Fumarox

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FUMAROX (FUMAROX)

Composizione:

Principio attivo: dimetilfumarato (dimethyl fumarate);

1 capsula a rilascio modificato contiene 120 mg oppure 240 mg di dimetilfumarato;

Eccipienti:

Nucleo delle minitablette: cellulosa microcristallina pirosilicata, croscarmellosio sodico, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento primario: alcool isopropilico, acqua purificata, «Opadry enteric white 940580021» [copolimero di metacrilato (tipo A), citrato di trietile, biossido di titanio (E 171), talco], polisorbati;

Rivestimento secondario: acqua purificata, «Acryl ESE II white 493Z180022» [copolimero di metacrilato (tipo C), talco, biossido di titanio (E 171), polossamero, silicato di calcio, bicarbonato di sodio, laurilsolfato di sodio], citrato di trimetile;

Involucro della capsula rigida in gelatina: per 120 mg (dimensione «0») — gelatina, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), blu brillante FCF (E 133), ossido di ferro nero (E 172), inchiostro nero (SW-9008); per 240 mg (dimensione «0el») — gelatina, biossido di titanio (E 171), inchiostro nero (SW-9008);

1 capsula contiene 2 minitablette da 60 mg (dose da 120 mg) oppure 4 minitablette da 60 mg (dose da 240 mg).

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio modificato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 120 mg: capsule rigide in gelatina opache di colore blu (dimensione «0») con la scritta «H» sul cappuccio e «D12» sul corpo, riempite con compresse di colore bianco o quasi bianco;

Capsule da 240 mg: capsule rigide in gelatina opache di colore bianco (dimensione «0el») con la scritta «H» sul cappuccio e «D15» sul corpo, riempite con compresse di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori.

Codice ATC L04A X07.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione terapeutico del dimetilfumarato nella sclerosi multipla non è completamente chiarito. Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'effetto farmacodinamico del dimetilfumarato è principalmente dovuto all'attivazione della trascrizione del fattore nucleare [derivato dagli eritroidi 2 (Nrf2)]. È stato stabilito che il dimetilfumarato attiva i geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 nei pazienti (ad esempio la NAD(P)H-deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]).

Farmacodinamica.

Effetto sul sistema immunitario

Negli studi preclinici e clinici il dimetilfumarato ha dimostrato un'azione antinfiammatoria e immunomodulante. È stato inoltre dimostrato che il dimetilfumarato e il suo metabolita principale, il monometilfumarato, riducono significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e il successivo rilascio di citochine proinfiammatorie in risposta a stimoli infiammatori. Negli studi clinici condotti su pazienti con psoriasi, il dimetilfumarato ha influenzato il fenotipo dei linfociti attraverso l'inibizione dei profili di citochine proinfiammatorie (TH1, TH17) e uno spostamento verso una produzione antinfiammatoria (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato attività terapeutica in diversi modelli di lesioni infiammatorie e neuroinfiammatorie. In uno studio di fase III su pazienti con sclerosi multipla, dopo il trattamento con dimetilfumarato si è osservata una riduzione media del numero di linfociti di circa il 30% rispetto ai valori iniziali durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. In questi studi, nei pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetilfumarato e con un conteggio di linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN) di 910 cell/mm³, si è osservato il recupero del numero di linfociti al valore normale.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dimetilfumarato subisce un rapido idrolisi presistemico mediato dagli enzimi esterasi e si trasforma nel suo metabolita principale, il monometilfumarato, anch'esso dotato di attività farmacologica. Poiché il dimetilfumarato non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale, tutti i parametri farmacocinetici si riferiscono al suo metabolita attivo, il monometilfumarato.

La farmacocinetica del dimetilfumarato è stata studiata sia in pazienti con sclerosi multipla che in volontari sani.

Assorbimento

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del monometilfumarato è di 2–2,5 ore. Poiché le capsule solide gastroresistenti del medicinale contengono mini-compresse rivestite con un rivestimento enterosolubile, l'assorbimento avviene solo dopo l'evacuazione dallo stomaco (generalmente entro meno di 1 ora). Dopo somministrazione del farmaco alla dose di 240 mg due volte al giorno durante il pasto, la concentrazione media massima (Cmax) nei pazienti con sclerosi multipla è stata di 1,72 mg/l e l'area sotto la curva (AUC) totale è stata di 8,02 h × mg/l. In generale, Cmax e AUC aumentano in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (da 120 a 360 mg). La somministrazione in pazienti con sclerosi multipla di due dosi di 240 mg con intervallo di 4 ore nell'ambito di un regime terapeutico tre volte al giorno è associata a una minima cumulazione di monometilfumarato nel sangue e non ha influenzato il profilo di sicurezza del farmaco (l'aumento mediano di Cmax è stato del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno: 1,72 mg/l e 1,93 mg/l rispettivamente con somministrazione due e tre volte al giorno).

