Imatere®
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ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IMATERO® (IMATERO®)
Composizione:
Principio attivo: imatinib;
1 compressa contiene 100 mg o 400 mg di imatinib mesilato, espresso in termini di imatinib; Eccipienti: magnesio stearato; rivestimento: Opadry bianco 03F58763 (idrossipropilmetilcellulosa, macrogol, talco, biossido di titanio).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
compresse da 100 mg: compresse rotonde bianche o quasi bianche, rivestite con film, con biconcavità e linea di divisione, con impresso «H» su un lato e «19» sull'altro; le cifre 1 e 9 sono separate da una linea;
compresse da 400 mg: compresse bianche o quasi bianche di forma capsulare, rivestite con film, con biconcavità e linea di divisione, con impresso «H» su un lato e «20» sull'altro; le cifre 2 e 0 sono separate da una linea.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi. Imatinib.
Codice ATC L01X E01.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica
Imatere® è un inibitore di tirosin chinasi a basso peso molecolare che inibisce in modo significativo l'attività della tirosin chinasi (TK) Bcr-Abl e alcune tirosin chinasi recettoriali, tra cui il recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (c-Kit), codificato dal protooncogene c-Kit, i recettori del dominio discoide (DDR1 e DDR2), il recettore del fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta del fattore di crescita delle piastrine (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatere® può inoltre inibire i processi cellulari mediati dall'attivazione di queste chinasi recettoriali.
Imatere® è un inibitore della proteina tirosin chinasi che inibisce fortemente la tirosin chinasi Bcr-Abl a livello cellulare. Questo composto inibisce selettivamente la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle linee cellulari Bcr-Abl positive, nonché nelle cellule leucemiche appena isolate da pazienti con cromosoma di Filadelfia nei leucociti, in caso di leucemia mieloide cronica positiva (Ph+) e di leucemia linfoblastica acuta. In vivo, il composto mostra attività antitumorale in monoterapia nei modelli animali di tumore Bcr-Abl positivo.
Inoltre, Imatere® è un potente inibitore della tirosin chinasi recettoriale del fattore di crescita delle piastrine (PDGF) e del fattore di crescita embrionale (EGF), nonché del c-Kit, e inibisce le alterazioni cellulari mediate da PDGF, EGF e c-Kit. In vitro, Imatere® inibisce la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle cellule del tumore stromale gastrointestinale (GIST) che esprimono una mutazione kit attivante.
L'attivazione costitutiva della tirosin chinasi recettoriale del PDGF o della proteina Bcr-Abl è il risultato di fusioni con diverse proteine o della stimolazione della sintesi del PDGF, coinvolte nella patogenesi delle malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD), del sindrome ipereosinofilo/leucemia eosinofila cronica (HES/CEL) e del dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). Imatere® inibisce il segnale di proliferazione cellulare associato all'attivazione del PDGF e all'attività della tirosin chinasi Bcr-Abl.
L'efficacia del medicinale Imatere® si basa su dati ematologici e citogenetici standard riguardo al tasso di risposta al trattamento e alla sopravvivenza libera da progressione della malattia nella leucemia mieloide cronica (CML), su dati ematologici e citogenetici standard riguardo al tasso di risposta nella leucemia linfoblastica acuta Ph+ (Ph+ ALL), nelle malattie MDS/MPD (mielodisplastiche/mieloproliferative) e su risposte oggettive nei tumori GIST e DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans non resecabile).
Farmacocinetica
L'azione del farmaco è stata studiata dopo somministrazione in un intervallo di dosi compreso tra 25 e 1000 mg. I profili farmacocinetici nel plasma sono stati analizzati al giorno 1 e al giorno 7 o al giorno 28, quando si è raggiunta la concentrazione di equilibrio nel plasma.
Assorbimento. La biodisponibilità assoluta media del farmaco è del 98%. Nei pazienti è stata osservata una marcata variabilità del livello di AUC di Imatere® nel plasma dopo somministrazione orale. Quando il farmaco è stato assunto insieme a un pasto ricco di grassi, l'assorbimento di Imatere® è risultato minimamente ridotto (riduzione del 11% della Cmax e prolungamento del tmax di 1,5 ore), con una riduzione trascurabile dell'AUC (7,4%) rispetto allo stato di digiuno. L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento del farmaco non è stato studiato.
Distribuzione. Sulla base di dati in vitro, alle concentrazioni clinicamente rilevanti, il legame di Imatere® alle proteine plasmatiche è del 95% (principalmente all'albumina e all'α-1 glicoproteina acida, in misura minore alle lipoproteine).
Metabolismo. Il principale metabolita circolante nell'uomo è la derivata N-dimetilata della piperazina, che in vitro mostra un'attività simile a quella del composto originale. L'AUC plasmatica di questo metabolita corrisponde solo al 16% dell'AUC di Imatere®. Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita N-dimetilato è simile a quello del composto originale.
Imatere® e il metabolita N-dimetilato insieme costituiscono circa il 65% della radioattività circolante (AUC(0–48h)). Il resto della radioattività circolante è costituito da numerosi metaboliti secondari.
I risultati degli studi in vitro indicano che CYP3A4 è l'enzima P450 umano principale che catalizza la biotrasformazione di Imatere®. In uno screening di farmaci potenzialmente interagenti (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo l'eritromicina (IC50 50 µmol) e il fluconazolo (IC50 118 µmol) hanno mostrato inibizione del metabolismo di Imatere®, con possibile rilevanza clinica.
È stato dimostrato in vitro che Imatere® è un inibitore competitivo dei substrati marcatore per CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 µmol/l. La massima concentrazione plasmatica di Imatere® nei pazienti è di 2–4 µmol/l; pertanto, è possibile un'inibizione del metabolismo di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati tramite CYP2D6 e/o CYP3A4/5. Imatere® non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel attraverso un'inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Questo valore di Ki è significativamente superiore alla concentrazione plasmatica attesa di Imatere® nei pazienti; pertanto, non ci sono motivi per prevedere interazioni con la somministrazione concomitante di 5-fluorouracile o paclitaxel con Imatere®.
