Firialta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FIRIALTA

Composizione:

Principio attivo: finerenone;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di finerenone;

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg di finerenone;

Eccipienti:

compresse rivestite con film da 10 mg: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilmetilcellulosa 2910 (HPMC 5 cP), lattosio monoidrato, stearato di magnesio, laurilsolfato sodico; rivestimento film: lacca rosa chiaro oppure alternativamente idrossipropilmetilcellulosa 2910 (HPMC 5 cP), biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172);

compresse rivestite con film da 20 mg: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilmetilcellulosa 2910 (HPMC 5 cP), lattosio monoidrato, stearato di magnesio, laurilsolfato sodico; rivestimento film: lacca giallo chiaro oppure alternativamente idrossipropilmetilcellulosa 2910 (HPMC 5 cP), biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 10 mg: compressa ovale-allungata di colore rosa, rivestita con film, lunga 10 mm e larga 5 mm, con incisione sulla faccia superiore «10» e incisione sulla faccia inferiore «FI»;

compresse rivestite con film da 20 mg: compressa ovale-allungata di colore giallo chiaro, rivestita con film, lunga 10 mm e larga 5 mm, con incisione sulla faccia superiore «20» e incisione sulla faccia inferiore «FI».

Categoria farmacoterapeutica. Sostanze che agiscono sul sistema cardiovascolare. Diuretici. Antagonisti dell'aldosterone e altri agenti conservatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Finerenone.

Codice ATC C03D A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il finerenone è un antagonista selettivo non steroideo dei recettori dei mineralcorticoidi (MR), attivati dall'aldosterone e dal cortisolo, che regolano la trascrizione genica. Il legame del finerenone con i MR porta alla formazione di un complesso specifico recettore-ligando che blocca il reclutamento dei coattivatori della trascrizione genica coinvolti nell'espressione di mediatori pro-infiammatori e pro-fibrotici.

Effetti farmacodinamici

In uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, FIDELIO-DKD, e nello studio FIGARO-DKD, condotti su adulti con malattia renale cronica (CKD) e diabete mellito di tipo 2 (T2DM), la riduzione relativa del rapporto urinario albumina/creatinina (UACR) corretta per placebo nel gruppo trattato con finerenone è stata rispettivamente del 31% e del 32% al quarto mese, e l'UACR è rimasta ridotta per tutta la durata di entrambi gli studi.

In uno studio di fase IIb, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, ARTS-DN, condotto su adulti con CKD e T2DM, la riduzione relativa del UACR corretta per placebo al giorno 90 è stata del 25% e del 38% rispettivamente nel gruppo trattato con finerenone 10 mg e 20 mg una volta al giorno.

Elettrofisiologia cardiaca

Uno studio specifico sul QT condotto su 57 soggetti sani ha dimostrato che il finerenone non influisce sulla ripolarizzazione del miocardio. Non sono state osservate evidenze di effetti del finerenone sull'allungamento dell'intervallo QT/QTc dopo somministrazione di dosi singole di 20 mg (terapeutiche) o 80 mg (sovraterapeutiche).

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD è stato valutato l'effetto del finerenone in confronto al placebo sugli esiti renali e cardiovascolari (CV) in adulti con CKD e T2DM.

I pazienti assumevano un trattamento standard, compresa la dose massima tollerata di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACEi) o di un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB).

I pazienti con insufficienza cardiaca conclamata con frazione di eiezione ridotta (classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA) sono stati esclusi dallo studio a causa della raccomandazione di classe 1A per il trattamento con antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi.

Nello studio FIDELIO-DKD, i pazienti sono stati arruolati in presenza di alburnuria persistente (> 30 mg/g fino a 5000 mg/g), GFR stimato (eGFR) compreso tra 25 e 75 ml/min/1,73 m² e livello di potassio sierico ≤ 4,8 mmol/l al momento dello screening.

Il punto finale primario dello studio è stato il tempo fino al verificarsi di un evento composito: comparsa di insufficienza renale (definita come dialisi cronica o trapianto renale, o riduzione persistente dell'eGFR a < 15 ml/min/1,73 m² per almeno 4 settimane), riduzione persistente dell'eGFR ≥ 40% rispetto al basale per almeno 4 settimane o morte per insufficienza renale. Il punto finale secondario chiave è stato il tempo fino al primo evento cardiovascolare composito: morte per malattia CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Complessivamente, 5674 pazienti sono stati randomizzati a ricevere finerenone (N = 2833) o placebo (N = 2841) e inclusi nell'analisi. La durata media del follow-up è stata di 2,6 anni. Durante lo studio, la dose di finerenone o placebo poteva essere aggiustata tra 10 mg e 20 mg una volta al giorno, principalmente in base alla concentrazione sierica di potassio. Al mese 24, nel gruppo finerenone, il 67% dei pazienti assumeva 20 mg una volta al giorno, il 30% 10 mg una volta al giorno e il 3% aveva interrotto il trattamento.