L'assunzione del farmaco durante i pasti non influenza la concentrazione di dimetilfumarato nel sangue. Il dimetilfumarato deve essere assunto durante i pasti per una migliore tollerabilità degli effetti collaterali (flush o effetti avversi gastrointestinali) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale di 240 mg di dimetilfumarato varia da 60 a 90 l. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane è generalmente compreso tra il 27 e il 40%.

Biotrasformazione

Nell'uomo il dimetilfumarato è intensamente metabolizzato, con meno dello 0,1% della dose escreta invariato nelle urine. Inizialmente viene metabolizzato dalle esterasi nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Il metabolismo successivo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). In uno studio con somministrazione di una dose di 240 mg di dimetilfumarato marcato con 14C, è stato determinato che il glucosio è il principale metabolita del dimetilfumarato nel plasma umano. Altri metaboliti circolanti sono l'acido fumarico, l'acido citrico e il monometilfumarato. Il metabolismo successivo dell'acido fumarico avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, con liberazione di CO2 come principale via di eliminazione.

Eliminazione

L'esalazione di CO2 rappresenta la principale via di eliminazione del dimetilfumarato, pari al 60% della dose. L'eliminazione renale e fecale costituiscono vie secondarie di eliminazione, pari rispettivamente al 15,5% e allo 0,9% della dose.

Il tempo di dimezzamento (T½) del monometilfumarato è breve (circa 1 ora) e dopo 24 ore il monometilfumarato non è rilevabile nel sangue nella maggior parte dei pazienti. Non si verifica accumulo né di dimetilfumarato né di monometilfumarato dopo somministrazione ripetuta secondo il regime terapeutico.

Linearità

La concentrazione di dimetilfumarato aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo da 120 a 360 mg, sia dopo somministrazione singola che ripetuta.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti

Secondo i risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata d'impatto (per Cmax e AUC) nei pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente, ma non influenza gli indicatori di sicurezza ed efficacia valutati negli studi clinici.

L'età e il sesso del paziente non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata.

Pediatria

Il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato dopo assunzione alla dose di 240 mg due volte al giorno è stato valutato in un piccolo studio aperto e non controllato su pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 21). La farmacocinetica del dimetilfumarato nei pazienti adolescenti è risultata simile a quella negli adulti (Cmax 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0–12h 3,62 ± 1,16 h × mg/l, corrispondente all'AUC totale giornaliera di 7,24 h × mg/l).

Insufficienza renale

Poiché l'eliminazione renale è una via secondaria di eliminazione del dimetilfumarato e rappresenta meno del 16% della dose somministrata, non è stata effettuata una valutazione della farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale.

Alterazioni della funzione epatica

Poiché il dimetilfumarato e il monometilfumarato sono metabolizzati dalle esterasi senza coinvolgimento del sistema CYP450, non è stata effettuata una valutazione della farmacocinetica in soggetti con alterazioni della funzione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fumarox è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'uso di dimetilfumarato in combinazione con farmaci antineoplastici o immunosoppressori; pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante di corticosteroidi per via endovenosa a breve termine per la prevenzione delle ricadute nella sclerosi multipla, durante gli studi clinici con dimetilfumarato, non è stata associata a un aumento clinicamente significativo dell'incidenza di infezioni.

