Ezonexa®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE EZONEXA® (ESONEXA)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 compressa contiene 21,75 mg di esomeprazolo magnesio diidrato, equivalente a 20 mg di esomeprazolo oppure 43,5 mg di esomeprazolo magnesio diidrato, equivalente a 40 mg di esomeprazolo;

Eccipienti: dispersione di copolimero di metacrilato, talco, trietilcitrato, idrossipropilmetilcellulosa, saccarosfera, stearato di magnesio, idrossipropilcellulosa, monostearato di glicerolo, polisorbato 80, cellulosa microcristallina, povidone, macrogol 6000, crospovidone, stearilfumarato di sodio; per la dose da 20 mg: Opadry Pink 03B34284 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172)); per la dose da 40 mg: Opadry Pink 03B34285 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172)).

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 20 mg: di colore rosa chiaro, biconvesse, di forma ellittica, rivestite, di dimensioni (6,55 ± 0,4) mm × (13,6 ± 0,6) mm;

compresse da 40 mg: di colore rosa, biconvesse, di forma ellittica, rivestite, di dimensioni (8,2 ± 0,5) mm × (17 ± 0,6) mm.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ezomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo, che riduce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco grazie a un meccanismo d'azione specificamente mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica (IPP) nella cellula parietale. Gli isomeri R ed S dell'omeprazolo hanno la stessa attività farmacodinamica.

L'ezomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canali secretori della cellula parietale, dove inibisce l'enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica) e sopprime sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Effetti farmacodinamici

Dopo somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di ezomeprazolo, l'effetto inizia entro un'ora. Dopo somministrazione ripetuta di 20 mg di ezomeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, la secrezione media massima di acido stimolata dalla pentagastrina è ridotta del 90% misurata 6-7 ore dopo l'assunzione della dose al quinto giorno.

Dopo 5 giorni di trattamento con ezomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg per via orale, il pH gastrico è stato superiore a 4 in media per 13 ore e 17 ore rispettivamente, e per oltre 24 ore nei pazienti con esofagite da reflusso sintomatica. La percentuale di pazienti con pH gastrico superiore a 4 per 8, 12 e 16 ore dopo l'assunzione di 20 mg di ezomeprazolo è stata rispettivamente del 76%, 54% e 24%. Le corrispondenti percentuali per 40 mg di ezomeprazolo sono state del 97%, 92% e 56%.

Utilizzando l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come indicatore indiretto della concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una relazione dose-dipendente tra esposizione al farmaco e inibizione della secrezione acida.

Il trattamento dell'esofagite da reflusso con ezomeprazolo 40 mg ha avuto successo in circa il 70% dei pazienti dopo 4 settimane di terapia e nel 93% dopo 8 settimane di trattamento.

L'uso di ezomeprazolo 20 mg due volte al giorno per una settimana in associazione con antibiotici appropriati ha determinato l'eradicazione di Helicobacter pylori in circa il 90% dei pazienti. Dopo questo trattamento di una settimana, non è stato necessario un ulteriore trattamento con monoterapia antisecretoria per la guarigione efficace dell'ulcera duodenale non complicata e per l'eliminazione dei sintomi.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con emorragia da ulcera peptica documentata endoscopicamente di classe Ia, Ib, IIa o IIb (9%, 43%, 38% e 10% rispettivamente) secondo la classificazione di Forrest, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con ezomeprazolo, soluzione per infusione (n = 375), o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stata somministrata una infusione endovenosa di ezomeprazolo 80 mg per 30 minuti seguita da infusione continua a 8 mg/ora, oppure placebo, per 72 ore. Dopo questo periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati passati a trattamento orale aperto con ezomeprazolo 40 mg per 27 giorni per sopprimere la secrezione acida. L'incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo trattato con ezomeprazolo e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dalla terapia, l'incidenza di emorragia ricorrente nei gruppi ezomeprazolo e placebo è stata rispettivamente del 7,7% e 13,6%.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L'aumento del livello di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Secondo dati pubblicati, almeno 5-14 giorni prima della misurazione del livello di CgA è necessario interrompere l'uso di IPP. Questo permette al livello di CgA, che potrebbe essere falsamente elevato dopo il trattamento con IPP, di tornare nei valori normali.

