ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale HARTIL® - AM (HARTIL® - AM)

Composizione:

Principi attivi: ramipril; amlodipina;

1 capsula contiene 5 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,95 mg di amlodipina besilato); oppure 5 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,9 mg di amlodipina besilato); oppure 10 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,95 mg di amlodipina besilato); oppure 10 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,9 mg di amlodipina besilato);

Eccipienti: crospovidone, idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, digliceroil dibehenato;

Composizione della capsula (cappuccio e corpo);

capsule da 5 mg/5 mg: blu diamante FCF+FD e C blu 1 (E 133), rosso allura AC+FD e C rosso 40 (E 129), biossido di titanio (E 171), gelatina;

capsule da 5 mg/10 mg: ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), azorubina, carmoisina (E 122), indigocarminio (E 132), gelatina;

capsule da 10 mg/5 mg: ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), blu diamante FCF+FD e C blu 1 (E 133), rosso allura AC+FD e C rosso 40 (E 129), gelatina;

capsule da 10 mg/10 mg: azorubina, carmoisina (E 122), indigocarminio (E 132), biossido di titanio (E 172), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 5 mg/5 mg:

capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap di dimensione 2, senza marchiatura, richiudibili, con corpo opaco di colore ametista (rosso scuro) e cappuccio opaco di colore ametista (rosso scuro), contenenti una miscela di granuli e polvere, priva di inclusioni meccaniche, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore;

Capsule da 5 mg/10 mg:

capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap di dimensione 0, senza marchiatura, richiudibili, con corpo opaco di colore carne (rosa chiaro) e cappuccio opaco di colore bordeaux scuro, contenenti una miscela di granuli e polvere, priva di inclusioni meccaniche, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore;

Capsule da 10 mg/5 mg:

capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap di dimensione 0, senza marchiatura, richiudibili, con corpo opaco di colore carne (rosa chiaro) e cappuccio opaco di colore ametista (rosso scuro), contenenti una miscela di granuli e polvere, priva di inclusioni meccaniche, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore;

Capsule da 10 mg/10 mg:

capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap di dimensione 0, senza marchiatura, richiudibili, con corpo opaco di colore bordeaux scuro e cappuccio opaco di colore bordeaux scuro, contenenti una miscela di granuli e polvere, priva di inclusioni meccaniche, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei canali del calcio.

Codice ATC C09BB07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione del ramipril.

Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidil-carbossipeptidasi (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina, chininasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, sostanza vasocostrittore attiva, e la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato favorisce la riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è risultata inferiore nei pazienti di colore (africani) con ipertensione arteriosa (generalmente con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti di pelle bianca.

Azione farmacodinamica.

L'assunzione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza periferica arteriosa. In generale, non sono state osservate significative variazioni del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. L'uso del ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo di una singola dose di ramipril inizia 1-2 ore dopo l'assunzione orale del farmaco. L'effetto massimo dopo una singola dose viene generalmente raggiunto 3-6 ore dopo l'assunzione orale. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo con trattamento prolungato con ramipril diventa generalmente evidente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo con terapia prolungata si mantiene per 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido e eccessivo rimbalzo dell'aumento della pressione arteriosa.

Meccanismo d'azione dell'amlodipina

L'amlodipina inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule cardiache e nei muscoli lisci vascolari (bloccante dei canali del calcio a lento rilascio o antagonista degli ioni calcio).

Il meccanismo dell'azione antipertensiva è dovuto all'effetto diretto rilassante dell'amlodipina sui muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica sistemica.

Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina allevia l'angina non è completamente chiaro, ma può agire in due modi:

l'amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico);

poiché non provoca tachicardia riflessa, il consumo miocardico di energia e la richiesta di ossigeno si riducono;

grazie al meccanismo d'azione sopra descritto, l'amlodipina aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio anche in caso di spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o angina variante).

Proprietà farmacodinamiche

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, una singola dose di amlodipina determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione arteriosa acuta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione giornaliera di amlodipina prolunga il tempo totale di esercizio fisico tollerato, ritarda l'insorgenza dell'attacco anginoso e il momento di significativa depressione del segmento ST, riduce la frequenza degli attacchi anginosi e la necessità di assumere compresse di trinitrato di glicerile.