La somministrazione concomitante di vaccini inattivati secondo i calendari vaccinali nazionali può essere presa in considerazione durante la terapia con dimetilfumarato. In uno studio clinico (coinvolgente complessivamente 71 pazienti con sclerosi multipla recidivante), nei pazienti trattati con 240 mg di dimetilfumarato due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o con interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33), è stata osservata una risposta immunitaria comparabile (definita come aumento ≥ 2 volte rispetto al titolo pre-vaccinazione) nei confronti dell'anatossina tetanica (antigene T-dipendente) e del vaccino coniugato polisaccaridico contro il meningococco C (neoantigene), mentre la risposta immunitaria nei confronti dei diversi sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente non coniugato (antigene indipendente dalle cellule T) è risultata variabile in entrambi i gruppi di trattamento. Una risposta immunitaria positiva, definita come un aumento del titolo anticorpale di quattro volte rispetto ai livelli basali per almeno tre vaccini, è stata raggiunta in un minor numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Sono state osservate piccole differenze quantitative a favore dell'interferone non pegilato per quanto riguarda la risposta all'anatossina tetanica e al polisaccaride del sierotipo pneumococcico 3.

Non esistono dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione di vaccini vivi attenuati ai pazienti in trattamento con questo medicinale. I vaccini vivi possono aumentare il rischio di malattie infettive e pertanto non devono essere somministrati ai pazienti in trattamento con Fumarox, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale della vaccinazione superi il rischio associato alla sua somministrazione.

Durante il trattamento con il medicinale, si deve evitare l'uso concomitante di altri derivati dell'acido fumarico (per uso topico o sistemico).

Nell'uomo, il dimetilfumarato viene intensamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica; il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Gli studi in vitro non hanno evidenziato un potenziale rischio di inibizione o induzione degli enzimi del citocromo P450, né alcun effetto sul trasportatore P-glicoproteina, né interazioni significative legate al legame del dimetilfumarato e del monometilfumarato alle proteine plasmatiche.

Negli studi clinici, è stato osservato che i farmaci comunemente utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla (interferone beta-1a per via intramuscolare e acetato di glatiramer) non interagiscono con il dimetilfumarato e non alterano il suo profilo farmacocinetico.

I dati degli studi condotti su volontari sani suggeriscono che le vampate associate al dimetilfumarato sono probabilmente mediate dalle prostaglandine. L'assunzione di acido acetilsalicilico in dose da 325 mg (o equivalente) in forma farmaceutica non rivestita con rivestimento enterosolubile, 30 minuti prima della somministrazione di dimetilfumarato per un periodo superiore a 4 giorni e fino a oltre 4 settimane, non ha modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere attentamente valutati prima di un uso concomitante con dimetilfumarato nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. L'uso concomitante prolungato (> 4 settimane) di acido acetilsalicilico non è stato studiato (vedere le sezioni «Precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati»).

La terapia concomitante con farmaci nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei o litio) aumenta la probabilità di effetti indesiderati renali e del tratto urinario (ad esempio proteinuria, vedere la sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti che assumono dimetilfumarato (vedere nella sezione «Precauzioni per l'uso» il sottoparagrafo «Sangue / analisi di laboratorio»).

Il consumo moderato di alcol non influenza l'effetto terapeutico del dimetilfumarato e non è associato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati. Tuttavia, si raccomanda di evitare il consumo di bevande alcoliche forti (con concentrazione alcolica superiore al 30% in volume) entro un'ora dalla somministrazione del medicinale Fumarox, poiché l'alcol può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali.

Gli studi in vitro sulla possibile induzione degli enzimi del citocromo P450 non hanno evidenziato interazioni tra dimetilfumarato e contraccettivi orali. Uno studio in vivo ha dimostrato che l'assunzione concomitante di dimetilfumarato con contraccettivi orali combinati (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha determinato variazioni significative nell'esposizione. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; non si prevede che il dimetilfumarato influenzi la loro efficacia.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Caratteristiche d'uso.

Emocromo/analisi di laboratorio

Negli studi clinici sono state osservate alterazioni di alcuni parametri della funzionalità renale in pazienti trattati con dimetilfumarato. Il significato clinico di tali alterazioni è sconosciuto. Si raccomanda di effettuare una valutazione della funzionalità renale (livelli di creatinina, azotemia, urea nel sangue e analisi generale delle urine) prima dell'inizio del trattamento, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi in base alle indicazioni cliniche.

L'uso del dimetilfumarato può causare epatotossicità da farmaco, inclusi aumenti dei livelli degli enzimi epatici (≥ 3 ULN [limite superiore della norma]) e aumento della bilirubina totale (≥ 2 ULN). Il danno epatico può manifestarsi immediatamente dopo l'assunzione del farmaco, dopo alcune settimane dall'inizio della terapia o in un momento successivo. Le reazioni avverse scompaiono generalmente dopo l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato. Si raccomanda di valutare i livelli sierici delle aminotransferasi (ad esempio alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina totale prima dell'inizio del trattamento con dimetilfumarato e durante la terapia in base alle indicazioni cliniche.

