Florazid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLORAZIDE (FLORAZIDE)

Composizione:

Principio attivo: ceftazidima;

1 flaconcino contiene ceftazidima (in forma di ceftazidima pentaidrato) 1 g o 2 g;

Sostanza ausiliaria: carbonato di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaco antibatterico per uso sistemico. Cefalosporine di III generazione. Codice ATC J01D D02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La ceftazidima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica attraverso l'interazione con le proteine leganti la penicillina (PLP). Questo porta a un'alterazione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), causando la lisi e la morte delle cellule batteriche.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Per le cefalosporine, l'indice farmacocinetico-farmacodinamico (PK-PD) più importante correlato all'efficacia in vivo è la percentuale dell'intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima (MIC) della ceftazidima nei confronti dei singoli microrganismi bersaglio (ovvero % T > MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica alla ceftazidima può essere determinata da uno o più dei seguenti meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi. La ceftazidima può essere efficacemente idrolizzata dalle beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL), compresa la famiglia di ESBL SHV e dagli enzimi AmpC, che possono essere indotti o stabilmente inibiti in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina (PLP) per la ceftazidima;
• impermeabilità della membrana esterna, che limita l'accesso della ceftazidima alle proteine leganti la penicillina nei microrganismi Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

Valori limite per la concentrazione inibitoria minima (MIC), stabiliti dal Comitato Europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST)

Batterio	Valori limite (mg/l)
	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤ 1	2–4	> 4
Pseudomonas aeruginosa	≤ 8		> 8
Valori limite non legati alla specie2	≤ 4	8	> 8

S — sensibile, I — intermedio, R — resistente.

• Valori limite relativi alla terapia con alte dosi (2 g × 3).

• I valori limite non specifici per specie sono stati definiti principalmente sulla base dei dati di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) e non dipendono dalla distribuzione delle MIC dei ceppi batterici specifici. Sono destinati ad essere applicati esclusivamente alle specie non menzionate nella tabella.

Sensibilità microbica

La diffusione della resistenza acquisita per singole specie può variare geograficamente e nel tempo; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare uno specialista, qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da rendere dubbio il beneficio dell'utilizzo del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie sensibili

Aerobi Gram-positivi

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Proteus mirabilis

Proteus spp. (altri)

Providencia spp.

Specie che possono sviluppare resistenza

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii+

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella spp. (altri)

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

Morganella morganii

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus*

Streptococcus pneumoniae**

Viridans group streptococcus

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Anaerobi Gram-negativi

Fusobacterium spp.

Microrganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., inclusi Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium

Listeria spp.

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium difficile

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides spp. (la maggior parte dei ceppi di Bacteroides fragilis sono resistenti)

Altri

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

* Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina ha una bassa resistenza intrinseca al ceftazidime. Tutti i ceppi di S. aureus resistenti alla meticillina sono resistenti al ceftazidime.

** Si può prevedere che ceppi di Streptococcus pneumoniae con sensibilità intermedia o resistenza alla penicillina mostrino almeno una ridotta suscettibilità al ceftazidime.

• Sono stati osservati alti tassi di resistenza in una o più aree/paesi/regioni all'interno dell'UE.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Nei pazienti dopo somministrazione intramuscolare di ceftazidime 500 mg e 1 g si raggiungono rapidamente concentrazioni plasmatiche medie massime di 18 e 37 mg/l, rispettivamente. Cinque minuti dopo somministrazione endovenosa in bolo di 500 mg, 1 g o 2 g, si raggiungono concentrazioni medie nel siero rispettivamente di 46, 87 e 170 mg/l. La cinetica della ceftazidime è lineare nell'intervallo di dose singola da 0,5 a 2 g, dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 10%. Concentrazioni di ceftazidime superiori alla concentrazione inibitoria minima (MIC) per la maggior parte dei microrganismi patogeni comuni vengono raggiunte in tessuti e fluidi come ossa, cuore, bile, espettorato, umore intraoculare, liquido sinoviale, pleurico e peritoneale. La ceftazidime attraversa rapidamente la placenta ed è escreta nel latte materno. Il farmaco penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica integra; in assenza di infiammazione, la concentrazione nel sistema nervoso centrale è bassa. Tuttavia, in caso di meningite, la concentrazione di ceftazidime nel sistema nervoso centrale raggiunge valori da 4 a 20 mg/l e oltre, corrispondenti a livelli terapeutici.