L'amlodipina non ha effetti sfavorevoli sul metabolismo e sui lipidi plasmatici, pertanto è adatta per il trattamento di pazienti con asma bronchiale, diabete mellito e gotta.

Farmacocinetica.

Ramipril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1 ora. Considerando l'escrezione urinaria del ramipril, il grado di assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo assunzione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45%.

La concentrazione massima nel plasma sanguigno del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione del ramipril. La concentrazione plasmatica di ramiprilato a stato stazionario, con dosi abituali (una volta al giorno), viene raggiunta al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione

Il legame del ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73%, mentre quello del ramiprilato è del 56%.

Metabolismo

Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere dicetopiperazinico, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione

L'escrezione dei metaboliti avviene principalmente attraverso i reni.

La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma sanguigno avviene in più fasi. Grazie al potente legame saturo all'ACE e alla lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di dosi multiple di ramipril, il periodo di emivita effettivo del ramiprilato è di 13-17 ore dopo una dose di 5-10 mg e più lungo dopo dosi inferiori di 1,25-2,5 mg. Tale differenza è dovuta alla capacità di saturazione dell'enzima nel legarsi al ramiprilato.

Dopo una singola dose orale, ramipril e suoi metaboliti non sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi multiple non è noto.

Pazienti con alterata funzionalità renale.

L'escrezione renale del ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa, e il clearance renale del ramiprilato è proporzionalmente correlato al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Pazienti con alterata funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterata funzionalità epatica, il metabolismo del ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono elevati. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato in questi pazienti non differisce da quella osservata in soggetti con normale funzionalità epatica.

Amlodipina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'amlodipina viene quasi completamente assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma sanguigno 6-12 ore dopo l'assunzione. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 21 l/kg di peso corporeo. La concentrazione plasmatica a stato stazionario (5-15 ng/ml) viene raggiunta entro 7-8 giorni di trattamento. Studi in vitro hanno dimostrato che il 93-98% dell'amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo ed eliminazione

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato (circa il 90%) in derivati piridinici inattivi.

Il 10% della sostanza originale e il 60% dei metaboliti inattivi vengono eliminati con le urine, il 20-25% con le feci.

La riduzione della concentrazione plasmatica ha un andamento bifasico. Il periodo di emivita terminale nel plasma sanguigno è di circa 35-50 ore, considerando la somministrazione giornaliera.

Il clearance totale è di 7 ml/min/kg di peso corporeo (per pazienti con peso di 60 kg: 25 l/ora). Nei pazienti anziani: 19 l/ora.

Uso in pazienti anziani

Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma sanguigno è simile sia nei pazienti anziani che nei più giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, che determina un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e del periodo di emivita. È stato osservato un aumento dell'AUC e del periodo di emivita del farmaco nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.

Pazienti con alterata funzionalità renale

L'amlodipina viene intensamente metabolizzata in metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza originale viene eliminato invariato con le urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di alterazione della funzionalità renale. Questi pazienti possono essere trattati con la dose abituale di amlodipina. L'amlodipina non è dializzabile.

Pazienti con alterata funzionalità epatica.

Il periodo di emivita dell'amlodipina è prolungato nei pazienti con alterata funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti il cui valore pressorio è adeguatamente controllato da farmaci somministrati separatamente alla stessa dose della combinazione, ma sotto forma di compresse singole.

Controindicazioni.

Controindicazioni legate all'uso di ramipril:

angioedema (ereditario, idiopatico o in seguito a precedente trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) in anamnesi;
l'associazione del medicinale con farmaci contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»);
l'associazione con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema;
trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente;
stenosi renale bilaterale marcata o stenosi dell'arteria renale del rene unico;
ipotensione arteriosa o stati emodinamicamente instabili;
ipersensibilità alla sostanza attiva;
l'uso è controindicato in donne in stato di gravidanza e in donne che intendono diventare incinte (vedere sezione «Uso durante la gravidanza e l'allattamento»).