Durante il trattamento prolungato con ezomeprazolo, sia nei bambini che negli adulti, è stata osservata un'aumentata proliferazione delle cellule enterocromaffini (cellule ECL), probabilmente indotta dall'aumento del livello sierico di gastrina. Questi risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori, si è osservato un lieve aumento della frequenza di formazione di cisti gastriche. Questi cambiamenti sono considerati una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione gastrica, sono benigni e si risolvono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione della secrezione gastrica indotta da qualsiasi IPP aumenta il numero di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella o Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Efficacia clinica

L'ezomeprazolo si è dimostrato più efficace della ranitidina nel trattamento delle ulcere gastriche in pazienti in trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

L'ezomeprazolo è efficace nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali in pazienti in trattamento con FANS (pazienti di età ≥ 60 anni e/o con storia di ulcera), compresi i FANS selettivi per la COX-2.

Bambini

In uno studio condotto su bambini con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) (età compresa tra <1 e 17 anni) in trattamento prolungato con IPP, nel 61% dei bambini è stata osservata una iperplasia lieve delle cellule ECL, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stato osservato sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

L'ezomeprazolo è sensibile all'acidità ed è somministrato per via orale sotto forma di granuli con rivestimento enterico. La conversione nell'isomero R in vivo è trascurabile. L'assorbimento dell'ezomeprazolo è rapido, con la concentrazione massima (Cmax) nel plasma raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta è del 64% dopo una dose singola di 40 mg e aumenta fino all'89% dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. Per la dose di 20 mg di ezomeprazolo, i corrispondenti valori sono del 50% e 68%. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di 0,22 l/kg di peso corporeo. L'ezomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

L'assunzione di cibo rallenta e riduce l'assorbimento dell'ezomeprazolo, ma ciò non influenza l'effetto dell'ezomeprazolo sull'acidità gastrica.

Metabolismo ed eliminazione

L'ezomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-ezomeprazolo, mentre il resto dipende dall'isoforma specifica CYP3A4, responsabile della formazione del sulfone di ezomeprazolo, il metabolita principale nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica nei pazienti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi).

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L'emivita plasmatica è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. La farmacocinetica dell'ezomeprazolo è stata studiata con dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L'AUC aumenta con la somministrazione ripetuta. Questo aumento è dose-dipendente e determina un incremento più che proporzionale all'AUC dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza temporale e dose-dipendenza è spiegata dalla riduzione del metabolismo al primo passaggio e della clearance sistemica, legata all'inibizione dell'enzima CYP2C19 da parte dell'ezomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone. L'ezomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni senza tendenza alla cumulazione con l'uso una volta al giorno.

I principali metaboliti dell'ezomeprazolo non influenzano la secrezione gastrica. Circa l'80% della dose orale di ezomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell'1% del principio attivo iniziale è ritrovato nelle urine.

Gruppi particolari di pazienti

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione presenta carenza dell'enzima CYP2C19 (definiti metabolizzatori lenti). In questi pazienti, il metabolismo dell'ezomeprazolo avviene principalmente tramite CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di 40 mg di ezomeprazolo una volta al giorno, il valore medio di AUC nei metabolizzatori lenti è circa il 100% più alto rispetto ai pazienti con funzione normale di CYP2C19 (metabolizzatori rapidi). La concentrazione massima media nel plasma aumenta di circa il 60%. Questi risultati non hanno alcun impatto sul dosaggio dell'ezomeprazolo.

Sesso

Dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di ezomeprazolo, il valore medio di AUC nelle donne è del 30% superiore rispetto agli uomini. Nessuna differenza legata al sesso è stata osservata con la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Questi risultati non influenzano il dosaggio dell'ezomeprazolo.