Biotrasformazione

La ceftazidime non viene metabolizzata nell'organismo.

Eliminazione

Dopo somministrazione parenterale, i livelli plasmatici decrescono con un'emivita di circa 2 ore. La ceftazidime viene escreta immodificata e in forma attiva attraverso le urine per filtrazione glomerulare; circa l'80–90% della dose somministrata viene eliminata nelle urine entro 24 ore. Meno dell'1% del farmaco viene escreto con la bile.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione della ceftazidime è ridotta; pertanto, la dose deve essere ridotta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica

La presenza di disfunzione epatica lieve o moderata non ha influenzato la farmacocinetica della ceftazidime nei pazienti ai quali era stato somministrato il farmaco alla dose di 2 g endovena ogni 8 ore per 5 giorni, a condizione che la funzionalità renale non fosse compromessa (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

La riduzione della clearance osservata nei pazienti anziani è principalmente attribuibile alla riduzione dell'clearance renale della ceftazidime legata all'età. Il valore medio dell'emivita del farmaco nei pazienti anziani (dai 80 anni in su) è di 3,5–4 ore, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazione ripetuta (per 7 giorni) alla dose di 2 g due volte al giorno per via endovenosa (in bolo).

Bambini

L'emivita di eliminazione della ceftazidime aumenta nei neonati pretermine e a termine da 4,5 a 7,5 ore dopo somministrazione di una dose di 25–30 mg/kg. Tuttavia, nei pazienti di età superiore ai 2 mesi, l'emivita rientra nell'intervallo osservato negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati:

• polmonite nosocomiale;
• infezioni delle vie respiratorie nei pazienti con fibrosi cistica;
• meningite batterica;
• otite media cronica;
• otite esterna maligna;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• infezioni complicate dell'addome;
• infezioni ossee e articolari;
• peritonite associata alla dialisi nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua.

Trattamento della batteriemia che insorge nei pazienti a seguito di una delle infezioni sopra elencate.

Florazid può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre causata da infezione batterica.

Florazid può essere utilizzato per la profilassi delle infezioni delle vie urinarie in corso di interventi chirurgici sulla prostata (resezione transuretrale).

Nella prescrizione di Florazid occorre tenere conto dello spettro antibatterico, diretto principalmente contro i microrganismi aerobi Gram-negativi (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Florazid deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora si sospetti che alcuni microrganismi responsabili dell'infezione non siano sensibili a Florazid.

Il medicinale deve essere prescritto in conformità con le attuali raccomandazioni ufficiali riguardanti l'uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipersensibilità alle cefalosporine.

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactamici e carbapenemici).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante di alte dosi di Florazid con farmaci nefrotossici può influire negativamente sulla funzionalità renale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il cloramfenicolo in vitro è un antagonista della ceftazidima e di altre cefalosporine. L'importanza clinica di questo fenomeno non è nota, tuttavia, se si prevede la somministrazione concomitante di ceftazidima e cloramfenicolo, si deve considerare la possibilità di un effetto antagonista.

Come altri antibiotici, Florazid può alterare la flora intestinale, determinando una ridotta riassorbimento degli estrogeni e una diminuzione dell'efficacia dei contraccettivi orali combinati.

Florazid non interferisce con i metodi enzimatici per la determinazione della glucosuria, tuttavia un lieve effetto sui risultati dell'analisi può verificarsi con l'uso di metodi basati sulla riduzione del rame (Benedict, Fehling, Clinitest).