Controindicazioni legate all'uso di amlodipina:

ipersensibilità alla sostanza attiva;
ipotensione arteriosa marcata;
shock (incluso shock cardiogeno);
ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica marcata);
insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Controindicazioni legate all'uso di ramipril/amlodipina:

ipersensibilità alle sostanze attive, ai derivati delle diidropiridine, agli inibitori dell'ACE (enzima convertitore dell'angiotensina) o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ramipril

Combinazioni controindicate.

Metodi di trattamento extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come emodialisi o emofiltrazione con determinate membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, in poliacrilonitrile), nonché afèresi delle lipoproteine a bassa densità con destriano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi. Se è necessario un tale trattamento, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Da usare con cautela

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»).

Inibitori mTOR o vildagliptin. È stata osservata un'incidenza aumentata di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela all'inizio della terapia.

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio nel plasma (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel plasma.

Trimetoprim e associazioni in dose fissa con sulfametossazolo (co-trimoxazolo):

In pazienti che assumevano inibitori dell'ACE e trimetoprim o associazioni in dose fissa con sulfametossazolo (co-trimoxazolo), è stata osservata un'incidenza aumentata di iperkaliemia.

Farmaci antipertensivi (ad esempio, diuretici) e altri agenti che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio, nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, etanolo, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio, isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril: si raccomanda il controllo della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero di cellule ematiche: aumentata probabilità di reazioni ematologiche.

Sali di litio: gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione di litio, aumentandone la tossicità. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina: possibili reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il controllo dei livelli ematici di glucosio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del ramipril. Pertanto, l'associazione di inibitori dell'ACE e farmaci antiinfiammatori non steroidei può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e aumento dei livelli ematici di potassio.

Inibitori della neprilisina (NEP): sono stati segnalati un rischio aumentato di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE (come ramipril) e inibitori della NEP (come racecadotril).

Amlodipina

L'amlodipina è sicura quando somministrata in associazione con diuretici tiazidici, β-bloccanti, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina somministrata per via sublinguale, farmaci antiinfiammatori non steroidei, antibiotici e farmaci ipoglicemizzanti orali.

Effetto di altri medicinali sull'amlodipina

Inibitori del CYP3A4: quando l'amlodipina è somministrata in associazione con un inibitore del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina aumenta di circa il 22% con eritromicina nei giovani pazienti e del 50% con diltiazem nei pazienti anziani. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi dati non è nota. Non si può escludere che forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetokonazolo, itraconazolo, ritonavir) possano aumentare le concentrazioni plasmatiche di amlodipina più di quanto osservato con diltiazem. L'amlodipina deve essere usata con cautela in associazione con inibitori del CYP3A4. Tuttavia, non sono stati riportati effetti indesiderati legati a tale interazione.
Induttori del CYP3A4: dati sull'effetto degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipina sono mancanti. L'associazione contemporanea di induttori del CYP3A4 (rifampicina, preparati a base di erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. L'amlodipina deve essere usata con cautela in associazione con induttori del CYP3A4.

Studi clinici sull'interazione hanno mostrato che cimetidina, alluminio/magnesio (antiacidi) e sildenafil non influenzano la farmacocinetica dell'amlodipina.

Tacrolimus

L'associazione del medicinale con amlodipina comporta un rischio di aumento della concentrazione ematica di tacrolimus.

Per evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e l'eventuale aggiustamento della dose di tacrolimus.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin)

Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus e everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'associazione di inibitori mTOR con amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori mTOR.

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono state osservate fibrillazioni ventricolari letali e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di sviluppare iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Effetto dell'amlodipina su altri medicinali

L'amlodipina può potenziare l'effetto di altri farmaci antipertensivi.

Studi clinici sull'interazione non hanno evidenziato alcun effetto dell'amlodipina sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina, etanolo, warfarin o ciclosporina. L'amlodipina non influenza i parametri di laboratorio.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni, tranne che in pazienti dopo trapianto renale, dove è stato osservato un aumento della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Si deve considerare la necessità di monitorare i livelli di ciclosporina nei pazienti trapiantati renali che ricevono amlodipina; se necessario, si deve valutare la possibilità di ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L'assunzione ripetuta di amlodipina alla dose di 10 mg e simvastatina alla dose di 80 mg ha determinato un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ramipril.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati dimostrativi che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per tale motivo, il duplice blocco del RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Qualora tale terapia a duplice blocco fosse considerata assolutamente necessaria, essa dovrebbe essere applicata esclusivamente sotto stretta supervisione specialistica e con controllo frequente della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Categorie particolari di pazienti.