Dopo la conclusione dello studio, informazioni sullo stato vitale sono state ottenute per il 99,7% dei pazienti. Nella popolazione studiata, il 63% erano di razza caucasica, il 25% asiatici e il 5% afroamericani. L'età media all'inclusione era di 66 anni, il 70% erano di sesso maschile. All'inizio dello studio, l'eGFR medio era di 44,3 ml/min/1,73 m², con il 55% dei pazienti con eGFR < 45 ml/min/1,73 m², la mediana dell'UACR era di 852 mg/g e il livello medio di HbA1c era del 7,7%. Il 46% aveva anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica, il 30% malattia coronarica, l'8% insufficienza cardiaca, e la pressione arteriosa media era di 138/76 mmHg. La durata media del T2DM all'inizio dello studio era di 16,6 anni; retinopatia diabetica e neuropatia diabetica erano presenti rispettivamente nel 47% e nel 26% dei pazienti. All'inizio, quasi tutti i pazienti assumevano un ACEi (34%) o un ARB (66%), e il 97% assumeva uno o più farmaci antidiabetici (insulina [64%], biguanidi [44%], agonisti del recettore del peptide glucagon-simile-1 [7%], inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 [SGLT2i] [5%]). Altri farmaci comunemente assunti all'inizio dello studio erano statine (74%) e bloccanti dei canali del calcio (63%).

È stata dimostrata una differenza statisticamente significativa a favore del finerenone per il punto finale primario composito e per il punto finale secondario chiave composito (vedi Fig. 1/Tabella 1 sotto).

L'effetto del trattamento sui punti finali primari e secondari chiave è stato in generale simile in tutte le sottogruppi, inclusi eGFR, UACR, pressione arteriosa sistolica e HbA1c al basale.

Nello studio FIGARO-DKD, i pazienti sono stati inclusi in presenza di alburnuria persistente con UACR ≥ 30 mg/g fino a < 300 mg/g e eGFR compreso tra 25 e 90 ml/min/1,73 m², oppure UACR ≥ 300 mg/g e eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² allo screening, con livello sierico di potassio ≤ 4,8 mmol/l.

Il punto finale primario è stato il tempo fino al verificarsi di un evento cardiovascolare composito: morte per malattia CV, infarto miocardico non fatale (MI), ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il punto finale secondario è stato il tempo fino al verificarsi di un evento renale composito: comparsa di insufficienza renale, riduzione persistente dell'eGFR ≥ 40% rispetto al basale per almeno 4 settimane o morte per insufficienza renale.

Complessivamente, sono stati randomizzati e inclusi nell'analisi 7352 pazienti per ricevere finerenone (N = 3686) o placebo (N = 3666). La durata media del follow-up è stata di 3,4 anni. Durante il trattamento, la dose di finerenone o placebo poteva essere aggiustata tra 10 e 20 mg al giorno, principalmente in base alla concentrazione sierica di potassio. Al mese 24, nel gruppo finerenone, l'82% dei pazienti assumeva 20 mg una volta al giorno, il 15% 10 mg una volta al giorno e il 3% dei partecipanti ha interrotto il trattamento.

Dopo la conclusione dello studio, informazioni sullo stato vitale sono state ottenute per il 99,8% dei pazienti. Nella popolazione studiata, il 72% erano di razza caucasica, il 20% di razza mongoloide e il 4% afroamericani. L'età media all'inclusione era di 64 anni, il 69% erano di sesso maschile. All'inizio, l'eGFR medio era di 67,8 ml/min/1,73 m², con il 62% dei pazienti con eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², la mediana dell'UACR era di 308 mg/g e il livello medio di HbA1c era del 7,7%; il 45% dei partecipanti aveva anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica, l'8% insufficienza cardiaca, e la pressione arteriosa media era di 136/77 mmHg. La durata media del T2DM all'inizio dello studio era di 14,5 anni; retinopatia diabetica e neuropatia diabetica erano presenti rispettivamente nel 31% e nel 28% dei pazienti. All'inizio, quasi tutti i pazienti assumevano un ACEi (43%) o un ARB (57%), e il 98% assumeva uno o più farmaci antidiabetici (insulina [54%], biguanidi [69%], agonisti del recettore del peptide glucagon-simile-1 [7%], SGLT2i [8%]). Altri farmaci comunemente assunti all'inizio dello studio erano statine (71%).