Florazid non interferisce con il metodo alcalino-picrosulfurico per la determinazione della creatinina.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Reazioni di ipersensibilità

Come con altri antibiotici beta-lattamici, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta letali. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, il trattamento con Florazid deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare la presenza, nell'anamnesi del paziente, di reazioni di ipersensibilità gravi a Florazid, ad altri antibiotici cefalosporinici o ad altri antibiotici beta-lattamici. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità non gravi ad altri antibiotici beta-lattamici.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Durante il trattamento con Florazid, con frequenza "non nota", sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, comprese la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN), l'eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee.

In caso di comparsa di segni e sintomi che indichino tali reazioni, Florazid deve essere immediatamente sospeso e si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ, TEN, DRESS o AGEP durante il trattamento con Florazid, il trattamento con Florazid non deve essere mai ripreso.

Spettro d'azione

Florazid ha uno spettro di attività antibatterica limitato. Non è adatto per essere utilizzato come monoterapia in alcuni tipi di infezioni, a meno che non si conosca il patogeno e la sua sensibilità al farmaco o a meno che non vi sia una forte probabilità che il patogeno potenziale sia sensibile al trattamento con Florazid. Ciò è particolarmente importante quando si decide il trattamento di pazienti con batteriemia, meningite batterica, infezioni della pelle e dei tessuti molli e infezioni delle ossa e delle articolazioni. Inoltre, Florazid è sensibile all'idrolisi da parte di alcune beta-lattamasi ad ampio spettro. Pertanto, nella scelta di Florazid per il trattamento, si deve tenere conto delle informazioni sulla diffusione di microrganismi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro.

Come con l'uso di altre cefalosporine e penicilline ad ampio spettro, alcuni ceppi precedentemente sensibili di Enterobacter spp. e Serratia spp. possono sviluppare resistenza durante il trattamento con Florazid. In tali casi, si raccomanda di eseguire periodicamente test di sensibilità.

Colite pseudomembranosa

Con l'uso di antibiotici sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, che può variare da lieve a potenzialmente letale. Tale possibilità deve essere considerata nella diagnosi differenziale nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico. In caso di diarrea persistente e grave o di comparsa di crampi addominali, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, il paziente deve essere ulteriormente valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che rallentano la peristalsi intestinale.

Funzione renale

La somministrazione contemporanea di alte dosi di cefalosporine e di farmaci nefrotossici, come gli aminoglicosidi o diuretici potenti (ad esempio furosemide), può avere effetti negativi sulla funzione renale. Florazid viene escreto dai reni; pertanto, la dose deve essere ridotta in base al grado di compromissione renale. Nei pazienti con alterata funzionalità renale si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco. Sono stati segnalati casi di complicanze neurologiche quando la dose non è stata adeguatamente ridotta (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Crescita eccessiva di microrganismi non sensibili

Come con l'uso di altri antibiotici ad ampio spettro, un trattamento prolungato con Florazid può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (ad esempio Candida, Enterococci); in tal caso potrebbe essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure necessarie. È estremamente importante monitorare costantemente le condizioni del paziente.

Effetto sugli esami di laboratorio

Florazid non interferisce con i risultati dei metodi enzimatici per la determinazione della glucosuria, ma può influenzare in modo lieve i risultati ottenuti con metodi basati sulla riduzione del rame (Benedict, Fehling, Clinitest): possono verificarsi risultati falsamente positivi.

Florazid non influenza il dosaggio della creatinina con il picrato alcalino.

In circa il 5% dei pazienti trattati con Florazid si è verificato un test positivo di Coombs. Tale fenomeno può interferire con i test di compatibilità incrociata del sangue.

Contenuto di sodio

Il medicinale contiene sodio (1 flaconcino da 1 g di Florazid – 52 mg (2,3 mmol) di sodio), informazione da tenere in considerazione nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati riguardanti il trattamento con Florazid durante la gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il farmaco deve essere somministrato alle donne in stato di gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio.