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell'ACE durante la gravidanza è controindicato. In caso di diagnosi di gravidanza, l'assunzione di inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia con un medicinale alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con elevato rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti con marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all'inibizione dell'ACE, in particolare se l'inibitore dell'ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta. Un marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che richiede monitoraggio medico, compreso il controllo continuo della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

con grave ipertensione arteriosa;
con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi delle valvole aortica o mitrale);
con stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
con cirrosi epatica e/o ascite;
sottoposti a interventi chirurgici estesi o in anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessario un particolare monitoraggio medico.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata di conseguenza, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste il rischio di peggioramento della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l'assunzione del medicinale Hartil®-AM deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L'uso di inibitori dell'ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare la desensibilizzazione, si raccomanda di sospendere temporaneamente il ramipril.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril, si è osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore a 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l'associazione con i medicinali sopra citati è considerata appropriata, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iponatriemia.

In alcuni pazienti che assumevano ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Per rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all'inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collageneopatie concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai soggetti di altre razze. Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ai soggetti di altre razze. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un'ipertensione arteriosa con bassa attività renina.

Tosse. Con l'uso di inibitori dell'ACE è stata segnalata tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che essa sia indotta da inibitori dell'ACE.

Amlodipina.

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipina nel trattamento dell'emergenza ipertensiva non sono state stabilite.

Pazienti con insufficienza cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca richiedono un particolare approccio. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV secondo la classificazione NYHA), l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo, ma ciò non è stato associato a un peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica il tempo di dimezzamento dell'amlodipina è prolungato, ma al momento non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Per tale motivo, l'amlodipina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti.

Uso nei pazienti anziani.

Negli anziani l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Pazienti con insufficienza renale.

A questa categoria di pazienti devono essere somministrate le dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non correlano con il grado di compromissione renale. L'amlodipina non viene eliminata mediante emodialisi.

L'amlodipina non influenza i risultati degli esami di laboratorio.

Non si raccomanda l'assunzione di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, portando a un potenziamento dell'effetto ipotensivo del medicinale.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

In combinazione con amlodipina:

Altri.

L'involucro delle capsule da 5 mg/5 mg e da 10 mg/5 mg contiene Alura Red AC+ FD e C Red 40 (E 129), mentre l'involucro delle capsule da 5 mg/10 mg e da 10 mg/10 mg contiene azorubina e carminio (E 122). Questi coloranti possono causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o allattamento.

Ramipril

È controindicato l'uso in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo l'uso di inibitori dell'ACE nel I trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. Se la prosecuzione della terapia con un inibitore dell'ACE è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritto un medicinale antiipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE nel II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale nell'uomo (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se un inibitore dell'ACE viene utilizzato nel II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico del feto. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. Poiché non esistono informazioni sufficienti sull'uso del ramipril durante l'allattamento, non è raccomandato e si preferiscono trattamenti alternativi, specialmente nel caso di neonati o neonati prematuri.

Amlodipina

Gravidanza.

L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo quando non esiste un'alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per madre e feto.

Allattamento.

L'amlodipina passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stata stimata tra il 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato non è noto.

La decisione di proseguire o interrompere l'allattamento o la terapia con amlodipina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia con amlodipina per la madre.

Alla luce delle informazioni sopra riportate, l'uso del medicinale Hartil®-AM durante la gravidanza o l'allattamento è controindicato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi da ipotensione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità di concentrazione e reazione, pertanto possono influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Tali effetti indesiderati si sono verificati all'inizio del trattamento o durante il passaggio da altri farmaci. Dopo l'assunzione della prima dose o dopo un aumento della dose, non si raccomanda di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosaggio.

Hartil® - AM è indicato per i pazienti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con farmaci monocomponente somministrati separatamente alle stesse dosi raccomandate per la combinazione fissa.