È stata dimostrata una differenza statisticamente significativa a favore del finerenone per il punto finale primario cardiovascolare composito (vedi Figura 1 e Tabella 2 sotto). L'effetto del trattamento sul punto finale primario è stato simile nei diversi sottogruppi, in particolare stratificati per regione, eGFR, UACR, pressione arteriosa sistolica e HbA1c al basale.

Nel gruppo finerenone, rispetto al placebo, si è osservata una minore frequenza di raggiungimento del punto finale secondario composito renale (comparsa di insufficienza renale, riduzione persistente dell'eGFR ≥ 40% o morte per insufficienza renale), tuttavia questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica (vedi Tabella 2 sotto). L'effetto del trattamento sul punto finale secondario renale composito è stato simile nei diversi sottogruppi in base all'eGFR basale, ma per il sottogruppo con UACR < 300 mg/g il rischio relativo (RR) era 1,16 (intervallo di confidenza al 95% [IC] 0,91; 1,47), mentre per il sottogruppo con UACR ≥ 300 mg/g il RR era 0,74 (IC 95% 0,62; 0,90).

Ulteriori punti finali secondari predefiniti di tempo all'evento sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 1

Analisi dei punti finali primari e secondari di tempo all'evento (e dei loro singoli componenti) nello studio di fase III FIDELIO-DKD

* Terapia con 10 o 20 mg una volta al giorno in aggiunta alle massime dosi tollerate di inibitori dell'ACE o di ARA.

** p non è statisticamente significativo dopo aggiustamento per multiplicità.

Fig. 1. Tempo fino al primo verificarsi di insufficienza renale, riduzione persistente del FGR ≥ 40% rispetto al valore basale o morte per insufficienza renale nello studio FIDELIO-DKD.

Tabella 2

Analisi degli endpoint primari e secondari relativi al tempo fino all'evento (e ai loro singoli componenti) nello studio di fase III FIGARO-DKD

* Terapia con 10 o 20 mg una volta al giorno in aggiunta alle massime dosi tollerate di inibitori dell'ACE o ARA.

** p non è statisticamente significativo dopo aggiustamento per multiplicità.

Fig. 2. Tempo al primo evento di morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nello studio FIGARO-DKD.

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Firialta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia renale cronica (per informazioni sull'uso in pediatria, vedere «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il finerenone viene assorbito quasi completamente dopo somministrazione orale. L'assorbimento è rapido, con la concentrazione massima in plasma (Cₘₐₓ) raggiunta entro 0,5–1,25 ore dopo l'assunzione del farmaco a digiuno. La biodisponibilità assoluta del finerenone è del 43,5% a causa del metabolismo di primo passaggio a livello della parete intestinale e del fegato. In vitro, il finerenone è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina, ma ciò non è considerato rilevante per il suo assorbimento in vivo a causa dell'elevata permeabilità del finerenone.

Effetto del cibo. L'assunzione di un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico aumenta l'AUC del finerenone del 21%, riduce la Cₘₐₓ del 19% e ritarda il tempo per raggiungere la Cₘₐₓ a 2,5 ore. Poiché questo effetto non è considerato clinicamente significativo, il finerenone può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vₛₛ) del finerenone è di 52,6 l. Il legame del finerenone alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 91,7%, con l'albumina sierica come principale proteina legante.

Biotrasformazione

Circa il 90% del metabolismo del finerenone è mediato dal CYP3A4 e il 10% dal CYP2C8. Nel plasma sono stati identificati quattro metaboliti principali. Tutti i metaboliti sono farmacologicamente inattivi.

Eliminazione

L'eliminazione del finerenone dal plasma è rapida, con un'emivita (t½) di circa 2-3 ore. La clearance sistemica del finerenone nel sangue è di circa 25 l/ora. Circa l'80% della dose somministrata viene escreto nelle urine e circa il 20% nelle feci. L'eliminazione avviene quasi esclusivamente sotto forma di metaboliti, mentre l'escrezione del finerenone inalterato è un percorso secondario (< 1% della dose nelle urine per filtrazione glomerulare, < 0,2% nelle feci).

Linearità

La farmacocinetica del finerenone è lineare nell'intervallo di dosi studiato da 1,25 a 80 mg di compresse, somministrate in dose singola.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Dei 2827 pazienti che hanno ricevuto finerenone nello studio FIDELIO-DKD, il 58% aveva un'età ≥ 65 anni e il 15% ≥ 75 anni. Dei 3683 pazienti che hanno ricevuto finerenone nello studio FIGARO-DKD, il 52% aveva un'età ≥ 65 anni e il 13% ≥ 75 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia del finerenone in questi pazienti rispetto ai pazienti più giovani in entrambi gli studi.