Allattamento

Florazid viene escreto nel latte materno in quantità ridotte, ma non si prevede un effetto sui neonati allattati al seno con dosi terapeutiche. Florazid può essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. Tuttavia, l'insorgenza di effetti indesiderati come vertigini può influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Tabella 1

Somministrazione intermittente
Infezione	Dosaggio somministrato
infezioni delle vie respiratorie in pazienti con fibrosi cistica	100–150 mg/kg di peso corporeo/die ogni 8 ore, fino a un massimo di 9 g al giorno1
neutropenia febbrile	2 g ogni 8 ore
polmonite nosocomiale
meningite batterica
batteriemia*
infezioni ossee e articolari	1–2 g ogni 8 ore
infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
infezioni intra-addominali complicate
peritonite associata a dialisi peritoneale ambulatoriale continua
infezioni complicate delle vie urinarie	1–2 g ogni 8 o ogni 12 ore
prevenzione delle complicanze infettive nell'ambito di interventi chirurgici alla prostata (resezione transuretrale)	1 g al momento dell'induzione dell'anestesia, 1 g al momento della rimozione del catetere
otite media cronica	1–2 g ogni 8 ore
otite esterna maligna
Infusione continua
Infezione	Dosaggio somministrato
neutropenia febbrile	Somministrare un dosaggio di carico di 2 g seguito da infusione continua da 4 a 6 g ogni 24 ore1
polmonite nosocomiale
infezioni delle vie respiratorie in pazienti con fibrosi cistica
meningite batterica
batteriemia*
infezioni ossee e articolari
infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
infezioni intra-addominali complicate
peritonite associata a dialisi peritoneale ambulatoriale continua

1 Nei pazienti adulti con funzionalità renale normale, l'uso di 9 g al giorno non ha causato reazioni avverse.

*Se ciò è associato o si sospetta che sia associato alle infezioni elencate nella sezione «Indicazioni».

Bambini con peso corporeo < 40 kg

Tabella 2

Lattanti e bambini di età > 2 mesi e con peso corporeo < 40 kg	Infezione	Dosaggio abituale
Somministrazione intermittente
	infezioni complicate delle vie urinarie	100–150 mg/kg di peso corporeo/die in 3 somministrazioni, massimo 6 g al giorno
	otite media cronica
	otite esterna maligna
	neutropenia nei bambini	150 mg/kg di peso corporeo/die in 3 somministrazioni, massimo 6 g al giorno
	infezioni delle vie respiratorie in pazienti con fibrosi cistica
	meningite batterica
	batteriemia*
	infezioni ossee e articolari	100–150 mg/kg di peso corporeo/die in 3 somministrazioni, massimo 6 g al giorno
	infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
	infezioni intra-addominali complicate
	peritonite associata a dialisi peritoneale ambulatoriale continua
Infusione continua
	neutropenia febbrile	Somministrare una dose di carico di 60–100 mg/kg di peso corporeo seguita da infusione continua di 100–200 mg/kg di peso corporeo al giorno, fino a un massimo di 6 g al giorno
	polmonite nosocomiale
	infezioni delle vie respiratorie in pazienti con fibrosi cistica
	meningite batterica
	batteriemia*
	infezioni ossee e articolari
	infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
	infezioni intra-addominali complicate
	peritonite associata a dialisi peritoneale ambulatoriale continua
Lattanti e bambini di età ≤ 2 mesi	Infezione	Dosaggio abituale
Somministrazione intermittente
	La maggior parte delle infezioni	25–60 mg/kg di peso corporeo/die in 2 somministrazioni1

1Nei neonati e nei bambini di età ≤ 2 mesi, il tempo di dimezzamento nel siero può essere da 2 a 3 volte maggiore rispetto agli adulti.

*Se ciò è associato o sospettato di essere associato alle infezioni elencate nella sezione «Indicazioni».

Bambini

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia dell'uso di ceftazidima mediante infusione endovenosa continua nei neonati e nei bambini di età ≤ 2 mesi.