Nei pazienti in trattamento con dimetilfumarato può svilupparsi linfopenia (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Prima dell'inizio del trattamento con dimetilfumarato deve essere effettuato un emocromo completo, compresa la determinazione del numero di linfociti. Se si riscontra un numero di linfociti inferiore alla norma, è necessaria una valutazione accurata delle possibili cause prima di iniziare il trattamento con dimetilfumarato. L'effetto del dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con riduzione del numero di linfociti all'inizio del trattamento; pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti. Il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato in pazienti con linfopenia grave (numero di linfociti < 0,5 × 109/l). Dopo l'inizio della terapia, l'emocromo completo, compresa la determinazione del numero di linfociti, deve essere effettuato ogni 3 mesi.

È necessario un monitoraggio attento dei pazienti con linfopenia a causa del rischio aumentato di encefalopatia multifocale progressiva (EMP) e devono essere seguite le seguenti raccomandazioni:

• Se il numero di linfociti è < 0,5 × 109/l per un periodo superiore a 6 mesi, si deve considerare l'interruzione del trattamento.
• Se si riscontra una riduzione moderata persistente del numero assoluto di linfociti ≥ 0,5 × 109/l e < 0,8 × 109/l per un periodo superiore a 6 mesi, si deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento con dimetilfumarato.
• Nei pazienti con numero di linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN) determinato dal laboratorio, si raccomanda un monitoraggio regolare del numero assoluto di linfociti. Si devono considerare ulteriori fattori che aumentano il rischio individuale di sviluppare EMP (vedi paragrafo sull'EMP riportato di seguito).

Il conteggio dei linfociti deve essere effettuato regolarmente fino alla normalizzazione del valore (vedi sezione «Farmacodinamica»). Dopo la normalizzazione del numero di linfociti e in assenza di alternative terapeutiche, la decisione di riprendere il trattamento con dimetilfumarato dopo un'interruzione deve basarsi su una valutazione clinica.

Risonanza magnetica (RM)

Prima di iniziare il trattamento con Fumarox è necessario eseguire una risonanza magnetica (RM), generalmente entro 3 mesi, che può essere utilizzata come riferimento per confronti successivi. La necessità di ulteriori esami RM deve essere valutata in base alle raccomandazioni nazionali e locali. L'RM può essere considerata parte di un monitoraggio più approfondito nei pazienti con rischio aumentato di sviluppare encefalopatia multifocale progressiva (EMP). In caso di sospetto clinico di EMP, si deve eseguire immediatamente un esame RM a scopo diagnostico.

Encefalopatia multifocale progressiva (EMP)

Sono stati riportati casi di EMP in pazienti trattati con dimetilfumarato (vedi sezione «Reazioni avverse»).

L'EMP è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può portare a gravi disabilità o esito fatale.

Casi di EMP sono stati osservati con l'uso di dimetilfumarato e di altri medicinali contenenti fumarato in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, tuttavia non si può escludere il rischio di EMP anche in pazienti con linfopenia lieve.

Ulteriori fattori che aumentano il rischio di EMP in presenza di linfopenia:

• durata della terapia con dimetilfumarato. I casi di EMP si sono verificati dopo circa 1-5 anni di trattamento, sebbene la relazione esatta con la durata della terapia non sia nota;
• riduzione significativa dei linfociti CD4+ e in particolare CD8+, importanti per la difesa immunologica (vedi sezione «Reazioni avverse»);
• terapie immunosoppressive o immunomodulanti precedenti (vedi sotto).

I medici devono esaminare i propri pazienti per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se tali sintomi sono tipici della sclerosi multipla (SM) o se potrebbero suggerire una EMP.

Al primo segno o sintomo che indichi una possibile EMP, si deve sospendere l'assunzione di dimetilfumarato e si devono effettuare le indagini diagnostiche appropriate, compresa la determinazione del DNA JCV nel liquido cefalorachidiano (LCR) mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR). I sintomi dell'EMP possono essere simili a quelli di una ricaduta di sclerosi multipla. I sintomi tipici dell'EMP sono variabili, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane e includono debolezza progressiva in un lato del corpo o rigidità degli arti, visione offuscata, alterazioni del pensiero, disturbi della memoria e dell'orientamento, che possono portare a cambiamenti della personalità.