Eliminazione. Dopo somministrazione orale di Imatere® marcato con isotopo radioattivo 14C, circa l'81% della dose viene eliminata entro 7 giorni, attraverso le feci (68% della dose) e l'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose viene eliminato in forma invariata (20% nelle feci e 5% nell'urina). Il resto del farmaco viene eliminato sotto forma di metaboliti.
Farmacocinetica plasmatica
Dopo somministrazione orale a volontari sani, il periodo di emivita t1/2 è stato di circa 18 ore, suggerendo una somministrazione una volta al giorno. L'aumento del valore medio di AUC in seguito all'aumento della dose è risultato lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di 25–1000 mg di Imatere® per via orale. Non sono state osservate variazioni nella cinetica di Imatere® dopo somministrazione ripetuta, e l'accumulo è stato compreso tra 1,5 e 2,5 volte allo stato stazionario con somministrazione una volta al giorno.
Farmacocinetica nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali
Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, l'esposizione allo stato stazionario è risultata 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti con CML trattati con la stessa dose (400 mg al giorno). Sulla base di un precedente analisi farmacocinetica di popolazione, per i pazienti con tumori stromali gastrointestinali sono state identificate tre variabili (albumina, leucociti e bilirubina) statisticamente correlate alla farmacocinetica di Imatere®. Una riduzione dei livelli di albumina determina una riduzione del clearance (CL/f); un livello più elevato di leucociti porta a una riduzione del CL/f. Tuttavia, questa correlazione non è sufficientemente marcata da richiedere un aggiustamento della dose. In questa categoria di pazienti, la presenza di metastasi epatiche potrebbe causare insufficienza epatica e ridurre il metabolismo.
Farmacocinetica nelle popolazioni
I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con CML hanno mostrato un effetto trascurabile dell'età sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti con età > 65 anni). Tale variazione non è considerata clinicamente rilevante. L'effetto del peso corporeo sul clearance di Imatere® è tale che per pazienti con peso di 50 kg il clearance medio previsto è di 8,5 l/ora, mentre per pazienti con peso di 100 kg il clearance aumenta a 11,8 l/ora. Tali variazioni non sono considerate sufficienti da richiedere un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. Non è stato osservato alcun effetto del sesso sulla cinetica di Imatere®.
Farmacocinetica nei bambini
Come negli adulti, Imatere® è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale nei pazienti pediatrici negli studi di fase I e II. Dosi di 260 e 340 mg/m²/giorno hanno determinato un'esposizione simile a quella ottenuta con dosi di 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra AUC(0–24) al giorno 8 e al giorno 1 con una dose di 340 mg/m²/giorno ha mostrato un accumulo di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione aggregata in bambini con disturbi ematologici (CML, Ph+ ALL o altri disturbi ematologici trattati con Imatere®), è stato stabilito che il clearance di Imatere® aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Dopo correzione per l'effetto della superficie corporea, altri fattori demografici come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a Imatere®. L'analisi conferma che l'esposizione a Imatere® nei bambini che assumono una dose di 260 mg/m² una volta al giorno (senza superare 400 mg una volta al giorno) o 340 mg/m² (senza superare 600 mg una volta al giorno) è simile a quella negli adulti che assumono Imatere® a dosi di 400 mg o 600 mg una volta al giorno.
Alterazioni della funzionalità organica
Imatere® e i suoi metaboliti non vengono eliminati in misura significativa attraverso i reni. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata mostrano un'esposizione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento è di circa 1,5–2 volte, corrispondente all'aumento di 1,5 volte del livello di α-1 glicoproteina acida plasmatica, a cui Imatere® si lega in larga misura. Il clearance del farmaco libero è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con funzionalità renale normale, poiché l'escrezione renale è una via secondaria di eliminazione di Imatere®.
Sebbene i risultati dell'analisi farmacocinetica abbiano mostrato una marcata variabilità interindividuale, l'esposizione media a Imatere® non è risultata aumentata nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Trattamento di pazienti (adulti e bambini) con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (positiva per la presenza del cromosoma di Filadelfia [bcr-abl] nei leucociti) diagnosticata per la prima volta, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come prima linea di terapia;
- trattamento di pazienti (adulti e bambini) con LMC Ph+ in fase cronica dopo un fallimento della terapia con interferone alfa, oppure in fase di accelerazione o in fase di crisi blastica della malattia;
- come componente della chemioterapia nei pazienti (adulti e bambini) con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA Ph+) diagnosticata per la prima volta, con presenza del cromosoma di Filadelfia nei leucociti;
- come monoterapia in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) in recidiva o refrattaria al trattamento;
- trattamento di pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate alla riorganizzazione del gene del recettore del fattore di crescita piastrinico (TFR);
- trattamento di adulti con sindrome ipereosinofila (GSE) e/o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riorganizzazione dei geni FIP1L1-PDGFRα.
L’effetto dell’imatinib in caso di trapianto di midollo osseo non è sufficientemente studiato.
Indicato anche per:
- trattamento di pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, Kit (CD117)-positivi, inoperabili e/o metastatici;
- terapia adiuvante in pazienti adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni Kit (CD117)-positivi dopo resezione. I pazienti con basso o minimo rischio di recidiva potrebbero non necessitare di terapia adiuvante;
- trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile e di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) ricorrente e/o metastatico non asportabile chirurgicamente.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib
I principi attivi che inibiscono l’attività degli isoenzimi CYP3A4 del sistema citocromo P450 (ad esempio indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; agenti antifungini, inclusi chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina) possono ridurre il metabolismo e aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib. È stato osservato un aumento significativo (Cmax e AUC media di imatinib rispettivamente del 26 % e del 40 %) in volontari sani quando imatinib è stato somministrato contemporaneamente a una dose singola di chetoconazolo (inibitore del CYP3A4). È necessario somministrare imatinib con cautela in caso di associazione con inibitori del CYP3A4.
Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di imatinib
I principi attivi che inducono l’attività del CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia del trattamento.