Anziani

Considerando la riduzione della clearance della ceftazidima, nei pazienti anziani con infezioni gravi, la dose giornaliera di solito non dovrebbe superare i 3 g, specialmente nei pazienti di età superiore agli 80 anni.

Insufficienza epatica

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con grave insufficienza epatica. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico riguardo all'efficacia e alla sicurezza del trattamento.

Insufficienza renale

La ceftazidima viene eliminata immodificata attraverso i reni. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere ridotta.

La dose iniziale deve essere di 1 g. La determinazione della dose di mantenimento deve basarsi sulla clearance della creatinina.

Dosi di mantenimento raccomandate di ceftazidima nell'insufficienza renale – somministrazione intermittente

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Tabella 3

Clearance della creatinina, ml/min	Livello approssimativo di creatinina nel siero, µmol/l (mg/dl)	Dose singola raccomandata di ceftazidima, g	Intervallo di somministrazione, ore
50–31	150–200 (1,7–2,3)	1	12
30–16	200–350 (2,3–4)	1	24
15–6	350–500 (4–5,6)	0,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	0,5	48

Nei pazienti con infezioni gravi, la dose singola può essere aumentata del 50% o aumentata di conseguenza la frequenza di somministrazione. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio del livello ematico di ceftazidima.

Nei bambini, il clearance della creatinina deve essere corretto in base alla superficie corporea o al peso corporeo.

Bambini con peso corporeo < 40 kg

Tabella 4

Clearance della creatinina, ml/min**	Livello approssimativo della creatinina* nel siero, µmol/l (mg/dl)	Dose individuale raccomandata mg/kg di peso corporeo	Intervallo di somministrazione, ore
50–31	150–200 (1,7–2,3)	25	12
30–16	200–350 (2,3–4)	25	24
15–6	350–500 (4–5,6)	12,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	12,5	48

* Il livello di creatinina nel siero, calcolato secondo le raccomandazioni, potrebbe non corrispondere esattamente al grado di riduzione della funzionalità renale in tutti i pazienti con insufficienza renale.

** Il clearance della creatinina è calcolato in base alla superficie corporea o determinato direttamente.

Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell'efficacia e della sicurezza d'uso.

Dosi di mantenimento raccomandate di ceftazidima in caso di insufficienza renale – infusione continua

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Tabella 5

Clearance della creatinina, ml/min	Livello approssimativo di creatinina nel siero, µmol/l (mg/dl)	Intervallo di somministrazione, ore
50–31	150–200 (1,7–2,3)	Somministrare una dose di carico di 2 g seguita da infusione continua da 1 a 3 g ogni 24 ore
30–16	200–350 (2,3–4)	Somministrare una dose di carico di 2 g seguita da infusione continua di 1 g ogni 24 ore
≤ 15	> 350 (4–5,6)	Non studiato

La scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell'efficacia e della sicurezza del trattamento.

Bambini con peso corporeo < 40 kg

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ceftazidima mediante infusione endovenosa continua nei bambini con peso corporeo < 40 kg con compromissione della funzionalità renale non sono state stabilite. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell'efficacia e della sicurezza del trattamento.

Nei bambini con compromissione della funzionalità renale a cui è necessario somministrare il medicinale mediante infusione endovenosa continua, si deve correggere il clearance della creatinina in base alla superficie corporea o al peso del bambino.

Emodialisi

La semivita di eliminazione della ceftazidima dal plasma durante emodialisi varia da 3 a 5 ore.

Dopo ogni seduta di emodialisi deve essere somministrata una dose di mantenimento di ceftazidima, come indicato nelle tabelle 6 e 7 riportate di seguito.

Dialisi peritoneale

La ceftazidima può essere utilizzata durante la dialisi peritoneale convenzionale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua prolungata.

Oltre alla somministrazione endovenosa, la ceftazidima può essere aggiunta al liquido dializzante (solitamente da 125 a 250 mg per 2 litri di soluzione dializzante).