In uno studio di Fase I (N = 48), i partecipanti anziani sani (≥ 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche di finerenone più elevate rispetto ai partecipanti più giovani (≤ 45 anni), con valori medi di AUC e Cₘₐₓ superiori rispettivamente del 34% e del 51% nei pazienti anziani (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Un'analisi farmacocinetica popolazionale non ha identificato l'età come covariata per l'AUC o la Cₘₐₓ del finerenone.

Compromissione renale. Una compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina (ClCr) da 60 a < 90 ml/min) non ha influenzato l'AUC e la Cₘₐₓ del finerenone. Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (ClCr ≥ 90 ml/min), l'impatto della compromissione renale di grado moderato (ClCr da 30 a < 60 ml/min) e grave (ClCr < 30 ml/min) sull'AUC del finerenone è stato simile, con un aumento del 34–36%. La compromissione renale di grado moderato o grave non ha influenzato la Cₘₐₓ (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche, non si prevede che il finerenone sia eliminato mediante dialisi.

Compromissione epatica. L'esposizione al finerenone nei pazienti con cirrosi e compromissione epatica lieve non è modificata (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con cirrosi epatica e compromissione epatica di grado moderato, rispetto ai partecipanti sani del gruppo di controllo, l'AUC totale del finerenone e l'AUC del finerenone non legato sono aumentate rispettivamente del 38% e del 55%, mentre non sono state osservate variazioni della Cₘₐₓ (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Peso corporeo. Un'analisi farmacocinetica popolazionale ha identificato il peso corporeo come covariata per la Cₘₐₓ del finerenone. In un paziente con un peso di 50 kg rispetto a un paziente con un peso di 100 kg, la Cₘₐₓ è stimata essere superiore del 38–51%. La correzione della dose in base al peso corporeo non è giustificata (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

La relazione concentrazione-effetto nel tempo per il rapporto albumina/creatinina urinaria (ACR) è stata descritta da un modello di effetto massimo, indicando una saturazione a esposizione elevata. Il tempo previsto dal modello per raggiungere l'effetto completo (99%) all'equilibrio sul rapporto ACR è di 138 giorni. L'emivita farmacocinetica (PK) è di 2–3 ore e lo stato stazionario PK viene raggiunto in 2 giorni, indicando un effetto indiretto e ritardato sugli effetti farmacodinamici.

Studi clinici senza interazioni significative tra medicinali

La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore potente del CYP2C8, ha aumentato l'AUC media e la Cₘₐₓ media del finerenone rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte. Questo effetto non è considerato clinicamente significativo.

La terapia precedente e concomitante con l'inibitore della pompa protonica omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha influenzato l'AUC media e la Cₘₐₓ media del finerenone.

La somministrazione concomitante di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio (70 mVal) non ha influenzato l'AUC media del finerenone e ha ridotto il valore medio della Cₘₐₓ del 19%. Questo effetto non è considerato clinicamente significativo.

In uno studio in vivo con somministrazione ripetuta di 20 mg di finerenone una volta al giorno per 10 giorni, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sull'AUC del midazolam, substrato del CYP3A4. Pertanto, è possibile escludere un'inibizione o induzione clinicamente significativa del CYP3A4 da parte del finerenone.

Una dose singola di 20 mg di finerenone non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'AUC e sulla Cₘₐₓ del repaglinide, substrato del CYP2C8. Pertanto, il finerenone non inibisce il CYP2C8.

È stata dimostrata l'assenza di interazioni farmacocinetiche tra finerenone e warfarin, substrato del CYP2C9, e tra finerenone e digossina, substrato della P-gp.

Dosi ripetute di finerenone 40 mg una volta al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull'AUC e sulla Cₘₐₓ della rosuvastatina, substrato della proteina di resistenza al cancro del seno e del peptide trasportatore di anioni organici.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo sulla base di studi standardizzati di sicurezza farmacologica, tossicità da dose singola, tossicità da dosi ripetute, genotossicità, fototossicità, potenziale cancerogeno e effetti sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Firialta è indicato per il trattamento della malattia renale cronica (con albuminuria) associata al diabete mellito di tipo 2 negli adulti.