Dopo somministrazione di dosi multiple di rifampicina (600 mg) seguita da una dose singola di imatinib 400 mg, si è osservata una riduzione della concentrazione massima (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a ∞ (AUC0–∞) rispettivamente del 54 % e del 74 %, rispetto ai valori ottenuti senza somministrazione di rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con tumore maligno (glioma) che assumevano imatinib durante il trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici, come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è risultata ridotta del 73 % rispetto a quella osservata in pazienti non trattati con farmaci antiepilettici induttori enzimatici. È necessario evitare l’associazione di rifampicina o di altri potenti induttori del CYP3A4 con imatinib.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può variare durante il trattamento con Imatere®
Imatinib aumenta rispettivamente di 2 e 3,5 volte il valore medio di Cmax e AUC di simvastatina (substrato del CYP3A4), indicando un’inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto, Imatere® deve essere somministrato con cautela insieme a substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta (ad esempio ciclosporina o pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina).
Imatere® può aumentare la concentrazione plasmatica di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (come triazolobenzodiazepine, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in particolare statine, ecc.).
A causa del noto rischio aumentato di emorragia associato all’uso di imatinib (ad esempio emorragia), i pazienti che necessitano di anticoagulanti devono ricevere eparina a basso peso molecolare o eparina standard, piuttosto che derivati cumarinici come il warfarin.
In vitro, imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano l’attività del CYP3A4. Imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno mostra un effetto inibitorio sul metabolismo mediato dal CYP2D6 del metoprololo, con un aumento di circa il 23 % di Cmax e AUC del metoprololo (IC 90 % [1,16–1,30]). La correzione della dose non sembra necessaria quando imatinib viene somministrato contemporaneamente a substrati del CYP2D6, ma si raccomanda cautela con substrati del CYP2D6 con finestra terapeutica stretta, come il metoprololo. Per i pazienti che assumono metoprololo, si raccomanda un monitoraggio clinico.
In vitro, imatinib inibisce l’O-glucuronidazione del paracetamolo (valore Ki 58,5 µmol/l). Quest’inibizione non è stata osservata in vivo dopo somministrazione di 400 mg di imatinib e 1000 mg di paracetamolo. L’associazione di alte dosi di imatinib e paracetamolo non è stata studiata.
Pertanto, è necessaria cautela quando alte dosi del medicinale Imatere® e paracetamolo vengono somministrate contemporaneamente.
In pazienti sottoposti a tiroidectomia che assumono levotiroxina, l’esposizione plasmatica alla levotiroxina può ridursi con la somministrazione contemporanea del medicinale Imatere®. In tali casi si raccomanda cautela. Tuttavia, il meccanismo di questa interazione osservata non è attualmente noto.
Esiste esperienza clinica nell’uso contemporaneo di imatinib con chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, ma le caratteristiche delle interazioni tra imatinib e i farmaci utilizzati nei regimi chemioterapici non sono sufficientemente definite. Gli effetti collaterali di imatinib possono essere potenziati, in particolare epatotossicità, mielosoppressione o altri effetti; è stato inoltre riportato che l’assunzione contemporanea di L-asparaginasi può aumentare la tossicità epatica. Pertanto, l’uso del medicinale Imatere® in terapia combinata richiede misure precauzionali.
Caratteristiche nell'uso.
Quando il medicinale Imatere® viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, esiste un potenziale rischio di interazione. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di Imatere® con inibitori della proteasi, agenti antimicotici azolici, alcuni macrolidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati delle cumarine.
Quando imatinib viene somministrato contemporaneamente a medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o iperico), l'esposizione all'imatinib può ridursi significativamente, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia terapeutica. Pertanto, l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e del medicinale Imatere® deve essere evitato.
Ipotesi
Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento con terapia sostitutiva di levotiroxina durante la terapia con imatinib. In tali pazienti è necessario monitorare attentamente i livelli di ormone tireotropo (TSH).
Epatotossicità
Il metabolismo dell'imatinib avviene principalmente nel fegato, mentre solo il 13% viene metabolizzato dai reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave) è necessario monitorare attentamente i parametri ematici periferici e gli enzimi epatici. Si deve considerare che i pazienti con GIST possono presentare metastasi epatiche, che possono portare a insufficienza epatica.
Sono stati osservati danni epatici, inclusa insufficienza epatica e necrosi epatica.
Sono stati riportati gravi disturbi della funzionalità epatica in seguito a terapia combinata con imatinib e chemioterapici ad alte dosi. È necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica poiché l'imatinib, insieme alla chemioterapia, può causarne la disfunzione.
Ritenzione idrica
Una marcata ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edemi superficiali) è stata osservata in circa il 2,5% dei pazienti con LMC in fase cronica trattati con imatinib. Pertanto, si raccomanda di controllare regolarmente il peso corporeo dei pazienti. In caso di rapido aumento di peso, è necessario effettuare un esame accurato e, se necessario, istituire misure di supporto e terapeutiche adeguate. Negli studi clinici si è osservata una frequenza maggiore di tali eventi nei pazienti anziani e in quelli con anamnesi di patologie cardiovascolari. Pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca.
Pazienti con malattie cardiache
È necessario monitorare attentamente i pazienti con patologie cardiache, fattori di rischio di insufficienza cardiaca o insufficienza renale anamnestici. I pazienti con segni o sintomi di insufficienza cardiaca o renale devono essere sottoposti a un esame accurato e trattati in modo appropriato.
In pazienti con sindrome da ipereosinofilia (HES) con infiltrazione miocardica silente da parte delle cellule HES sono stati riportati casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro, correlati alla degranulazione delle cellule HES prima dell'inizio della terapia con imatinib. Tali eventi sono risultati reversibili con l'uso di corticosteroidi sistemici, misure di supporto circolatorio e sospensione temporanea dell'imatinib. Le reazioni avverse cardiache con l'uso di imatinib sono state rare. Prima dell'inizio della terapia, è necessario valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio dell'imatinib nei pazienti con HES/CEL. Le neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamento genico PDGFR potrebbero essere associate a un elevato livello di eosinofilia. I pazienti con HES/CEL e quelli con MDS/MPD associati a elevata eosinofilia devono sottoporsi a una consulenza cardiologica, ecocardiografia e dosaggio del troponina sierica prima dell'inizio della terapia con imatinib. In caso di reazioni patologiche, si raccomanda il monitoraggio cardiologico e l'uso profilattico di corticosteroidi sistemici (1–2 mg/kg) per 1–2 settimane come terapia concomitante all'imatinib nella fase iniziale del trattamento.