Pazienti con compromissione epatica/renale

Il metabolismo dell'ezomeprazolo può essere alterato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. La velocità di metabolismo è ridotta nei pazienti con grave compromissione epatica, portando a un raddoppio dell'AUC. Pertanto, la dose massima per pazienti con grave compromissione epatica è di 20 mg. L'ezomeprazolo e i suoi metaboliti non tendono a cumularsi con somministrazione una volta al giorno.

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell'eliminazione dei metaboliti dell'ezomeprazolo e non del principio attivo principale, non si prevedono variazioni nel metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell'ezomeprazolo è lievemente alterato nei pazienti anziani (71-80 anni).

Uso in pediatria

Bambini di età compresa tra 12 e 18 anni: dopo somministrazione ripetuta di 20 mg e 40 mg di ezomeprazolo, l'esposizione totale e il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma sono risultati simili a quelli degli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della MRGE.

In associazione con appropriati agenti antibatterici per l'eradicazione di Helicobacter pylori:

• trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori;
• prevenzione delle ricadute delle ulcere peptiche in pazienti con ulcere causate da Helicobacter pylori.

Pazienti che richiedono un trattamento prolungato con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS):

• guarigione delle ulcere gastriche indotte dall'uso di FANS;
• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall'uso di FANS in pazienti a rischio.

Trattamento a lungo termine dopo la somministrazione endovenosa del farmaco per la prevenzione delle ricadute di emorragia da ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger–Ellison.

Bambini a partire dai 12 anni

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo.

In associazione con antibiotici nel trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota all'ezomeprazolo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale, come altri inibitori della pompa protonica, non deve essere utilizzato in associazione con la nelfinavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell'ezomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi, la cui rilevanza clinica e il meccanismo non sono sempre noti. L'aumento del pH del succo gastrico durante il trattamento con il medicinale può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Un altro possibile meccanismo di interazione consiste nell'inibizione dell'attività del CYP2C19.

Quando somministrato contemporaneamente, l'omeprazolo riduce le concentrazioni ematiche di atazanavir e nelfinavir; pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato. Quando omeprazolo (40 mg una volta al giorno) è stato somministrato con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, l'esposizione ad atazanavir è risultata notevolmente ridotta (i valori di AUC, Cmax e concentrazione minima (Cmin) sono diminuiti di circa il 75 %). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione ad atazanavir. Quando omeprazolo (20 mg al giorno) è stato somministrato con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, si è osservata una riduzione dell'esposizione ad atazanavir di circa il 30 % rispetto all'esposizione con assunzione giornaliera di 300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir senza omeprazolo 20 mg al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha determinato una riduzione media dell'AUC, della Cmax e della Cmin della nelfinavir del 36–39 %, mentre i valori medi dell'AUC, della Cmax e della Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 sono diminuiti del 75–92 %. A causa della somiglianza degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed ezomeprazolo, non si deve somministrare ezomeprazolo contemporaneamente ad atazanavir (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»); l'associazione concomitante di ezomeprazolo con nelfinavir è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

In caso di terapia concomitante con omeprazolo (40 mg al giorno), è stato riportato un aumento dei livelli ematici di saquinavir (in associazione con ritonavir) dell'80–100 %. Il trattamento con omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a darunavir (in associazione con ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Il trattamento con ezomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione ad amprenavir (sia in associazione con ritonavir che senza). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di metotrexato durante la terapia concomitante con IPP.

Nel caso di somministrazione di metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la sospensione temporanea dell'ezomeprazolo.

Tacrolimus

Durante la somministrazione concomitante di ezomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus. Si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione ematica di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L'inibizione dell'acidità gastrica durante il trattamento con medicinali IPP, compreso l'ezomeprazolo, può influenzare l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come per altri medicinali che riducono l'acidità intragastrica, durante il trattamento con ezomeprazolo l'assorbimento di farmaci come il ketoconazolo, l'itraconazolo e l'erlotinib può essere ridotto, mentre l'assorbimento di farmaci come la digossina può aumentare. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10 % (in due su dieci soggetti studiati fino al 30 %). Sono stati raramente riportati casi di tossicità da digossina. Tuttavia, si raccomanda cautela quando si somministrano alte dosi di ezomeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio terapeutico della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9

L'ezomeprazolo è un inibitore del CYP2C19, l'enzima principale responsabile del metabolismo dell'ezomeprazolo. Di conseguenza, quando l'ezomeprazolo viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare, rendendo necessaria una riduzione della dose. Ciò è particolarmente importante quando l'ezomeprazolo viene somministrato secondo uno schema "secondo necessità".