La dose giornaliera raccomandata iniziale è di 1 capsula da 2,5 mg/2,5 mg.

Hartil® - AM deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

La capsula non deve essere masticata né frantumata.

La combinazione fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose di Hartil® - AM può essere modificata oppure i componenti della combinazione libera possono essere titolati singolarmente.

La dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 10 mg/10 mg (1 capsula di Hartil® - AM 10 mg/10 mg una volta al giorno).

Adulti

Nei pazienti in trattamento con diuretici, è necessaria cautela poiché in questi pazienti può verificarsi una perdita eccessiva di liquidi e/o cloruro di sodio. La funzionalità renale e il livello sierico di potassio devono essere monitorati.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico.

La dose giornaliera massima deve essere di 2,5 mg di ramipril.

Per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, le dosi non sono state stabilite; pertanto, la titolazione della dose deve essere effettuata con cautela, iniziando con la dose più bassa disponibile.

Pazienti con compromissione renale

La dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con insufficienza renale deve essere adattata individualmente mediante la titolazione separata delle dosi di ramipril e amlodipina.

La dose giornaliera di ramipril nei pazienti con insufficienza renale deve essere calcolata in base al valore di clearance della creatinina:

se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale; la dose giornaliera massima è di 10 mg;
se il clearance della creatinina è compreso tra 30-60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno); la dose giornaliera massima è di 5 mg;
se il clearance della creatinina è compreso tra 10-30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg al giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
per i pazienti con ipertensione arteriosa sottoposti a emodialisi: ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l’emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose di amlodipina.

L’amlodipina non è sottoposta a dialisi. L’amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a dialisi.

Durante il trattamento con Hartil® - AM, la funzionalità renale e il livello sierico di potassio devono essere monitorati. In caso di peggioramento della funzionalità renale, l’uso di Hartil® - AM deve essere interrotto e le dosi dei suoi componenti devono essere adeguatamente corrette.

Pazienti anziani

Le dosi iniziali di ramipril devono essere le più basse possibili; il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato in modo più graduale a causa del rischio di reazioni avverse. L’uso di Hartil® - AM non è raccomandato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni o in pazienti molto debilitati.

Ai pazienti anziani possono essere somministrate le dosi abituali di amlodipina, ma si raccomanda cautela nell’aumentare la dose.

Bambini

Hartil® - AM non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età.

Sovradosaggio.

Ramipril

I sintomi causati da un sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato. Si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto. Le misure proposte includono la detossificazione iniziale (lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide).

Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Amlodipina

I dati riguardo a casi di sovradosaggio volontario nell’uomo sono limitati.

Sintomi. Sulla base dei dati disponibili, si ritiene che un sovradosaggio massiccio possa causare vasodilatazione periferica eccessiva e, possibilmente, tachicardia riflessa, ipotensione arteriosa sistemica marcata e prolungata, inclusi casi di shock cardiogeno con esito letale, non registrati.

Trattamento. L’ipotensione arteriosa clinicamente significativa conseguente a un sovradosaggio di amlodipina richiede misure terapeutiche attive, compreso un frequente monitoraggio delle funzioni cardiaca e respiratoria, posizione delle estremità sollevata e controllo del volume ematico circolante e della diuresi. L’uso di un agente vasopressore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non ci sono controindicazioni alla sua somministrazione. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può risultare efficace per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In volontari sani, l’assunzione di carbone attivo due ore dopo l’ingestione di 10 mg di amlodipina ha ridotto la velocità di assorbimento del farmaco.

Poiché l’amlodipina si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche, l’efficacia della dialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso dei singoli principi attivi sono riportati secondo la frequenza di insorgenza: molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100), rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Ramipril:

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico: non comuni – eosinofilia; rari – riduzione del numero di leucociti (inclusi neutropenia e agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione del numero di piastrine; frequenza non nota – insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non comuni – reazioni allergiche; frequenza non nota – reazioni anafilattiche e anafilatoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari.

Disturbi metabolici: comuni – aumento dei livelli di potassio nel sangue; non comuni – anoressia, riduzione dell'appetito; frequenza non nota – riduzione dei livelli di sodio nel sangue.