Sanguinamenti gastrointestinali
Negli studi condotti su pazienti con GIST non resecabili e/o metastatici sono stati osservati sanguinamenti gastrointestinali e intratumorali. Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori di predisposizione (ad esempio dimensioni e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di sanguinamento in pazienti con GIST. Poiché l'aumento dell'irrorazione sanguigna e la tendenza al sanguinamento fanno parte della presentazione clinica e dell'evoluzione di GIST, si raccomanda di applicare le pratiche standard per il monitoraggio e la gestione di tutti i pazienti con sanguinamento.
Inoltre, durante il monitoraggio post-marketing sono stati riportati casi di ectasie vascolari nell'antro gastrico come causa rara di sanguinamento gastrointestinale in pazienti con LMC, LLA e altre patologie. Se necessario, si può considerare l'interruzione del medicinale Imatere®.
Sindrome da lisi tumorale
A causa del possibile sviluppo della sindrome da lisi tumorale, si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente significativa e dei livelli elevati di acido urico prima dell'inizio della terapia con Imatere®.
Reattivazione dell'epatite B
La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.
In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto epatico o portando a esiti letali. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da virus dell'epatite B (HBV).
Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e quelli con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a una consulenza con infettivologi ed epatologi esperti nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che richiedono il trattamento con Imatere® devono essere monitorati attentamente per segni di infezione attiva da HBV durante e per diversi mesi dopo la fine della terapia.
Fototossicità
È necessario evitare o minimizzare l'esposizione diretta alla luce solare a causa del rischio di fototossicità associato all'assunzione di imatinib. I pazienti devono essere istruiti a utilizzare misure protettive come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione (SPF).
Microangiopatia trombotica
L'uso di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL è stato associato a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi con imatinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se nei pazienti in trattamento con Imatere® compaiono segni clinici o laboratoristici di TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata di TMA, inclusa l'attività di ADAMTS13 e la ricerca di anticorpi anti-ADAMTS13. Se il livello di anticorpi anti-ADAMTS13 è elevato in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Imatere® non deve essere ripreso.
Test di laboratorio
Durante la terapia con Imatere® è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con imatinib nei pazienti con leucemia mieloide cronica è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l'insorgenza di queste citopenie dipende dalla fase della malattia al momento del trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase di accelerazione o crisi blastica rispetto a quelli in fase cronica. L'uso del medicinale Imatere® in caso di neutropenia e trombocitopenia può essere interrotto o la dose ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Nei pazienti in trattamento con Imatere® è necessario monitorare regolarmente la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).
Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l'esposizione plasmatica all'imatinib è più elevata rispetto ai pazienti con funzione renale normale, probabilmente a causa di un aumento del livello plasmatico della glicoproteina acida alfa, una proteina che si lega all'imatinib. Nei pazienti con compromissione renale deve essere utilizzata la dose iniziale minima. Si deve trattare con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale. In caso di intolleranza, la dose deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
L'uso prolungato di imatinib può essere associato a un deterioramento clinicamente significativo della funzione renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e monitorata durante il trattamento, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio di disfunzione renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, deve essere istituito un trattamento conforme alle linee guida standard.
Bambini
Sono stati riportati casi di ritardo dello sviluppo in bambini, compresi quelli in età prepuberale, in trattamento con imatinib. L'impatto a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sullo sviluppo dei bambini non è noto. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dello sviluppo nei bambini in trattamento con imatinib.
Negli adulti e nei bambini, l'efficacia di imatinib è valutata sulla base dei dati relativi alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica e alla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, alla frequenza di risposta ematologica in HES/CEL e alla frequenza di risposta oggettiva negli adulti con tumori stromali maligni gastrointestinali non resecabili e/o metastatici e dermatofibrosarcoma protuberans, nonché alla sopravvivenza libera da progressione nel trattamento adiuvante dei pazienti con tumori stromali gastrointestinali maligni. L'esperienza con imatinib nei pazienti con MDS/MPD associati a riarrangiamento del gene PDGFR è molto limitata. A eccezione della LMC in fase cronica appena diagnosticata, non sono stati condotti studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso del medicinale Imatere® in donne in gravidanza. Nel periodo post-registrazione sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con imatinib. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, ma il rischio potenziale per il feto è sconosciuto. Imatere® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in caso di necessità vitale. Se il farmaco viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Allattamento. Le informazioni sull'escrezione di imatinib nel latte materno sono limitate. Studi su due donne in allattamento hanno dimostrato che imatinib e il suo metabolita attivo possono essere escreti nel latte materno. Il rapporto tra concentrazione plasmatica e latte, studiato in una paziente, era di 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, indicando una distribuzione maggiore del metabolita nel latte. Considerando la concentrazione di imatinib e metabolita e il consumo massimo giornaliero di latte da parte del neonato, l'esposizione totale sarebbe bassa (circa il 10% della dose terapeutica). Tuttavia, poiché l'effetto di imatinib a basse dosi sul neonato è sconosciuto, le donne in trattamento con Imatere® non devono allattare.
Fertilità. Negli studi preclinici, la fertilità di maschi e femmine di ratto non è stata compromessa. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l'effetto di imatinib sulla fertilità e gametogenesi. Se il paziente ha dubbi sull'effetto di Imatere® sulla fertilità, deve consultare il medico.
Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.
I pazienti devono essere informati della possibilità di effetti indesiderati come vertigini, visione offuscata o sonnolenza durante l'uso di imatinib. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela nella guida di veicoli a motore e nell'uso di macchinari.