Diazepam

La somministrazione concomitante di diazepam ed ezomeprazolo alla dose di 30 mg ha determinato una riduzione del 45 % del clearance del diazepam, un substrato del CYP2C19.

Fenitoina

Nel trattamento concomitante di fenitoina ed ezomeprazolo alla dose di 40 mg in pazienti con epilessia, si è osservato un aumento del 13 % della Cmin della fenitoina nel plasma. Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di fenitoina all'inizio e alla sospensione della terapia con ezomeprazolo.

Voriconazolo

La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15 % e del 41 %.

Cilostazolo

L'omeprazolo e l'ezomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato di somministrazione di omeprazolo 40 mg e cilostazolo a volontari sani, si è osservato un aumento della Cmax e dell'AUC del cilostazolo rispettivamente del 18 % e del 26 %, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29 % e del 69 %.

Cisapride

In volontari sani, la somministrazione concomitante di cisapride con ezomeprazolo (40 mg) ha determinato un aumento dell'AUC del 32 % e un aumento del tempo di dimezzamento (t½) del 31 %, ma non si è osservato un significativo aumento del livello massimo di cisapride nel plasma. Non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc, che si verifica con la monoterapia con cisapride, durante la somministrazione concomitante di cisapride ed ezomeprazolo (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Warfarina

Uno studio clinico ha dimostrato che, nei pazienti in trattamento con warfarina, la somministrazione concomitante di ezomeprazolo alla dose di 40 mg ha mantenuto i tempi di coagulazione entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell'indice normalizzato internazionale (INR) durante la terapia concomitante con questi medicinali. Si raccomanda il monitoraggio all'inizio e dopo la sospensione della terapia combinata con ezomeprazolo e warfarina o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati degli studi di interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed ezomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), condotti su volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40 % e una riduzione media del massimo indice di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) del 14 %.

Durante uno studio su volontari sani sulla somministrazione concomitante di clopidogrel con ezomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto alla monoterapia con clopidogrel, si è osservata una riduzione dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40 %.

Tuttavia, il massimo livello di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) è risultato simile nei gruppi trattati con clopidogrel come monoterapia e con clopidogrel in associazione a ezomeprazolo e ASA.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD tra ezomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si deve evitare la somministrazione concomitante di ezomeprazolo e clopidogrel.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina e chinidina

L'ezomeprazolo non ha esercitato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'amoxicillina o della chinidina.

Naprossene o rofecoxib

In brevi studi sulla somministrazione concomitante di ezomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell'ezomeprazolo

Farmaci che inibiscono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

L'ezomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di ezomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) raddoppia l'AUC dell'ezomeprazolo. La somministrazione concomitante di ezomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare a un aumento dell'esposizione all'ezomeprazolo superiore al doppio. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha causato un aumento dell'AUCτ dell'omeprazolo del 280 %. Di norma non è necessario aggiustare la dose di ezomeprazolo, tranne nel trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o quando è indicato un trattamento prolungato.

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 o del CYP3A4, o di entrambi gli enzimi (come la rifampicina e l'erba di San Giovanni), possono causare una riduzione dei livelli ematici di ezomeprazolo accelerando il suo metabolismo.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche d'uso.

In caso di sintomi allarmanti (ad esempio, perdita di peso significativa e inspiegabile, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e nei casi in cui si sospetti o sia presente un'ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di una neoplasia maligna, poiché l'uso del medicinale Ezonexa® può attenuare i sintomi e ritardare la diagnosi corretta.