Ai pazienti si deve anche raccomandare di informare il proprio partner o chi si prende cura di loro riguardo al trattamento in atto, poiché potrebbero notare sintomi che il paziente stesso non riconosce.

L'EMP può verificarsi solo in presenza di infezione da JCV. Quando si effettua il test per JCV, si deve considerare che l'impatto della linfopenia sull'accuratezza del test anticorpale per JCV non è stato studiato in pazienti che assumono dimetilfumarato. Un test negativo per anticorpi anti-JCV (con numero normale di linfociti) non esclude la possibilità di infezione da JCV in futuro.

Se un paziente sviluppa EMP, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta completamente.

Trattamento precedente con farmaci immunosoppressori o immunomodulanti

Non sono stati condotti studi che valutino l'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale nel passaggio da altri farmaci al trattamento con dimetilfumarato. È possibile che un precedente trattamento immunosoppressivo influenzi lo sviluppo di EMP in pazienti trattati con dimetilfumarato. Casi di EMP si sono verificati in pazienti precedentemente trattati con natalizumab, per il quale il rischio di EMP è noto. I medici devono essere consapevoli dei casi di EMP che possono verificarsi dopo la recente sospensione di natalizumab e che possono non essere associati a linfopenia.

Inoltre, la maggior parte dei casi confermati di EMP con l'uso di dimetilfumarato è stata osservata in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento immunomodulante.

Nel cambiare terapia modificante la malattia per passare al dimetilfumarato, si devono considerare l'emivita e il meccanismo d'azione degli altri farmaci per evitare un effetto immunologico additivo, riducendo al contempo il rischio di riattivazione della sclerosi multipla.

Si raccomanda di effettuare un emocromo completo prima dell'inizio del trattamento con dimetilfumarato e regolarmente durante la terapia (vedi «Emocromo/analisi di laboratorio» sopra).

Insufficienza renale o epatica grave

L'effetto del dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica grave; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione

L'uso di dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Flush

Durante gli studi clinici, il 34% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha manifestato episodi di flush. Nella maggior parte dei casi, l'intensità del flush è stata valutata come lieve o moderata. Secondo i dati degli studi, il flush associato al dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico può essere utile per i pazienti che soffrono di flush (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In due studi su volontari sani, la frequenza e l'intensità del flush sono diminuite durante il periodo di trattamento.

Durante gli studi clinici, in 3 su 2560 pazienti trattati con dimetilfumarato sono stati osservati sintomi gravi di flush, risultato di possibili reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Queste reazioni avverse non sono state pericolose per la vita, ma hanno portato al ricovero ospedaliero. I medici e i pazienti devono essere informati sulla possibile causa di sintomi gravi di flush nei pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Reazioni avverse»).

Reazioni anafilattiche

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di anafilassi/reazione anafilattoide durante il trattamento con dimetilfumarato. I sintomi possono includere dispnea, ipossia, ipotensione, edema angioneurotico, eruzioni cutanee o orticaria. Il meccanismo dell'anafilassi indotta dal dimetilfumarato è sconosciuto. Le reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento; possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono interrompere l'assunzione di dimetilfumarato e cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi e non devono riprendere il trattamento (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Infezioni

Negli studi di fase III controllati con placebo, la frequenza di infezioni (rispettivamente 60% rispetto al 58%) e di infezioni gravi (rispettivamente 2% rispetto al 2%) è risultata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e con placebo. Tuttavia, se si sviluppa un'infezione grave, si deve interrompere il trattamento con il medicinale a causa delle proprietà immunomodulanti del dimetilfumarato (vedi sezione «Farmacodinamica»). Per decidere se riprendere il trattamento, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio per il paziente. I pazienti in trattamento con Fumarox devono informare il medico di eventuali sintomi di infezione. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con il medicinale finché l'infezione non sia stata risolta.