Modalità e posologia.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche maligne e sarcomi maligni, in base alla specifica diagnosi.
Per l'assunzione di dosi di 400 mg o superiori (vedi raccomandazioni posologiche di seguito), si utilizzano compresse da 400 mg (non divisibili).
Per l'assunzione di dosi diverse da 400 mg e 800 mg (vedi raccomandazioni posologiche di seguito), si utilizzano compresse da 100 mg, divisibili.
Le dosi prescritte devono essere assunte per via orale durante i pasti, con abbondante acqua, al fine di minimizzare il rischio di irritazione del tratto gastrointestinale. Il medicinale in dosi di 400 o 600 mg viene somministrato una volta al giorno, mentre la dose di 800 mg deve essere assunta come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera.
Per i pazienti che non riescono a deglutire la compressa rivestita con film, questa può essere disciolta in un bicchiere di acqua minerale o succo di mela. Il numero necessario di compresse deve essere posto in una quantità adeguata di liquido (circa 50 ml per la compressa da 100 mg e 200 ml per la compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione ottenuta deve essere assunta immediatamente.
Posologia nel leucemia mieloide cronica (LMC) negli adulti
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per adulti con LMC in fase cronica è di 400 mg al giorno. La fase cronica della LMC è definita quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti < 15% nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine > 100 × 109/l.
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per adulti in fase di accelerazione è di 600 mg al giorno. La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri: blasti ≥ 15% ma < 30% nel sangue o nel midollo osseo; blasti e prolinfociti ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo (a condizione che i blasti siano < 30%); basofili nel sangue periferico ≥ 20%; piastrine < 100 × 109/l indipendentemente dal trattamento.
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per adulti con crisi blastica è di 600 mg al giorno. La crisi blastica è definita quando il numero di blasti è ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo oppure in presenza di manifestazioni extramidollari della malattia, ad eccezione dell'epatosplenomegalia.
Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con imatinib è proseguito fino alla progressione della malattia. L'effetto della sospensione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.
La possibilità di aumentare la dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti in fase cronica, o da 600 mg fino a un massimo di 800 mg (assunti come 400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o crisi blastica, può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e in assenza di neutropenia o trombocitopenia grave non legata alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti devono essere monitorati attentamente a causa della maggiore probabilità di reazioni avverse con dosi più elevate.
Posologia nella leucemia mieloide cronica (LMC) nei bambini
La posologia nei bambini è basata sulla superficie corporea (mg/m2). Per i bambini con LMC in fase cronica e in fase progressiva, la dose raccomandata è di 340 mg/m2 al giorno (non superare la dose giornaliera massima di 800 mg). Il medicinale può essere somministrato una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni, al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate sono attualmente stabilite sulla base dell'esperienza con un numero limitato di bambini. Non esiste esperienza con l'uso del medicinale Imatere® nei bambini di età inferiore a 2 anni.
La possibilità di aumentare la dose da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 (senza superare la dose totale di 800 mg) nei bambini può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e in assenza di neutropenia o trombocitopenia grave non legata alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti devono essere monitorati attentamente a causa della maggiore probabilità di reazioni avverse con dosi più elevate.
Posologia nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+ LLA) negli adulti
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per il trattamento degli adulti con Ph+ LLA è di 600 mg al giorno. La terapia per questa malattia deve essere condotta sotto la supervisione di un ematologo durante tutte le fasi del trattamento.
Schema terapeutico: sulla base dei dati disponibili, è stata dimostrata l'efficacia e la sicurezza del medicinale imatinib alla dose di 600 mg/giorno in combinazione con chemioterapia nelle fasi di induzione, consolidamento e terapia di mantenimento per adulti con Ph+ LLA diagnosticata per la prima volta. La durata del trattamento con Imatere® può variare a seconda del programma terapeutico scelto, ma nella maggior parte dei casi un trattamento più prolungato produce risultati migliori.
Per adulti con Ph+ LLA recidivante o refrattaria, la monoterapia con Imatere® alla dose di 600 mg al giorno è sicura ed efficace e può essere continuata finché la malattia non inizia a progredire.
Posologia nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+ LLA) nei bambini
La posologia nei bambini deve essere basata sulla superficie corporea (mg/m2). La dose giornaliera raccomandata per i bambini con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+ LLA) è di 340 mg/m2 (non superare la dose giornaliera massima di 600 mg).
Posologia nelle malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD)
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per il trattamento dei pazienti con MDS/MPD è di 400 mg al giorno.
Durata del trattamento: attualmente è stato completato un solo studio clinico; il trattamento con imatinib è proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).
Posologia nel sindrome ipereosinofilo e/o leucemia eosinofila cronica (GHS/CEL)
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per il trattamento dei pazienti con GHS/CEL è di 100 mg al giorno. L'aumento della dose da 100 mg a 400 mg può essere considerato per i pazienti che non presentano reazioni avverse e in cui la risposta al trattamento non è sufficientemente efficace.
Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente ne trae beneficio.
Posologia nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, inoperabili e/o metastatici Kit (CD117)-positivi e per la terapia adiuvante negli adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni Kit (CD117)-positivi dopo resezione
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per il trattamento degli adulti con tumore stromale maligno del tratto gastrointestinale (GI) inoperabile e/o metastatico è di 400 mg al giorno. I dati sull'effetto dell'aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti in cui la malattia progredisce nonostante dosi più basse sono limitati.
Durata del trattamento: negli studi clinici condotti su pazienti con tumori stromali gastrointestinali, il trattamento con imatinib è proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L'effetto della sospensione del trattamento dopo il raggiungimento della risposta non è stato studiato.
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per il trattamento adiuvante degli adulti dopo resezione di tumori stromali gastrointestinali è di 400 mg al giorno. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata stabilita. Negli studi clinici condotti per supportare l'uso del medicinale in questa indicazione, la durata del trattamento è stata di 36 mesi.
Posologia nel trattamento di pazienti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile e localmente avanzato e di adulti con dermatofibrosarcoma (DFSP) recidivante e/o metastatico non suscettibile di rimozione chirurgica
La dose raccomandata del medicinale Imatere® per il trattamento degli adulti con DFSP è di 800 mg al giorno.