Per i pazienti con insufficienza renale sottoposti a emodialisi arteriovenosa prolungata o emofiltrazione ad alto flusso nei reparti di terapia intensiva, la dose raccomandata è di 1 g al giorno come dose singola o frazionata. Per l'emofiltrazione a basso flusso, si devono utilizzare le dosi previste per la compromissione della funzionalità renale.

Per i pazienti sottoposti a emofiltrazione venovenosa ed emodialisi venovenosa, le indicazioni per il dosaggio sono riportate nelle tabelle 6 e 7.

Raccomandazioni per il dosaggio della ceftazidima nei pazienti sottoposti a emofiltrazione venovenosa prolungata

Tabella 6

Funzione renale residua (clearance della creatinina, ml/min)	Dosaggio di mantenimento (mg) in base alla velocità di ultrafiltrazione (ml/min)а
	5	16,7	33,3	50
0	250	250	500	500
5	250	250	500	500
10	250	500	500	750
15	250	500	500	750
20	500	500	500	750

La dose di mantenimento deve essere somministrata ogni 12 ore.

Raccomandazioni per il dosaggio del ceftazidime nei pazienti sottoposti a emodialisi venovenosa prolungata

Tabella 7

Funzione renale residua (clearance della creatinina, ml/min)	Dosaggio di mantenimento (mg) per il dializzato alla velocità di flusso (ml/min)a
	1 l/ora			2 l/ora
	Velocità di ultrafiltrazione (l/ora)			Velocità di ultrafiltrazione (l/ora)
	0,5	1	2	0,5	1	2
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000

La dose di mantenimento deve essere somministrata ogni 12 ore.

Somministrazione.

Il ceftazidime deve essere somministrato per via endovenosa per iniezione o per infusione, oppure per via intramuscolare profonda. Le sedi raccomandate per la somministrazione intramuscolare sono il quadrante superiore esterno del muscolo gluteo o la regione laterale della coscia.

Le soluzioni di ceftazidime possono essere somministrate direttamente in vena o in un sistema per infusione endovenosa, se il paziente riceve liquidi per via parenterale.

Il dosaggio dipende dalla gravità della malattia, dalla sensibilità, dalla localizzazione e dal tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità renale del paziente.

Istruzioni per la preparazione della soluzione

Il ceftazidime è compatibile con la maggior parte dei comuni fluidi per somministrazione endovenosa. Tuttavia, non deve essere utilizzato come solvente il bicarbonato di sodio per iniezioni (vedere la sezione «Incompatibilità»).

I flaconcini di tutte le dimensioni sono prodotti sotto pressione ridotta. Durante la ricostituzione del farmaco si sviluppa anidride carbonica e la pressione all'interno del flaconcino aumenta. Piccole bolle di anidride carbonica nella soluzione ricostituita possono essere ignorate.

Tabella 8

Dosaggio e via di somministrazione		Quantità necessaria di solvente (ml)	Concentrazione approssimativa (mg/ml)
1 g	Intramuscolare Bolus endovenoso Infusione endovenosa	3 10 50*	260 90 20
2 g	Bolus endovenoso Infusione endovenosa	10 50*	170 40

*La diluizione deve essere effettuata in due fasi (vedi testo).

Il colore della soluzione varia dal giallo chiaro all’ambrato a seconda della concentrazione, del solvente e delle condizioni di conservazione. Se si seguono le raccomandazioni, l’effetto del medicinale non dipende dalle variazioni del colore.

La ceftazidima alle concentrazioni da 1 mg/ml a 40 mg/ml è compatibile con le seguenti soluzioni: soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro; soluzione di lattato di sodio M/6; soluzione di Hartmann; soluzione al 5 % di glucosio; soluzione allo 0,225 % di sodio cloruro e al 5 % di glucosio; soluzione allo 0,45 % di sodio cloruro e al 5 % di glucosio; soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro e al 5 % di glucosio; soluzione allo 0,18 % di sodio cloruro e al 4 % di glucosio; soluzione al 10 % di glucosio; soluzione al 10 % di glucosio 40 e allo 0,9 % di sodio cloruro; soluzione al 10 % di glucosio 40 e al 5 % di glucosio; soluzione al 6 % di destранo 70 e allo 0,9 % di sodio cloruro; soluzione al 6 % di destrano 70 e al 5 % di glucosio.