Nei pazienti con numero di linfociti < 0,8 × 109/l o < 0,5 × 109/l non è stato osservato un aumento della frequenza di infezioni gravi (vedi sezione «Reazioni avverse»). Se la terapia prosegue in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, non si può escludere il rischio di infezioni opportuniste, inclusa l'EMP (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Infezioni da herpes zoster

Sono stati riportati casi di infezioni da herpes zoster durante il trattamento con dimetilfumarato. La maggior parte dei casi è stata lieve, ma sono stati riportati anche casi gravi, inclusi herpes zoster disseminato, herpes zoster con coinvolgimento oculare, herpes zoster con coinvolgimento delle orecchie, otalgia da infezione da virus dell'herpes del settimo nervo cranico e del ganglio genicolato, infezioni neurologiche da virus dell'herpes, meningoencefalite da virus dell'herpes, meningoencefalite da virus dell'herpes. Queste reazioni avverse possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. È necessario monitorare i segni e i sintomi di herpes zoster, specialmente in pazienti con linfocitopenia in trattamento con dimetilfumarato. In caso di comparsa di herpes zoster, si deve iniziare un trattamento appropriato. Si deve considerare l'interruzione del trattamento in pazienti con infezioni gravi fino alla guarigione (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Inizio del trattamento

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato gradualmente per ridurre il rischio di flush e di reazioni avverse gastrointestinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sindrome di Fanconi

Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l'uso di medicinali contenenti dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell'acido fumarico. La diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono fondamentali per prevenire alterazioni della funzionalità renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni principali sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente con ipofosfatemia). Il peggioramento può includere sintomi come poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In rari casi può verificarsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina sierica e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza aumento della creatinina o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In caso di sintomi inspiegabili, si deve sospettare la sindrome di Fanconi e si devono effettuare le indagini appropriate.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

I dati sull'uso del dimetilfumarato in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il medicinale non è raccomandato per le donne in gravidanza e per quelle in età fertile che non usano un'adeguata contraccezione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il farmaco può essere somministrato durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio potenziale per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Allattamento al seno

Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno; pertanto, non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con il medicinale deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto del dimetilfumarato sulla fertilità umana. I dati degli studi preclinici non forniscono indicazioni che il dimetilfumarato possa ridurre la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari, ma negli studi clinici non è stato osservato alcun potenziale effetto del dimetilfumarato su tale capacità.

Modalità e posologia di somministrazione.

L’uso del medicinale Fumarox deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La capsula deve essere ingerita intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, sciolti, succhiati o masticati, poiché il rivestimento enterosolubile delle minitablette previene l’irritazione intestinale.

Posologia

La dose iniziale del medicinale è di 120 mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, non deve essere assunta una dose doppia. Il paziente può assumere la dose dimenticata solo se l’intervallo di tempo prima della successiva dose programmata è di almeno 4 ore. In caso contrario, il paziente deve attendere il momento previsto per la successiva dose programmata.

Una riduzione temporanea della dose a 120 mg due volte al giorno può ridurre la probabilità di comparsa di vampate e di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale. Entro un mese deve essere ripristinata la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.

Il medicinale Fumarox deve essere assunto durante i pasti. Per quei pazienti che potrebbero manifestare vampate o reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, l’assunzione di dimetilfumarato con il cibo può migliorare la tollerabilità.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici su dimetilfumarato, un numero limitato di pazienti aveva un’età pari o superiore a 55 anni. Inoltre, negli studi non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, per poter trarre conclusioni riguardo a differenze nella tollerabilità del farmaco tra pazienti anziani e più giovani. Alla luce del meccanismo d’azione del dimetilfumarato, da un punto di vista teorico non vi sono motivi sufficienti per modificare la dose del farmaco nei pazienti anziani.

Insufficienza renale ed epatica

L’uso di dimetilfumarato nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è stato studiato. In base ai dati degli studi clinico-farmacologici, non è necessario alcun aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti. Tuttavia, il trattamento di pazienti con insufficienza renale o epatica grave deve essere effettuato con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di dimetilfumarato. I sintomi descritti in tali casi corrispondevano al noto profilo di reazioni avverse associate all’uso di dimetilfumarato. Non esistono misure terapeutiche note per aumentare l’eliminazione del dimetilfumarato e non sono noti antidoti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico e di supporto in base alle indicazioni cliniche.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con dimetilfumarato, le reazioni avverse più comuni (in > 10% dei pazienti) sono state vampate e reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome). Le vampate e le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio della terapia (principalmente durante il primo mese). Questi sintomi possono anche manifestarsi periodicamente durante l'intero periodo di trattamento. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento (frequenza > 1%) nei pazienti trattati con dimetilfumarato sono state vampate (3%) e reazioni avverse gastrointestinali (4%).