Adeguamento della dose in caso di effetti avversi
Effetti avversi non ematologici
In caso di sviluppo di effetti avversi non ematologici gravi durante il trattamento con Imatere®, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento delle condizioni del paziente. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, tenendo conto della gravità degli effetti avversi osservati alla dose precedente.
In caso di livelli di bilirubina tre volte superiori al limite superiore della norma (o di aumento delle transaminasi epatiche superiore a cinque volte il limite superiore della norma), l'uso del medicinale imatinib deve essere sospeso fino a quando i livelli di bilirubina non scendano a meno di 1,5 volte il limite superiore della norma e le transaminasi a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma. Il trattamento con imatinib può essere ripreso a dosi giornaliere ridotte. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg al giorno o da 600 a 400 mg al giorno, oppure da 800 mg a 600 mg; nei bambini, da 340 a 260 mg/m2 al giorno.
Effetti avversi ematologici
In caso di neutropenia e trombocitopenia marcate, si raccomanda di ridurre la dose del medicinale o di interrompere il trattamento, come indicato nella tabella 1.
Tabella 1
| Indicazioni (dose) |
Parametri ematologici |
Raccomandazione |
| GES (dose iniziale 100 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| Fase cronica di LMC, SMDS/MPD, GIST (dose iniziale 400 mg) GES/EMH (dose 400 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| Bambini con fase cronica di LMC (dose 340 mg/m2) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| Fase di progressione e crisi blastica in LMC, ALL Ph+ (dose iniziale 600 mg) |
ANCa < 0,5 × 109/l e/o piastrine < 10 × 109/l |
|
| Fase accelerata di LMC o crisi blastica in pazienti pediatrici (dose iniziale 340 mg/m2) |
ANCa < 0,5 × 109/l e/o piastrine < 10 × 109/l |
|
| Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non resecabile, recidivante e/o metastatico non asportabile chirurgicamente (dose 800 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| ANC — conteggio assoluto dei neutrofili. a Osservato almeno dopo un mese di trattamento. |
||
Popolazioni particolari
Alterazioni della funzione epatica
Imatere® viene metabolizzato principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave, il medicinale deve essere somministrato alla dose giornaliera minima raccomandata di 400 mg. In caso di intolleranza, la dose può essere ridotta.
Tabella 2
Classificazione dell'alterazione della funzione epatica
| Alterazione della funzione epatica |
Test di funzionalità epatica |
| Leggera |
Bilirubina totale — 1,5 ULN; AST > ULN (può essere normale o < ULN se la bilirubina totale > ULN) |
| Moderata |
Bilirubina totale: >1,5–3,0 ULN; AST — qualsiasi valore |
| Grave |
Bilirubina totale > 3–10 ULN; AST — qualsiasi valore |
VNM — valore massimo normale adottato nell'istituto medico.
AST — aspartato aminotransferasi.
Alterazioni della funzione renale
Nei pazienti con alterazioni della funzione renale o sottoposti a dialisi, il medicinale deve essere somministrato alla dose iniziale raccomandata minima di 400 mg una volta al giorno. Tuttavia, imatinib deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intolleranza al medicinale o aumentata in caso di insufficiente efficacia.
Pazienti anziani
La farmacocinetica di imatinib nei pazienti anziani non è stata studiata specificamente. Negli studi clinici, nei quali era presente il 20% di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, non sono state osservate particolarità farmacocinetiche correlate all'età. Non sono necessarie raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani.
Bambini
Non vi è esperienza nell'uso del medicinale Imatere® nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con LLA Ph+ di età inferiore a 1 anno. L'esperienza terapeutica nei bambini con LLA Ph+ è limitata, e nei bambini con MDS/MPD, dermatofibrosarcoma protruso, GIST ed EGC/CEL è molto limitata.
La sicurezza ed efficacia dell'uso di imatinib nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con MDS/MPD, DFSP, GIST ed EGC/CEL non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati attualmente disponibili non consentono di fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Sovradosaggio
Le informazioni riguardo a casi di assunzione del medicinale a dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate sono limitate. Sono stati riportati (in modo spontaneo o menzionati in pubblicazioni) singoli casi di sovradosaggio con imatinib. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e trattato con terapia di supporto appropriata. In generale, gli esiti di tali casi sono stati descritti come miglioramento o scomparsa dei sintomi. Di seguito sono riportati gli effetti osservati a diversi livelli di dose.
Sovradosaggio negli adulti.
Da 1200 a 1600 mg (per un periodo da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, riduzione dell'appetito.
Da 1800 a 3200 mg (per 6 giorni con assunzione di 3200 mg al giorno): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi e bilirubina, dolore gastrointestinale.
6400 mg (dose singola): in un paziente (dati pubblicati) sono stati osservati nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di transaminasi.
Da 8 a 10 g (dose singola): vomito e dolore gastrointestinale.
Sovradosaggio nei bambini.
In un bambino di 3 anni che ha assunto una dose singola di 400 mg, sono stati osservati vomito, diarrea e anoressia; in un altro bambino di 3 anni dopo assunzione singola di 980 mg — riduzione del numero di leucociti e diarrea.
In caso di sovradosaggio, il paziente necessita di monitoraggio e di un appropriato trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati
I pazienti in stadio terminale di malattia maligna possono trovarsi in condizioni tali per cui è difficile valutare la relazione causale degli effetti indesiderati a causa della presenza di un gran numero di sintomi della malattia di base, della sua progressione e della contemporanea assunzione di numerosi farmaci.
Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC, l’interruzione del farmaco correlata a reazioni avverse è stata osservata nel 2,4% dei pazienti con LMC diagnosticata recentemente, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo un trattamento inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti in fase di accelerazione dopo un trattamento inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo un trattamento inefficace con interferone. Nel caso di GIST, il farmaco in studio è stato interrotto a causa di reazioni avverse correlate al farmaco nel 4% dei pazienti.