La ceftazidima alle concentrazioni da 0,05 mg/ml a 0,25 mg/ml è compatibile con il liquido per dialisi intraperitoneale (lattato).

La ceftazidima per somministrazione intramuscolare può essere disciolta in una soluzione allo 0,5 % o all’1 % di lidocaina cloridrato.

L’efficacia di entrambi i farmaci è mantenuta mescolando la ceftazidima alla dose di 4 mg/ml con le seguenti sostanze: idrocortisone (fosfato sodico di idrocortisone) 1 mg/ml in soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione o in soluzione al 0,5 % di glucosio; cefuroxime (cefuroxime sodico) 3 mg/ml in soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione; cloxacillina (cloxacillina sodica) 4 mg/ml in soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione; eparina 10 UI/ml o 50 UI/ml in soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione; cloruro di potassio 10 mEq/l o 40 mEq/l in soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione.

Il contenuto del flaconcino di Florazid 1 g, disciolto in 1,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, può essere aggiunto alla soluzione di metronidazolo (500 mg in 100 ml), mantenendo entrambi i farmaci la loro attività.

Preparazione delle soluzioni per iniezione intramuscolare o endovenosa in bolo

1. Inserire l’ago della siringa attraverso il tappo del flaconcino e aggiungere il volume raccomandato di solvente.
2. Rimuovere l’ago della siringa e agitare il flaconcino fino a ottenere una soluzione limpida.
3. Capovolgere il flaconcino. Con lo stantuffo della siringa completamente inserito, inserire l’ago nel flaconcino. Aspirare tutta la soluzione nella siringa, mantenendo l’ago sempre immerso nella soluzione. Le piccole bolle di anidride carbonica possono essere ignorate.

Preparazione delle soluzioni per infusione endovenosa (flaconcini da 1 g e 2 g) in due fasi

1. Inserire l’ago della siringa attraverso il tappo del flaconcino e aggiungere 10 ml di solvente.
2. Rimuovere l’ago della siringa e agitare il flaconcino fino a ottenere una soluzione limpida.
3. Non inserire l’ago per l’aria prima che il medicinale sia completamente disciolto. Inserire l’ago per l’aria attraverso il tappo nel flaconcino per ridurre la pressione interna.
4. Aggiungere la soluzione ottenuta al sistema per infusione endovenosa, ottenendo un volume totale di almeno 50 ml, e utilizzare per infusione endovenosa entro 15–30 minuti.

Nota. Per garantire la sterilità del medicinale, è fondamentale non inserire l’ago per l’aria attraverso il tappo prima che il medicinale sia completamente disciolto.

Dopo il ripristino

Dopo il ripristino, il medicinale mantiene stabilità chimica e fisica per 8 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista della purezza microbiologica, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, la responsabilità per la durata e le condizioni di conservazione della soluzione prima dell’uso ricade su chi somministra il medicinale. Se il ripristino non è stato effettuato in condizioni asettiche controllate e validate, la soluzione deve essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Dopo la diluizione:

Dopo la diluizione, il medicinale mantiene stabilità chimica e fisica per 8 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista della purezza microbiologica, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo il ripristino e la diluizione. Se non utilizzata immediatamente, la responsabilità per la durata e le condizioni di conservazione della soluzione prima dell’uso ricade su chi somministra il medicinale. Se la diluizione non è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate, la soluzione deve essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Pediatria.

Può essere somministrato ai bambini fin dai primi giorni di vita.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può causare complicazioni neurologiche come encefalopatia, convulsioni e coma. I sintomi di sovradosaggio possono manifestarsi in pazienti con insufficienza renale se la dose non viene adeguatamente ridotta (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). La concentrazione di ceftazidima nel siero può essere ridotta mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono eosinofilia, trombocitosi, flebite o tromboflebite dopo somministrazione endovenosa, diarrea, aumento transitorio degli enzimi epatici, eruzione maculopapulare o orticaria, dolore e/o infiammazione dopo iniezione intramuscolare, test di Coombs positivo.