I pazienti che assumono il medicinale per un periodo prolungato (in particolare coloro che lo assumono per oltre un anno) devono essere sottoposti a un regolare controllo medico.

Ai pazienti che assumono il medicinale su richiesta si deve raccomandare di informare il medico in caso di cambiamento nella natura dei sintomi.

Nella prescrizione di esomeprazolo per l'eradicazione di Helicobacter pylori, si deve tenere conto delle possibili interazioni farmacologiche di tutti i componenti della terapia tripla. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4; pertanto, si devono considerare le sue controindicazioni e interazioni (ad esempio, nell'assunzione concomitante della terapia tripla con esomeprazolo e medicinali metabolizzati dal CYP3A4, come il cisapride).

L'uso degli IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali, come Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la produzione di acido cloridrico, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipocloridria o acloridria. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti con livelli ridotti di vitamina B12 e in quelli a rischio di ridotta assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipermagnesiemia
Sono stati segnalati casi di grave ipomagnesiemia in pazienti sottoposti a terapia con IPP, come l'esomeprazolo, per almeno 3 mesi e nella maggior parte dei casi per un anno. Gravi manifestazioni di ipomagnesiemia, come tetania, delirio, convulsioni, vertigini, aritmia ventricolare e affaticamento eccessivo, possono insorgere improvvisamente o in modo insidioso. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, la condizione è stata corretta con terapia sostitutiva di magnesio e interrompendo l'assunzione dell'IPP.

Nei pazienti per i quali è indicato un trattamento prolungato o che assumono in concomitanza digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio, diuretici), i medici devono monitorare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

L'uso di IPP, specialmente a dosi elevate e per un periodo prolungato (> 1 anno), può aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio identificati. Studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Spesso tale aumento può essere associato ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e assumere le quantità necessarie di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

L'uso di IPP è associato a casi molto rari di LECS. In caso di eruzioni cutanee, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, e dolore articolare, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico. Il medico deve valutare la sospensione del medicinale Ezonexa®. L'insorgenza di LECS durante un precedente trattamento con IPP aumenta significativamente il rischio di sviluppare LECS con un ulteriore trattamento con altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con un IPP, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente in ambiente ospedaliero e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio o subito dopo la fine del trattamento con esomeprazolo, si deve considerare l'eventuale interazione con medicinali metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con certezza. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Nella prescrizione di esomeprazolo su richiesta, si deve tenere conto delle variazioni della concentrazione di esomeprazolo dovute all'interazione con altri farmaci (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni avverse cutanee gravi

Molto raramente, durante l'uso di esomeprazolo, sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee avverse, inclusa eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni cutanee (eritema multiforme/sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica/DRESS) e sull'importanza di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

L'uso di esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di sintomi di gravi reazioni cutanee e, se necessario, si deve ottenere assistenza medica e un attento monitoraggio.

Se un paziente sviluppa una grave reazione avversa come eritema multiforme/sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica/DRESS durante il trattamento con esomeprazolo, il trattamento con esomeprazolo non deve mai essere ripreso.

Saccarosio

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L'aumento del livello di CgA può influenzare i risultati degli esami per la rilevazione di tumori neuroendocrini. Per prevenire tale effetto, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima dell'esame del CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Se dopo il primo dosaggio i livelli di CgA e gastrina non rientrano nel range di riferimento, l'analisi deve essere ripetuta 14 giorni dopo la sospensione del trattamento con IPP.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Attualmente non ci sono dati sufficienti sull'uso del medicinale durante la gravidanza. Un numero leggermente maggiore di dati sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indica l'assenza di effetti teratogeni o fetotossici. Negli studi sugli animali con esomeprazolo non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sullo sviluppo embrionale/fetale. Negli studi sugli animali con la miscela racemica non sono stati osservati effetti diretti o indiretti sul corso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale deve essere prescritto con cautela alle donne in gravidanza.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla funzione riproduttiva dovuti al suo effetto tossico.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno umano. Le informazioni sugli effetti dell'esomeprazolo sui neonati/lattanti sono insufficienti. L'esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse come vertigini (non comune) e visione offuscata (raro) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Le compresse di Ezonexa® devono essere ingerite intere, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido. Le compresse non devono essere masticate né frantumate.