Le reazioni avverse sono state simili in tutti i gruppi di indicazione, ad eccezione di due casi. Nei pazienti con LMC si sono verificati più casi di mielosoppressione rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali, probabilmente a causa della malattia di base. Durante lo studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, 7 pazienti (5%) hanno sviluppato emorragia gastrointestinale di grado 3/4 secondo i criteri tossicologici comuni (CTC), emorragie intratumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione del tumore gastrointestinale (GI) può essere fonte di emorragie GI. Le emorragie GI e quelle tumorali possono essere gravi e talvolta letali. In entrambe le patologie, le reazioni avverse correlate al farmaco riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. L’edema superficiale si è verificato frequentemente in tutti gli studi ed è stato descritto principalmente come edema perioculare o edema degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi erano raramente gravi e potevano essere trattati con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose del farmaco Imatere®.
Nell’uso di imatinib in combinazione con alte dosi di chemioterapia in pazienti con LLA Ph+ sono stati osservati segni di tossicità epatica, come aumento dei livelli di transaminasi e iperbilirubinemia. Considerando i dati limitati sulla sicurezza, le reazioni avverse riportate finora nei bambini sono comparabili al profilo di sicurezza nei pazienti adulti con LLA Ph+. Il profilo di sicurezza nei bambini con LLA Ph+ è molto limitato, ma non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.
Diverse reazioni avverse, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso con o senza edema superficiale, possono essere descritte complessivamente come ritenzione idrica. Queste reazioni possono generalmente essere trattate sospendendo temporaneamente l’assunzione di imatinib o mediante l’uso di diuretici e altre misure di supporto appropriate. Tuttavia, talvolta queste reazioni possono essere gravi o mettere a rischio la vita; alcune reazioni sviluppatesi in pazienti con crisi blastica hanno avuto esito letale (nell’anamnesi clinica dei pazienti erano presenti versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale). Negli studi clinici pediatrici non sono stati osservati particolari eventi di sicurezza correlati al farmaco.
Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente di singoli casi sono state classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto rare (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili).
Le reazioni avverse e la loro frequenza sono riportate nella tabella 3.
Tabella 3
| Infezioni e malattie parassitarie |
|
| Non comune |
Herpes zoster, herpes semplice, nasofaringite, polmonite1, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione delle vie urinarie, gastroenterite, sepsi |
| Raro |
Infezione micotica |
| Frequenza non nota |
Reattivazione dell'epatite B* |
| Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi) |
|
| Raro |
Sindrome da lisi tumorale |
| Frequenza non nota |
Emorragia nel tumore/necrosi tumorale* |
| Disturbi del sistema immunitario |
|
| Frequenza non nota |
Shock anafilattico* |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
|
| Molto comune |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune |
Pancitopenia, neutropenia febbrile |
| Non comune |
Trombocitopenia, linfopenia, soppressione del midollo osseo, eosinofilia, linfoadenopatia |
| Raro |
Anemia emolitica, microangiopatia trombotica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Comune |
Anoressia |
| Non comune |
Ipokaliemia, aumento dell'appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell'appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia |
| Raro |
Iperkaliemia, ipomagnesemia |
| Disturbi psichiatrici |
|
| Comune |
Insonnia |
| Non comune |
Depressione, riduzione del libido, ansia |
| Raro |
Confusione mentale |
| Disturbi del sistema nervoso |
|
| Molto comune |
Cefalea2 |
| Comune |
Vertigine, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia |
| Non comune |
Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, peggioramento della memoria, sciatica, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale |
| Raro |
Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica |
| Frequenza non nota |
Edema cerebrale* |
| Disturbi della funzione visiva |
|
| Comune |
Edema palpebrale, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della vista |
| Non comune |
Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia nella sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare |
| Raro |
Cataratta, glaucoma, edema del disco ottico |
| Frequenza non nota |
Emorragia nel corpo vitreo* |
| Disturbi dell'udito e dell'equilibrio |
|
| Non comune |
Vertigine, acufene, perdita dell'udito |
| Disturbi cardiaci |
|
| Non comune |
Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio3, edema polmonare |
| Raro |
Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto del miocardio, angina pectoris, versamento pericardico |
| Frequenza non nota |
Pericardite*, tamponamento cardiaco* |
| Disturbi del sistema vascolare4 |
|
| Comune |
Iperemia, emorragia |
| Non comune |
Ipertensione arteriosa, ematoma, ematoma subdurale, sensazione di freddo agli arti, ipotensione arteriosa, sindrome di Raynaud |
| Frequenza non nota |
Trombosi/embolia* |
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
|
| Comune |
Dispnea, epistassi, tosse |
| Non comune |
Versamento pleurico5, dolore alla gola e alla laringe, faringite |
| Raro |
Dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare |
| Frequenza non nota |
Insufficienza respiratoria acuta10*, malattia polmonare interstiziale* |
| Disturbi gastrointestinali |
|
| Molto comune |
Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale6 |
| Comune |
Flatulenza, gonfiore addominale, reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, gastrite |
| Non comune |
Stomatite, formazione di ulcere nella cavità orale, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, vomito di sangue, cheiliti, disfagia, pancreatite |
| Raro |
Colite, ostruzione intestinale, malattia infiammatoria intestinale |
| Frequenza non nota |
Ostruzione intestinale/intestinale obstruction*, perforazione GI*, diverticolite*, ectasia vascolare dell'antro gastrico* |
| Disturbi epatici e delle vie biliari |
|
| Comune |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici |
| Non comune |
Iperbilirubinemia, epatite, ittero |
| Raro |
Insufficienza epatica8, necrosi epatica |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto comune |
Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea |
| Comune |
Prurito, edema del viso, secchezza della pelle, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazione di fotosensibilità |
| Non comune |
Eruzione pustolosa, contusione, sudorazione eccessiva, orticaria, ecchimosi, maggiore tendenza alla formazione di lividi, ipotrichosi, ipopigmentazione della pelle, dermatite esfoliativa, fragilità ungueale, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione della pelle, eruzioni bollose, pannicolite (inclusa eritema nodulare). |
| Raro |
Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, angioedema, eruzioni vescicolari, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi eczematoide acuta generalizzata, reazioni cutanee gravi ed eruzioni cutanee |