Per i risultati degli studi relativi agli eventi renali e cardiovascolari, vedere la sezione «Farmacodinamica».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), ad esempio itraconazolo, chetocanazolo, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, claritromicina, telitromicina, nefazodone. Morbo di Addison.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Il finerenone viene eliminato quasi esclusivamente attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP3A4 [90 %], con un lieve contributo di CYP2C8 [10 %]).

La somministrazione concomitante è controindicata

Forti inibitori del CYP3A4

È controindicata la somministrazione concomitante del medicinale Firialta con itraconazolo, claritromicina e altri forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, telitromicina o nefazodone) (vedere la sezione «Controindicazioni»), poiché si prevede un marcato aumento dell’esposizione al finerenone.

La somministrazione concomitante non è raccomandata

Forti e moderati induttori del CYP3A4

Non somministrare il medicinale Firialta in concomitanza con rifampicina e altri forti induttori del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) o con efavirenz e altri induttori moderati del CYP3A4. Si prevede che questi induttori del CYP3A4 riducano significativamente la concentrazione plasmatica di finerenone, determinando una riduzione dell’effetto terapeutico (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alcuni medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero

Non somministrare il medicinale Firialta in concomitanza con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene) e altri antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (come eplerenone, esaxerene, spironolattone, canrenone). Si prevede che questi medicinali aumentino il rischio di sviluppare iperkaliemia (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pompelmo

Il pompelmo o il succo di pompelmo non devono essere assunti durante la terapia con finerenone, poiché si prevede che ciò porti a un aumento della concentrazione plasmatica di finerenone a causa dell’inibizione del CYP3A4 (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante richiede cautela

Inibitori moderati del CYP3A4

In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 3,5 volte dell’AUC del finerenone e di 1,9 volte della sua Cₘₐₓ. In un altro studio clinico, il verapamil (compresse a rilascio prolungato da 240 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento dell’AUC e della Cₘₐₓ del finerenone rispettivamente di 2,7 e 2,2 volte.

Il livello di potassio nel siero può aumentare; pertanto si raccomanda il monitoraggio del potassio ematico, in particolare all’inizio o in caso di modifica della dose di finerenone o di inibitore del CYP3A4 (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Deboli inibitori del CYP3A4

Una modellizzazione fisiologica farmacocinetica indica che la fluvoxamina (100 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC del finerenone (1,6 volte) e la Cₘₐₓ (1,4 volte).

Il livello di potassio nel siero può aumentare; pertanto si raccomanda il monitoraggio del potassio ematico, in particolare all’inizio della terapia o in caso di modifica della dose di finerenone o di inibitore del CYP3A4 (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alcuni medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»)

Si prevede che la somministrazione concomitante del medicinale Firialta con preparati di potassio e trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo aumenti il rischio di iperkaliemia. È necessario monitorare il livello di potassio nel siero.

Potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale Firialta durante la terapia con trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo.

Medicinali antipertensivi

Il rischio di ipotensione arteriosa aumenta con la somministrazione concomitante di altri medicinali antipertensivi. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Caratteristiche d'uso.

Iperkaliemia

Nei pazienti trattati con finerenone è stata osservata iperkaliemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Alcuni pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare iperkaliemia.

I fattori di rischio comprendono una bassa FGR, un elevato livello di potassio nel siero e precedenti episodi di iperkaliemia. Si deve prendere in considerazione la possibilità di un monitoraggio più frequente di questi pazienti.

Inizio e prosecuzione della terapia (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»)

Se il livello di potassio nel siero è > 5,0 mmol/l, non si deve iniziare la terapia con finerenone.

Se il livello di potassio nel siero è > 4,8–5,0 mmol/l, si può prendere in considerazione l'inizio della terapia con finerenone con un controllo aggiuntivo del livello di potassio nel siero durante le prime 4 settimane, in base alle caratteristiche del paziente e al livello di potassio nel siero.

Se il livello di potassio nel siero è > 5,5 mmol/l, il trattamento con finerenone deve essere sospeso. Si devono seguire le raccomandazioni standard per il trattamento dell'iperkaliemia.

Non appena il livello di potassio nel siero diventa ≤ 5,0 mmol/l, il trattamento con finerenone può essere ripreso alla dose di 10 mg una volta al giorno.

Monitoraggio

Il livello di potassio nel siero e la FGR devono essere misurati nuovamente in tutti i pazienti dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento, dal ripristino del trattamento o dall'aumento della dose di finerenone. Successivamente, il livello di potassio nel siero deve essere valutato periodicamente e, se necessario, in base alle caratteristiche del paziente e al livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Terapia concomitante

Il rischio di iperkaliemia può aumentare anche con l'uso concomitante di medicinali che possono innalzare la concentrazione di potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Vedere anche «Uso concomitante di sostanze che influenzano l'esposizione al finerenone».