All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati in base alla frequenza di insorgenza – da molto comuni a rari – e per organi e sistemi: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100 e < 1/10; non comune ≥ 1/1000 e < 1/100; raro ≥ 1/10000 e < 1/1000; molto raro < 1/10000; frequenza non nota.

Infezioni e infestazioni

Non comune – candidiasi (inclusa vaginite e candidosi orale).

Sistema emolinfopoietico

Comune – eosinofilia e trombocitosi.

Non comune – leucopenia, neutropenia e trombocitopenia.

Frequenza non nota – linfocitosi, anemia emolitica e agranulocitosi.

Sistema immunitario

Frequenza non nota – anafilassi (inclusa broncospasmo e/o ipotensione arteriosa) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sistema nervoso

Non comune – capogiri, cefalea.

Frequenza non nota – complicanze neurologiche¹, parestesie.

Sono stati segnalati casi di complicanze neurologiche, come tremore, mioclonia, convulsioni, encefalopatia e coma, in pazienti con insufficienza renale a cui non era stata adeguatamente ridotta la dose di ceftazidima.

Apparato cardiocircolatorio

Comune – flebite o tromboflebite nel sito di somministrazione.

Apparato gastrointestinale

Comune – diarrea.

Non comune – diarrea e colite associata ad antibiotici² (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), dolore addominale, nausea, vomito.

Frequenza non nota – alterazione del gusto.

Sistema epatobiliare

Comune – aumento transitorio del livello di uno o più enzimi epatici³.

Frequenza non nota – ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Comune – eruzione maculopapulare o orticaria.

Non comune – prurito.

Frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)⁴, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP).

Apparato urinario

Non comune – aumento transitorio dei livelli di azotemia, urea ematica e/o creatininemia.

Molto raro – nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune – dolore e/o infiammazione nel sito dell’iniezione intramuscolare.

Non comune – febbre.

Esami di laboratorio

Comune – test di Coombs positivo⁵.

• Sono stati segnalati casi di complicanze neurologiche, come tremore, mioclonia, convulsioni, encefalopatia e coma, in pazienti con insufficienza renale a cui non era stata adeguatamente ridotta la dose di ceftazidima.

• Diarrea e colite possono essere associate a Clostridium difficile e manifestarsi come colite pseudomembranosa.
  • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), lattato deidrogenasi (LDH), gamma-glutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina (FA).
    • Sono state riportate rare segnalazioni di sindrome DRESS in associazione con ceftazidima.
      • Una reazione positiva al test di Coombs si osserva in circa il 5% dei pazienti, il che può interferire con i test di compatibilità incrociata del sangue.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale tramite il Sistema Informativo Automatizzato per il monitoraggio farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini. La soluzione ricostituita può essere conservata per non più di 8 ore a una temperatura non superiore a 25 °C e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

La ceftazidima è meno stabile in soluzione di bicarbonato di sodio per iniezioni rispetto ad altri solventi per somministrazione endovenosa, pertanto non è raccomandata come diluente.

La ceftazidima e gli aminoglicosidi non devono essere mescolati nella stessa infusione o nella stessa siringa.

Sono stati osservati casi di formazione di precipitato quando vancomicina è stata aggiunta alla soluzione di ceftazidima. Si raccomanda pertanto di lavare le linee di infusione e i cateteri venosi tra l’utilizzo di questi due medicinali.

Confezionamento. Polvere in flacone di vetro chiuso con tappo di gomma e sigillato con capsula in alluminio con sistema di apertura "flip-off", un flacone per confezione.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ananta Medicare Limited.

Indirizzo del produttore e luogo di esercizio dell’attività.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udio Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente dell’autorizzazione.

Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del suo rappresentante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.