Disturbi psichici: non comuni – stato depressivo, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; rari – confusione mentale; frequenza non nota – disturbi dell'attenzione.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comuni – cefalea, capogiri; non comuni – vertigini, parestesie, ageusia, disgeusia; rari – tremore, disturbi dell'equilibrio; frequenza non nota – ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, disturbi delle funzioni psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia.

Dal punto di vista dell'organo della vista: non comuni – disturbi visivi, inclusa visione offuscata; rari – congiuntivite.

Dal punto di vista dell'organo dell'udito e dell'equilibrio: rari – disturbi dell'udito, acufene.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: comuni – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; non comuni – ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edemi periferici, vampate; rari – stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; frequenza non nota – sindrome di Raynaud.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: comuni – tosse non produttiva e irritativa, bronchite, sinusite, dispnea; non comuni – broncospasmo, inclusa esacerbazione dell'asma, congestione nasale.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comuni – infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio gastrointestinale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; non comuni – pancreatite (casi isolati con esito fatale con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nell'area superiore dell'addome, inclusa gastrite, stitichezza, secchezza della bocca; rari – glossite; frequenza non nota – stomatite aftosa.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: non comuni – aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata; rari – ittero colestatico, danno epatocellulare; frequenza non nota – insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in singoli casi con esito fatale).

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: comuni – eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari; non comuni – angioedema; in casi eccezionali, l'ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema può avere esito fatale; prurito, sudorazione aumentata; rari – dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; molto rari – reazione di fotosensibilità; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, esacerbazione del decorso della psoriasi, dermatite psoriasica, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: comuni – crampi muscolari, mialgia; non comuni – artralgia.

Dal punto di vista del sistema urinario: non comuni – alterazione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo: non comuni – impotenza erettile transitoria, riduzione del libido; frequenza non nota – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comuni – dolore toracico, debolezza; non comuni – piressia; rari – astenia.

Disturbi endocrini: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Amlodipina

Nell'uso di amlodipina, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono: sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, edemi alle caviglie, edemi e affaticamento.

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico: molto rari – leucopenia, trombocitopenia.

Disturbi metabolici: non comuni – iperglicemia.

Disturbi psichici: non comuni – alterazione dell'umore (inclusa ansia), insonnia, depressione; rari – confusione mentale.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comuni – cefalea, capogiri, sonnolenza (soprattutto all'inizio del trattamento); non comuni – tremore, alterazioni del gusto, sincope, ipoestesia, parestesie; molto rari – ipertensione arteriosa, neuropatia periferica; frequenza non nota – disturbo extrapiramidale.

Dal punto di vista dell'organo della vista: non comuni – disturbi visivi (inclusa diplopia).

Dal punto di vista dell'organo dell'udito: non comuni – acufene.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: comuni – battito cardiaco accelerato, vampate; non comuni – ipotensione arteriosa; molto rari – infarto miocardico, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: non comuni – dispnea, rinite; molto rari – tosse.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comuni – dolore addominale, dispepsia, disturbi della peristalsi intestinale (inclusi stitichezza e diarrea), nausea; non comuni – vomito, secchezza della bocca; molto rari – pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, gengivite ipertrofica.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: molto rari – ittero*, epatite* (nella maggior parte dei casi con colestasi).

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: non comuni – alopecia, porpora, alterazione del colore della cute, sudorazione aumentata, prurito, eruzioni cutanee, esantema; molto rari – angioedema, edema di Quincke, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, fotosensibilità; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: comuni – edema alla caviglia; non comuni – artralgia, mialgia, crampi muscolari, dolore alla schiena.

Dal punto di vista del sistema urinario: non comuni – disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza minzionale.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo: non comuni – impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comuni – edema, affaticamento; non comuni – dolore retrosternale, astenia, malessere.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento o diminuzione del peso corporeo; molto rari – aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

*nella maggior parte dei casi con colestasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 capsule in un blister; 4 blister o 8 blister in una confezione di cartone;
oppure 10 capsule in un blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

EGIS Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1165 Budapest, Békény utca 118-120, Ungheria.

9900 Kenderes, Matyas kiraly utca 65, Ungheria.