.

Adulti.

Il medicinale è disponibile in dosi da 25 mg e 50 mg per consentire un’adeguata personalizzazione della posologia. La dose massima giornaliera è di 50 mg al giorno.

L’eplespironone può essere assunto con o senza cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto. La dose di mantenimento raccomandata di eplere­none è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello di potassio nel siero (vedere la tabella sottostante).

Il trattamento con eplere­none deve generalmente essere iniziato da 3 a 14 giorni dopo un infarto miocardico acuto.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello di potassio nel siero (vedere la tabella sottostante e il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Ai pazienti con livelli di potassio nel siero superiori a 5 mmol/l non deve essere iniziato il trattamento con eplere­none (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il livello di potassio nel siero deve essere determinato prima dell’inizio del trattamento con eplere­none, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l’inizio del trattamento o un aggiustamento della dose. Se necessario, il livello di potassio nel siero deve essere monitorato periodicamente durante il trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella tabella sottostante.

Aggiustamento della dose dopo l’inizio del trattamento

Concentrazione di potassio nel siero (mmol/l)	Azione	Correzione della dose
< 5,0	Aumento	Da 25 mg una volta ogni 2 giorni a 25 mg una volta al giorno Da 25 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno
5,0–5,4	Senza variazioni	La dose non viene modificata
5,5–5,9	Riduzione	Da 50 mg una volta al giorno a 25 mg una volta al giorno Da 25 mg una volta al giorno a 25 mg una volta ogni 2 giorni Da 25 mg una volta ogni 2 giorni alla sospensione temporanea
≥ 6,0	Sospensione temporanea	-

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento della concentrazione di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento può avvenire alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, non appena la concentrazione di potassio scende al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale del farmaco. Tuttavia, a causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come ad esempio compromissione epatica di lieve o moderata entità. Si raccomanda di effettuare controlli periodici dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Compromissione renale. Nei pazienti con lieve compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Si raccomanda di effettuare controlli periodici dei livelli di potassio nel siero e di aggiustare la dose del farmaco in base alla tabella riportata sopra.

Nei pazienti con compromissione renale di entità moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, con successivo aggiustamento della dose in base alla concentrazione di potassio (vedi tabella sopra). Si raccomanda di effettuare controlli periodici dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Non vi sono dati sull'uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. Il trattamento di tali pazienti con eplerenone deve essere effettuato con cautela. L'uso di dosi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min non è stato studiato.

Eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Eplerenone non viene eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Tuttavia, a causa dell'aumento dell'esposizione sistemica ad eplerenone in questa categoria di pazienti, e in particolare nei pazienti anziani, si raccomanda di effettuare controlli frequenti e regolari della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Uso concomitante. Quando eplerenone viene usato in concomitanza con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), il trattamento può essere iniziato con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini. Sicurezza ed efficacia di eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni disponibili sono riportate nella sezione «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti indesiderati associati a sovradosaggio di eplerenone nell'uomo. Si prevede che i sintomi più probabili di sovradosaggio nel paziente siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. Eplerenone non può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi. È stato dimostrato che eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, si deve iniziare il trattamento secondo le norme standard.

Effetti indesiderati.

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di effetti indesiderati con l'uso di eplerenone e con placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all'uso di eplerenone e che si sono verificati durante il trattamento più frequentemente rispetto al placebo, oppure effetti indesiderati gravi che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure quelli descritti durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza assoluta: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Non comune: pielonefrite, infezioni, faringite.

Sistema emolinfopoietico.

Non comune: eosinofilia.

Sistema endocrino.

Non comune: ipotiroidismo.

Metabolismo e nutrizione.

Comune: iperkaliemia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), ipercolesterolemia.

Non comune: iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Psichiatrici.

Comune: insonnia.

Sistema nervoso.

Comune: sincope, capogiri, cefalea.

Non comune: ipoestesia.

Cardiaco.

Comune: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale.

Non comune: tachicardia.

Vascolare.

Comune: ipotensione.

Non comune: trombosi delle arterie degli arti, ipotensione ortostatica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino.

Comune: tosse.

Sistema gastrointestinale.

Comune: diarrea, nausea, stitichezza, vomito.

Non comune: meteorismo.

Cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: angioedema, iperidrosi.

Sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi.

Comune: crampi muscolari, dolore alla schiena.

Non comune: dolore muscoloscheletrico.

Reni e vie urinarie.

Comune: alterazione della funzionalità renale (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fegato e vie biliari.

Non comune: colecistite.

Sistema riproduttivo e seni.

Non comune: ginecomastia.

Condizioni generali e alterazioni del sito di somministrazione.

Comune: astenia.

Non comune: malessere.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento dell'azotemia, aumento della creatinina ematica.

Non comune: riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS, nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni è stato osservato un numero numericamente maggiore di ictus. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo eplerenone (30) e il gruppo placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato in conformità con le procedure locali.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non sono richieste condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.