| Frequenza non nota |
Sindrome da eritrodismestesia palmare-plantare*, cheratosi lichenoide*, lichen planus*, necrolisi epidermica tossica*, eruzione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS)*, pseudoporfiria* |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Molto comune |
Crampi e spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, compresa mialgia, artralgia, dolore osseo9 |
| Comune |
Edema articolare |
| Non comune |
Stiffness alle articolazioni e ai muscoli |
| Raro |
Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia |
| Frequenza non nota |
Necrosi asettica/testa del femore necrotica, ritardo della crescita nei bambini* |
| Disturbi renali e delle vie urinarie |
|
| Non comune |
Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria |
| Frequenza non nota |
Insufficienza renale cronica |
| Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
|
| Non comune |
Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, ciclo mestruale irregolare, disfunzione sessuale, dolore ai capezzoli, aumento delle ghiandole mammarie, edema dello scroto |
| Raro |
Cisti emorragica del corpo luteo/cisti emorragica ovarica |
| Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione |
|
| Molto comune |
Ritenzione idrica e gonfiore, affaticamento |
| Comune |
Debolezza, aumento della temperatura corporea, anasarca, brividi, tremore |
| Non comune |
Dolore al torace, malessere generale |
| Anomalie riscontrate negli esami diagnostici |
|
| Molto comune |
Aumento del peso corporeo |
| Comune |
Diminuzione del peso corporeo |
| Non comune |
Aumento della creatinina nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue |
| Raro |
Aumento dell'amilasi nel sangue |
* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente nel periodo post-marketing dell’uso di imatinib. Comprendono segnalazioni spontanee di casi, nonché effetti indesiderati gravi osservati durante studi a lungo termine, programmi di accesso esteso, studi di farmacologia clinica e studi clinici di utilizzo al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stabilire in modo affidabile la loro frequenza o determinare un rapporto causale con l’uso di imatinib.
1 La polmonite si è verificata più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata e nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
2 Cefalea è stata osservata più spesso nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
3 Sulla base del calcolo di paziente-anni, i disturbi della funzione cardiaca, inclusa l’insufficienza cardiaca congestizia, si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata rispetto ai pazienti con LMC cronica.
4 Il senso di calore (flush) è stato osservato più spesso nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, mentre emorragie (ematomi, emorragie) nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e LMC trasformata (LMC-FP (fase di accelerazione) e LMC-CB (crisi blastica)).
5 L’effusione pleurica è stata osservata più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (LMC-FP e LMC-CB), rispetto ai pazienti con LMC cronica.
6+7 Dolore addominale ed emorragie gastrointestinali sono stati più comuni nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
8 Sono stati segnalati alcuni casi letali di insufficienza epatica e necrosi epatica.
9 Il dolore muscolo-scheletrico e reazioni simili sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
10 Sono stati segnalati casi letali in pazienti con stadi avanzati di malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altre gravi comorbidità.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Emocromo completo
Nella LMC, la citopenia, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata costante in tutti gli studi ed è stata più frequente con dosi elevate ≥ 750 mg (studio di Fase I). Tuttavia, l’insorgenza di neutropenia è strettamente correlata anche allo stadio della malattia; la frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (ANC < 1,0 × 109/l) e trombocitopenia (piastrine < 50 × 109/l) è stata da 4 a 6 volte più alta nella crisi blastica e nella fase di accelerazione (59–64% e 44–63% rispettivamente per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti con fase cronica di nuova diagnosi (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nei pazienti con fase cronica di nuova diagnosi, neutropenia di grado 4 (ANC < 0,5 × 109/l) e trombocitopenia (piastrine < 10 × 109/l) si sono verificate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell’1% dei pazienti. La mediana della durata degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è variata rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi sono generalmente gestibili mediante riduzione della dose o interruzione del trattamento con imatinib, ma in rari casi richiedono l’interruzione definitiva della terapia. Nei pazienti pediatrici con LMC, la tossicità più comune è rappresentata da citopenie di grado 3 o 4, inclusi neutropenia, trombocitopenia e anemia. Questi eventi si verificano nella maggior parte dei casi nei primi mesi di trattamento.
Nello studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, anemia di grado 3 o 4 è stata osservata rispettivamente nel 5,4% e 0,7% dei pazienti, e in alcuni di questi pazienti potrebbe essere stata associata a emorragie gastrointestinali o intratumorali. Neutropenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 7,5% e 2,7% dei pazienti, mentre trombocitopenia di grado 3 nel 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente entro le prime sei settimane di trattamento; successivamente i valori sono rimasti relativamente stabili.
Analisi biochimica del sangue
Un aumento marcato dei livelli di transaminasi (< 5%) o bilirubina (< 1%) è stato osservato nei pazienti con LMC e nella maggior parte dei casi è stato gestito con riduzione della dose o interruzione del trattamento (la mediana della durata di questi episodi era di circa una settimana). L’interruzione definitiva del trattamento a causa di alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica si è verificata in meno dell’1% dei pazienti con LMC. Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (studio B2222), si è verificato un aumento di grado 3 o 4 delle ALP (alanina aminotransferasi) nel 6,8% dei casi e delle AST (aspartato aminotransferasi) nel 4,8% dei casi. L’aumento della bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei pazienti.
Sono stati segnalati casi di epatite citolitica e colestasica e di insufficienza epatica; alcuni dei quali con esito fatale, incluso un caso in un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.
Descrizione di singole reazioni avverse
Reattivazione dell’epatite B
È stata segnalata reattivazione dell’epatite B in pazienti dopo l’assunzione di un inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK). In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto di fegato o con esito fatale.
Durata della conservazione.
2 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale, in un luogo non accessibile ai bambini.
Confezionamento. 10 compresse in un blister, 1 o 10 blister in una scatola di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore. Hetero Labs Limited.
Hetero Labs Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.