Non si deve usare finerenone contemporaneamente a:

• diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene) e
• altri antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (ARM, ad esempio eplerenone, esaxerene, spironolattone, canrenone).

Finerenone deve essere usato con cautela e il livello di potassio nel siero deve essere monitorato quando somministrato contemporaneamente a:

• preparati di potassio;
• trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo. Potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento con finerenone.

Alterazioni della funzionalità renale

Il rischio di iperkaliemia aumenta con il peggioramento della funzionalità renale. Se necessario, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato in modo continuo secondo la pratica standard (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Inizio della terapia

Non si deve iniziare la terapia con finerenone nei pazienti con FGR < 25 ml/min/1,73 m², poiché i dati clinici sono limitati (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Proseguimento della terapia

La terapia con finerenone deve essere interrotta nei pazienti in cui l'insufficienza renale è progredita fino alla fase terminale (FGR < 15 ml/min/1,73 m²), poiché i dati clinici sono limitati.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non si deve iniziare la terapia con finerenone nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»). L'uso del medicinale in questi pazienti non è stato studiato (vedere «Farmacocinetica»), ma si prevede un aumento significativo dell'esposizione al finerenone.

L'uso di finerenone nei pazienti con insufficienza epatica moderata potrebbe richiedere un monitoraggio aggiuntivo a causa dell'aumento dell'esposizione al finerenone. Si deve prendere in considerazione la possibilità di un monitoraggio aggiuntivo del livello di potassio nel siero e di adattare il monitoraggio in base alle caratteristiche del paziente (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca diagnosticata con frazione di eiezione ridotta (classi funzionali II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA)) sono stati esclusi dagli studi clinici di fase III (vedere «Farmacodinamica»).

Uso concomitante di sostanze che influenzano l'esposizione al finerenone

Inibitori moderati e deboli del CYP3A4

Si deve monitorare il livello di potassio nel siero quando finerenone viene usato contemporaneamente a inibitori moderati o deboli del CYP3A4 (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Induttori forti e moderati del CYP3A4

Non si deve usare finerenone contemporaneamente a induttori forti o moderati del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pompelmo

Il pompelmo o il succo di pompelmo non devono essere consumati durante il trattamento con finerenone (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tossicità embrio-fetale

Finerenone non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui sia stata attentamente valutata la beneficio per la madre e i rischi per il feto. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con finerenone, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di usare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con finerenone.

Alle donne deve essere raccomandato di interrompere l'allattamento al seno durante la terapia con finerenone.

Ulteriori informazioni sono disponibili nelle sezioni «Uso in gravidanza o durante l'allattamento» e «Dati preclinici di sicurezza».

Informazioni sugli eccipienti

Il medicinale Firialta contiene lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale Firialta contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con finerenone (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di finerenone in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Il medicinale Firialta non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con finerenone. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con finerenone, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento

Non è noto se finerenone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati farmacocinetici/toxicologici disponibili hanno mostrato l'escrezione di finerenone e dei suoi metaboliti nel latte negli animali. Nei ratti esposti al medicinale attraverso questa via sono stati osservati effetti indesiderati. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso.

È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'astensione dal trattamento con finerenone, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto di finerenone sulla fertilità nell'uomo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità nelle femmine a esposizioni superiori alle massime esposizioni nell'uomo, con una bassa rilevanza clinica.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Firialta non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

La dose raccomandata è di 20 mg di finerenone una volta al giorno.

La dose massima raccomandata è di 20 mg di finerenone una volta al giorno.

Inizio della terapia

È necessario misurare il livello di potassio nel siero e la FGRP per determinare se è possibile iniziare il trattamento con finerenone e per stabilire la dose iniziale.

Se il livello di potassio nel siero è ≤ 4,8 mmol/l, è possibile iniziare la terapia con finerenone. Per il controllo del livello di potassio nel siero, vedere più avanti «Prolungamento della terapia».

Se il livello di potassio nel siero è > 4,8–5,0 mmol/l, si può prendere in considerazione l'inizio della terapia con finerenone, con un monitoraggio aggiuntivo del livello di potassio nel siero durante le prime 4 settimane, in base alle caratteristiche del paziente e al livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Se il livello di potassio nel siero è > 5,0 mmol/l, la terapia con finerenone non deve essere iniziata (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

La dose iniziale raccomandata di finerenone si basa sulla FGRP ed è riportata nella tabella 3.