Negli studi clinici controllati con placebo e negli studi clinici non controllati, complessivamente 2468 pazienti sono stati trattati con dimetilfumarato e seguiti per un periodo fino a 4 anni, con un’esposizione totale pari a 3588 anni-paziente. Di questi, 1056 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato per oltre 2 anni. L'esperienza acquisita negli studi clinici non controllati è coerente con quella osservata negli studi clinici controllati con placebo.

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici, gli studi di sicurezza post-commercializzazione e le segnalazioni spontanee sono riportate nella tabella seguente.

La frequenza delle reazioni avverse è classificata secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Afflussi di calore

Durante gli studi è stata osservata un’incidenza maggiore di episodi di afflussi di calore (34 % rispetto al 4 %) e sensazioni di calore (7 % rispetto al 2 %) nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo. Gli afflussi di calore sono generalmente descritti come un senso di afflusso di sangue o di calore, ma possono includere altri fenomeni (ad esempio sensazione di calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Gli afflussi di calore si verificano prevalentemente all’inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente durante il primo mese) e possono manifestarsi periodicamente durante la terapia. Nella maggior parte dei pazienti gli episodi di afflussi di calore erano di grado lieve o moderato. Nel complesso, il 3 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa degli afflussi di calore. Casi di afflussi di calore di grado grave, caratterizzati da eritema generalizzato, eruzioni cutanee e/o prurito, sono stati osservati in meno dell’1 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale

L’incidenza di disturbi gastrointestinali è stata maggiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (ad esempio diarrea [14 % rispetto al 10 %], nausea [12 % rispetto al 9 %], dolore nell’area superiore dell’addome [10 % rispetto al 6 %], dolore addominale [9 % rispetto al 4 %], vomito [8 % rispetto al 5 %] e dispepsia [5 % rispetto al 3 %]). I disturbi gastrointestinali si verificano generalmente all’inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente durante il primo mese) e possono manifestarsi periodicamente durante la terapia. Nella maggior parte dei casi l’intensità dei sintomi gastrointestinali è stata considerata lieve o moderata dai pazienti. Il 4 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse gastrointestinali. Reazioni avverse gravi a carico del tratto gastrointestinale, compresi gastroenterite e gastrite, sono state osservate nell’1 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Funzionalità epatica

Nei studi controllati con placebo, nei pazienti la maggior parte degli aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche non ha superato il triplo del limite superiore della norma. Un aumento dell’incidenza di casi di aumento delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo è stato osservato prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento. Aumenti dell’attività di ALAT e di ACT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma sono stati registrati rispettivamente nel 5 % e nel 2 % dei pazienti trattati con placebo e nel 6 % e nel 2 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Il trattamento con dimetilfumarato è stato interrotto a causa di aumento delle transaminasi epatiche in meno dell’1 % dei casi.

Non sono stati osservati casi di aumento concomitante dell’attività delle transaminasi epatiche di 3 volte o più e della bilirubina totale di 2 volte o più rispetto al limite superiore della norma.

Nel periodo post-registrazione, con l’uso di dimetilfumarato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche e danni epatici da farmaco (aumento dei livelli delle transaminasi di 3 volte e aumento concomitante del livello di bilirubina totale di 2 volte), che si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo, la maggior parte dei pazienti (> 98 %) aveva valori normali di linfociti prima dell’inizio del trattamento. Dopo l’assunzione di dimetilfumarato è stata osservata una riduzione del numero medio di linfociti durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. In media, il numero di linfociti diminuiva di circa il 30 % rispetto al valore iniziale. Il numero medio e mediano di linfociti è rimasto entro i limiti normali. Un numero di linfociti < 0,5 × 109/l è stato osservato in meno dell’1 % dei pazienti trattati con placebo e nel 6 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Un numero di linfociti < 0,2 × 109/l è stato osservato in un paziente trattato con dimetilfumarato, ma non nei pazienti trattati con placebo.

Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 41 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha manifestato linfopenia (< 0,91 × 109/l); il 28 % ha avuto linfopenia di grado lieve (da ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l); il 10 % di grado moderato (da ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l) per almeno 6 mesi; il 2 % dei pazienti ha avuto linfopenia grave (< 0,5 × 109/l) per almeno 6 mesi, e nella maggior parte di questi pazienti il numero di linfociti è rimasto a livelli < 0,5 × 109/l durante la prosecuzione della terapia.

Inoltre, in uno studio post-marketing prospettico non controllato, alla 48a settimana di trattamento con dimetilfumarato (n = 185), la riduzione del numero di linfociti T CD4+ è stata moderata (numero da ≥ 0,2 × 109/l a < 0,4 × 109/l) o marcata (< 0,2 × 109/l) rispettivamente nel 37 % e nel 6 % dei pazienti, mentre il numero di linfociti T CD8+ si è ridotto nel 59 % dei pazienti a < 0,2 × 109/l e nel 25 % dei pazienti a < 0,1 × 109/l. Negli studi clinici controllati e non controllati, nei pazienti con numero di linfociti inferiore al LSN, è stato osservato un ripristino del numero di linfociti al valore normale dopo l’interruzione del farmaco.

Infezioni, comprese PML e infezioni opportunistiche

Sono stati segnalati casi di infezione da virus John Cunningham (JCV), che causa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), con l’uso di dimetilfumarato (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La PML può portare a esito fatale o a grave invalidità. In uno degli studi clinici, un paziente trattato con dimetilfumarato ha sviluppato PML in seguito a una linfopenia grave prolungata (numero di linfociti prevalentemente < 0,5 × 109/l per 3,5 anni), con esito fatale. In condizioni post-marketing, la PML si è verificata anche in presenza di linfopenia moderata o lieve (da > 0,5 × 109/l a < LSN).

In diversi casi di PML con determinazione delle sottopopolazioni di linfociti T al momento della diagnosi di PML, è stato osservato che il numero di linfociti CD8+ si era ridotto a < 0,1 × 109/l, mentre la riduzione del numero di linfociti CD4+ era variabile (nell’intervallo da < 0,05 a 0,5 × 109/l) e correlava maggiormente con il grado complessivo di gravità della linfopenia (da < 0,5 × 109/l a < LSN). Di conseguenza, in questi pazienti si è osservato un rapporto CD4+/CD8+ aumentato.

La linfopenia moderata o grave prolungata è associata a un rischio aumentato di PML con l’uso di dimetilfumarato, tuttavia la PML si verifica anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggior parte dei casi di PML in condizioni post-marketing si è verificata in pazienti di età superiore ai 50 anni.

Sono stati segnalati casi di herpes zoster con l’uso di dimetilfumarato. In uno studio esteso a lungo termine, in cui 1736 pazienti con SM hanno ricevuto dimetilfumarato, circa il 5 % ha manifestato uno o più episodi di herpes zoster, la maggior parte dei quali di gravità lieve o moderata. Nella maggior parte dei soggetti, compresi quelli che hanno avuto un’infezione grave da herpes zoster, il numero di linfociti era superiore al limite inferiore della norma. Nella maggior parte dei pazienti con numero di linfociti simile al di sotto del LSN, la linfopenia è stata valutata come moderata o grave. In condizioni post-marketing, la maggior parte dei casi di herpes zoster non è stata grave e ha risposto al trattamento. I dati post-marketing riguardo al numero assoluto di linfociti (NAL) nei pazienti con herpes zoster sono limitati. Tuttavia, secondo le segnalazioni, nella maggior parte dei pazienti si è osservata linfopenia moderata (da < 0,8 × 109/l a 0,5 × 109/l) o grave (da < 0,5 × 109/l a 0,2 × 109/l) (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Negli studi controllati con placebo, i livelli urinari di corpi chetonici (1+ o superiore) erano più elevati nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45 %) rispetto al placebo (10 %). Non sono stati osservati effetti clinici sfavorevoli associati a questo fenomeno.

Il livello di 1,25-diidrossivitamina D si è ridotto nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (la mediana della riduzione percentuale rispetto al valore iniziale dopo 2 anni è stata del 25 % rispetto al 15 %), mentre il livello dell’ormone paratiroideo è aumentato nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (la media della percentuale di aumento rispetto al valore iniziale dopo 2 anni è stata del 29 % rispetto al 15 %). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro i limiti normali.

Nei primi 2 mesi di terapia è stato osservato un aumento temporaneo del numero medio di eosinofili.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.