Ai pazienti con difficoltà di deglutizione si può consigliare di sciogliere la compressa in 100 ml di acqua non gassata, mescolare fino alla disintegrazione della compressa e quindi bere immediatamente la sospensione di microgranuli o entro 30 minuti. Successivamente, riempire il bicchiere a metà con acqua, mescolare i residui e bere. Non è possibile assumere altri liquidi, poiché potrebbero danneggiare la membrana gastroresistente. I microgranuli non devono essere masticati né frantumati.

Ai pazienti con difficoltà di deglutizione, la compressa può essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico, previa dissoluzione in mezzo bicchiere di acqua non gassata. È molto importante che la siringa e il sondino utilizzati per questa procedura siano adeguati.

Somministrazione del medicinale attraverso un sondino nasogastrico:

1. Posizionare la compressa in una siringa adeguata e riempirla con circa 25 ml di acqua e 5 ml di aria. Per alcuni sondini potrebbero essere necessari 50 ml di acqua per evitare ostruzioni al passaggio della compressa.
2. Agitare la siringa per 2 minuti per far disintegrare la compressa.
3. Tenere la siringa verticalmente con l’estremità rivolta verso l’alto e verificare la permeabilità dell’estremità.
4. Applicare la siringa al sondino, mantenendola in posizione verticale.
5. Agitare la siringa e capovolgerla con l’estremità verso il basso. Iniettare rapidamente 5–10 ml di liquido. Capovolgere la siringa dopo l’iniezione, agitarla nuovamente (la siringa deve essere mantenuta verticale per evitare l’ostruzione dell’estremità).
6. Capovolgere nuovamente la siringa e iniettare altri 5–10 ml di liquido nel sondino. Ripetere l’operazione finché la siringa non sarà vuota.
7. Per rimuovere eventuali residui di medicinale, riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria, agitare, capovolgere e iniettare rapidamente il liquido. Per alcuni sondini potrebbero essere necessari 50 ml di acqua.

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva: 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Un ulteriore trattamento di 4 settimane è raccomandato per i pazienti nei quali l’esofagite non è stata risolta o i cui sintomi persistono.
• trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute: 20 mg una volta al giorno.
• trattamento sintomatico della MRGE: 20 mg una volta al giorno per i pazienti senza esofagite. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo dei sintomi, il paziente deve sottoporsi a ulteriori esami diagnostici. Dopo la scomparsa dei sintomi, il loro ulteriore controllo può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Negli adulti può essere utilizzato un regime “secondo necessità”: 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che assumono FANS e nei quali esiste il rischio di sviluppare ulcere gastriche o duodenali, il controllo successivo dei sintomi con un regime “secondo necessità” non è raccomandato.

In combinazione con agenti antibatterici per l’eradicazione di Helicobacter pylori, nonché per:

• trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori e
• prevenzione delle ricadute di ulcere peptiche in pazienti con ulcere indotte da Helicobacter pylori: 20 mg del medicinale Ezonexa® con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina due volte al giorno per 7 giorni.

Pazienti che richiedono un uso prolungato di FANS:

• trattamento e prevenzione di ulcere indotte da un uso prolungato di FANS: la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno per un periodo di 4–8 settimane;
• prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate al trattamento con FANS in pazienti a rischio: la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno.