Tabella 3

Inizio della terapia con finerenone e dose raccomandata

Prolungamento della terapia

Dopo 4 settimane dall'inizio o dal ripristino della terapia con finerenone o dall'aumento della dose, è necessario ripetere la misurazione dei livelli di potassio e della clearance della creatinina sierica (vedere Tabella 4 per le indicazioni sul proseguimento della terapia con finerenone e l'aggiustamento della dose).

Successivamente, il livello di potassio nel siero deve essere misurato periodicamente e, se necessario, in base alle caratteristiche del paziente e ai livelli ematici di potassio.

Per ulteriori informazioni, vedere le sezioni «Caratteristiche d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Tabella 4

Prolungamento della terapia con finerenone e aggiustamento della dose

* Mantenere la dose di 10 mg una volta al giorno se la FGR diminuisce > 30 % rispetto alla precedente misurazione

Dose dimenticata

La dose dimenticata deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda, ma solo nello stesso giorno.

Il paziente non deve assumere 2 dosi per compensare la dose dimenticata.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Inizio del trattamento

Nei pazienti con FGR < 25 ml/min/1,73 m² non si deve iniziare la terapia con finerenone a causa dei dati clinici limitati (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacocinetica»).

Prolungamento del trattamento

Nei pazienti con FGR ≥ 15 ml/min/1,73 m² la terapia con finerenone può essere continuata con adeguamento della dose in base al livello di potassio nel siero. La FGR deve essere misurata 4 settimane dopo l’inizio della terapia per stabilire se la dose iniziale può essere aumentata alla dose giornaliera raccomandata di 20 mg (vedere «Dosaggio, proseguimento della terapia» e tabella 4).

A causa dei dati clinici limitati, la terapia con finerenone deve essere interrotta nei pazienti nei quali l’insufficienza renale è progredita fino alla fase terminale (FGR < 15 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Compromissione epatica

Pazienti con

• grave compromissione epatica:

non si deve iniziare il trattamento con finerenone (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati sull’uso.

• moderata compromissione epatica:

non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Si deve prendere in considerazione un monitoraggio aggiuntivo del livello di potassio nel siero e adattare il monitoraggio in base alle caratteristiche del paziente (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacocinetica»).

• lieve compromissione epatica:

non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.

Terapia concomitante

Nei pazienti che assumono finerenone contemporaneamente a inibitori moderati o deboli del CYP3A4, preparati di potassio, trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo, si deve prendere in considerazione un monitoraggio aggiuntivo del livello di potassio nel siero e adattare il monitoraggio in base alle caratteristiche del paziente (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La decisione sulla terapia con finerenone deve essere presa seguendo le indicazioni della tabella 4 («Dosaggio, proseguimento della terapia»).

Può essere necessario interrompere temporaneamente il trattamento con finerenone se ai pazienti deve essere somministrato trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo. Per ulteriori informazioni vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni».

Peso corporeo

Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al peso corporeo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse possono essere assunte con un bicchiere d’acqua, indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Le compresse non devono essere assunte con pompelmo o succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Frantumazione delle compresse

Ai pazienti che non possono deglutire le compresse intere, le compresse del medicinale Firialta possono essere frantumate e mescolate con acqua o cibo morbido, ad esempio purea di mele, immediatamente prima dell’assunzione orale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di finerenone nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

Il segno più probabile di sovradosaggio è l’iperkaliemia. In caso di sviluppo di iperkaliemia, si deve iniziare il trattamento standard.

È improbabile che il finerenone venga efficacemente eliminato mediante emodialisi, poiché la sua frazione di legame alle proteine plasmatiche è di circa il 90 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

L'effetto indesiderato più comune osservato durante il trattamento con il medicinale Firialta è stata l'iperkaliemia (≥ 14%), vedere di seguito «Iperkaliemia» e la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali».

La sicurezza d'uso del medicinale Firialta nei pazienti con malattia renale cronica e diabete mellito di tipo 2 è stata valutata in due studi chiave di Fase III: FIDELIO-DKD (nefropatia diabetica) e FIGARO-DKD. Nello studio FIDELIO-DKD, 2827 pazienti hanno ricevuto finerenone (10 o 20 mg una volta al giorno), mentre 2831 hanno ricevuto placebo. La durata media del trattamento è stata di 2,2 anni. Nello studio FIGARO-DKD, 3683 pazienti hanno ricevuto finerenone (10 o 20 mg una volta al giorno) con una durata media del trattamento di 2,9 anni.

Gli effetti indesiderati riportati sono riportati nella Tabella 5, classificati secondo il sistema MedDRA per classi di organi e frequenza di comparsa.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati in base alla loro frequenza, in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5

Effetti indesiderati

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Ipokalemia

Nei dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, l'ipokalemia è stata riportata nel 14% dei pazienti trattati con finerenone, rispetto al 6,9% dei pazienti trattati con placebo. Nel primo mese di trattamento, nel gruppo finerenone rispetto al gruppo placebo si è osservato un aumento medio del livello sierico di potassio di 0,17 mmol/l rispetto al valore basale, che successivamente è rimasto stabile. Nella maggior parte dei pazienti trattati con finerenone, i casi di ipokalemia erano da lievi a moderati e si sono risolti spontaneamente. Casi gravi di ipokalemia sono stati riportati più frequentemente con finerenone (1,1%) rispetto al placebo (0,24%). Concentrazioni di potassio sierico > 5,5 mmol/l e > 6,0 mmol/l sono state registrate rispettivamente nel 16,8% e nel 3,3% dei pazienti trattati con finerenone e nel 7,4% e nell'1,24% dei pazienti trattati con placebo.

L'ipokalemia che ha portato all'interruzione definitiva del trattamento è stata osservata nel 1,7% dei pazienti trattati con finerenone rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. L'incidenza di ospedalizzazione a causa di ipokalemia è stata dello 0,9% nel gruppo finerenone e dello 0,2% nel gruppo placebo.

Per raccomandazioni specifiche, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego».

Ipotensione arteriosa

Nei dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, l'ipotensione arteriosa è stata riportata nel 4,6% dei pazienti trattati con finerenone, rispetto al 3,04% dei pazienti trattati con placebo. In 3 pazienti (< 0,1%) il trattamento con finerenone è stato definitivamente interrotto a causa di ipotensione arteriosa. L'incidenza di ospedalizzazione per ipotensione arteriosa è stata simile nei gruppi finerenone e placebo (< 0,1%).

Nella maggior parte dei pazienti trattati con finerenone, i casi di ipotensione arteriosa erano di grado lieve o moderato e si sono risolti spontaneamente.

La pressione arteriosa sistolica media è diminuita di 2–4 mmHg e la pressione arteriosa diastolica media di 1–2 mmHg dopo 1 mese, rimanendo stabile successivamente.

Iperuricemia

Nei dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, l'iperuricemia è stata osservata nel 5,1% dei pazienti trattati con finerenone, rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo. Nessun evento è stato considerato grave né ha portato all'interruzione definitiva del trattamento con finerenone. Nel gruppo finerenone, rispetto al gruppo placebo, si è osservato un aumento medio del livello di acido urico di 0,3 mg/dl rispetto al valore basale entro il 16° mese, livello che successivamente si è ridotto. Non è stata osservata alcuna differenza tra i gruppi finerenone e placebo riguardo alle segnalazioni di episodi di gotta (3,0%).

Diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG)

Nei dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, la diminuzione della VFG è stata riportata nel 5,3% dei pazienti trattati con finerenone, rispetto al 4,2% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con finerenone, la diminuzione della VFG che ha portato all'interruzione definitiva del trattamento è stata simile a quella del gruppo placebo (0,2%). L'incidenza di ospedalizzazione per diminuzione della VFG è stata simile nei gruppi finerenone e placebo (< 0,1%).

Nella maggior parte dei pazienti trattati con finerenone, i casi di riduzione della VFG erano di grado lieve o moderato e si sono risolti spontaneamente.

Nei pazienti trattati con finerenone si è osservata una riduzione iniziale della VFG (in media di 2 ml/min/1,73 m²), che si è attenuata nel tempo rispetto al gruppo placebo. Tale riduzione si è dimostrata reversibile durante il trattamento continuo.

Diminuzione del livello di emoglobina

Nei dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, il trattamento con finerenone è stato associato a una riduzione media assoluta del livello di emoglobina corretta per placebo di 0,154 g/dl e del valore medio dell'ematocrito dello 0,5% dopo 4 mesi di terapia. L'incidenza di anemia è risultata comparabile nei pazienti trattati con finerenone (6,5%) e in quelli trattati con placebo (6,1%). L'incidenza di casi gravi di anemia è stata bassa sia nel gruppo finerenone che nel gruppo placebo (0,5%). Le variazioni dei livelli di emoglobina ed ematocrito sono state transitorie e sono tornate ai valori osservati nel gruppo placebo dopo circa 24-32 mesi.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film da 10 mg: 14 compresse in un blister; 2 o 7 blister con scala calendario in una confezione di cartone.

Compresse rivestite con film da 20 mg: 14 compresse in un blister; 2 o 7 blister con scala calendario in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.