Trattamento a lungo termine dopo somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione delle ricadute di emorragia da ulcere peptiche: 40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo la somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione delle ricadute di emorragia da ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger–Ellison: 40 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato in base alle indicazioni cliniche e la durata del trattamento è determinata dalle condizioni cliniche. Sulla base dei dati clinici disponibili, nella maggior parte dei pazienti il controllo della malattia si ottiene con dosi comprese tra 80 mg e 160 mg di esomeprazolo al giorno. Se la dose supera gli 80 mg al giorno, deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Pazienti di gruppi particolari

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione renale. A causa della mancanza di esperienza nell’uso del medicinale Ezonexa® nei pazienti con grave insufficienza renale, il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti (vedere sezione “Farmacocinetica”).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose massima del medicinale Ezonexa® non deve superare i 20 mg (vedere sezione “Farmacocinetica”).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Bambini di età inferiore a 12 anni

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull’uso in questa fascia di età.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva: 40 mg una volta al giorno per 4 settimane; ai pazienti con esofagite non risolta o con sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento di 4 settimane;
• trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute: 20 mg una volta al giorno;
• trattamento sintomatico della MRGE: la dose per i pazienti senza esofagite è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo dei sintomi, il paziente deve sottoporsi a ulteriori esami diagnostici. Dopo la scomparsa dei sintomi, il controllo successivo può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno.

Trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori

Nella scelta della terapia combinata appropriata, si devono considerare le raccomandazioni ufficiali nazionali, regionali e locali riguardo alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (generalmente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni) e al corretto utilizzo degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico specialista.

Raccomandazioni per il dosaggio del medicinale

Masse corporea	Dosaggio
30–40 kg	In associazione con due antibiotici: Ezonexa® 20 mg, amoxicillina 750 mg e claritromicina 7,5 mg/kg di peso corporeo – tutti i farmaci somministrati contemporaneamente due volte al giorno per una settimana.
> 40 kg	In associazione con due antibiotici: Ezonexa® 20 mg, amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg – tutti i farmaci somministrati contemporaneamente due volte al giorno per una settimana.

Nei bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull'uso in questa fascia di età.

Può essere utilizzato nei bambini a partire dai 12 anni di età per le seguenti indicazioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita, al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).

In associazione con antibiotici nel trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

Sovradosaggio.

I dati riguardanti un'intossicazione accidentale sono limitati. Sono stati riportati sintomi gastrointestinali e debolezza dopo l'assunzione di 280 mg di esomeprazolo. Una singola dose di esomeprazolo fino a 80 mg non ha causato effetti indesiderati gravi. Non esiste un antidoto specifico.

L'esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche, pertanto l'emodialisi è scarsamente efficace. Il trattamento è sintomatico e di supporto generale.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante gli studi clinici (così come nel periodo post-commercializzazione del medicinale) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale risulta essere coerente per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono stati osservati effetti indesiderati dose-dipendenti.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'esomeprazolo, osservati o sospettati durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione del medicinale. Nessuno di questi effetti si è dimostrato dose-dipendente.

Gli effetti sono elencati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.

Patologie del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, come febbre, angioedema e reazione anafilattica/shock anafilattico.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Non comune: edemi periferici.

Raro: iponatriemia.

Frequenza non nota: ipomagnesemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»); l'ipomagnesemia grave può correlare con ipocalcemia. L'ipomagnesemia può essere associata anche ad ipokaliemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, sonnolenza.

Raro: alterazione del gusto.

Patologie dell'occhio

Raro: vista offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea, vomito, polipi fondici (benigni).

Non comune: secchezza orale.

Raro: stomatite, candidosi gastrointestinale.

Frequenza non nota: colite microscopica.

Patologie epatiche e della colecisti

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Raro: epatite con o senza ittero.

Molto raro: reazioni epatiche, compresa insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con malattia epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: dermatite, prurito, orticaria, eruzione cutanea.

Raro: alopecia, fotosensibilità.

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: fratture di femore, polso e colonna vertebrale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Raro: artralgia, mialgia.

Molto raro: debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata segnalata anche insufficienza renale.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: malessere, aumento della sudorazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Ezonexa® 40 mg: 7 compresse in blister. 1, 2 o 4 blister per confezione (produzione da imballaggio bulk della società produttrice Balkanpharma Dupnitsa AD, Bulgaria).

Ezonexa® 20 mg: 7 compresse in blister. 2 o 4 blister per confezione (produzione da imballaggio bulk della società produttrice Balkanpharma Dupnitsa AD, Bulgaria).

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. AT «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.