Exib: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Exib

Composizione:

principio attivo: etoricoxib;

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg, 90 mg o 120 mg di etoricoxib;

eccipienti: fosfato di calcio idrogenato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, crospovidone, stearilfumarato sodico, talco, OpaDrai II 85F verde – per compresse da 60 mg e 120 mg, OpaDrai II 85F bianco – per compresse da 90 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 60 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore verde scuro.

Compresse da 90 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore bianco o quasi bianco.

Compresse da 120 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore verde chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxibi. Codice ATC M01A H05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Exib è un inibitore selettivo orale della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell’ambito del range clinico di dosaggio.

Negli studi clinici farmacologici, Exib ha inibito in modo dose-dipendente la COX-2 senza inibire la cicloossigenasi-1 (COX-1) quando somministrato a dosi fino a 150 mg al giorno. Exib non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche e non influenza la funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta dallo stimolo infiammatorio ed è considerata il fattore principale responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Potrebbe inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nel tessuto circostante l'ulcera gastrica nell'uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell'ulcera non è stato definito.

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, Exib alla dose di 60 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente il dolore e la valutazione del paziente sullo stato della malattia. Questi effetti positivi sono stati osservati già dal secondo giorno di trattamento e si sono mantenuti per tutta la durata del trattamento fino a 52 settimane. Negli studi in cui Exib è stato somministrato alla dose di 30 mg una volta al giorno, l'efficacia del farmaco è risultata superiore al placebo per un periodo di trattamento di 12 settimane (sono state utilizzate le stesse valutazioni impiegate in altri studi). In uno studio di titolazione della dose, Exib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg riguardo a tutti e tre i principali endpoint dopo 6 settimane di trattamento. La dose di 30 mg non è stata studiata nell'osteoartrite della mano.

Nei pazienti con artrite reumatoide, Exib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente l'intensità del dolore, l'infiammazione e la mobilità. Negli studi di valutazione delle dosi di 60 mg e 90 mg, l'effetto positivo si è mantenuto per un periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio di valutazione della dose di 60 mg rispetto a quella di 90 mg, entrambe le dosi di Exib – 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno – si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg si è rivelata più efficace della dose di 60 mg secondo il metodo di Valutazione Generale del Dolore del Paziente (scala visiva analogica 0–100 mm), con un miglioramento medio di 2,71 mm (IC 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gotta, Exib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni ha alleviato il dolore articolare di grado medio e grave e l'infiammazione, in confronto all'indometacina alla dose di 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell'intensità del dolore è stata osservata già 4 ore dopo l'inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, Exib alla dose di 90 mg una volta al giorno ha determinato un significativo miglioramento del dolore vertebrale, dell'infiammazione, della limitazione dei movimenti e ha migliorato la capacità funzionale. I benefici clinici di Exib sono stati osservati già dal secondo giorno dall'inizio della terapia e si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio di valutazione della dose di 60 mg rispetto a quella di 90 mg, Exib alle dosi di 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno ha mostrato un'efficacia simile a quella del naprossene 1000 mg al giorno. Nei pazienti che non avevano mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg al giorno per 6 settimane, l'aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato la valutazione dell'intensità del dolore dorsale (scala visiva analogica 0–100 mm) rispetto al mantenimento della dose di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio clinico sul dolore postoperatorio dentale, Exib alla dose di 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. In un sottogruppo di pazienti con dolore moderato all'inizio dello studio, Exib alla dose di 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell'ibuprofene 600 mg (16,11 contro 16,39; P = 0,722) e superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) e del placebo (6,84; P < 0,001), valutato in base all'indice di completo sollievo del dolore dopo 6 ore (TOPAR6). La percentuale di pazienti che hanno segnalato l'uso di farmaci analgesici di soccorso entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo Exib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore e del 76,2% nei pazienti che assumevano placebo. In questo studio, l'inizio dell'azione analgesica (sollievo percepito dal paziente) con 90 mg di Exib è stato osservato già dopo 28 minuti dalla somministrazione.

Sicurezza

Programma internazionale di ricerca sulla sicurezza a lungo termine di etoricoxib e diclofenac nell'artrite (MEDAL)

Il programma MEDAL è stato uno studio prospettico sulla sicurezza cardiovascolare basato sui dati combinati di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo di confronto (studi MEDAL, EDGE II ed EDGE).

Nello studio MEDAL, volto a valutare l'impatto cardiovascolare, hanno partecipato 17.804 pazienti con osteoartrite e 5.700 con artrite reumatoide, che assumevano etoricoxib alla dose di 60 mg (per l'osteoartrite) o 90 mg (per osteoartrite e artrite reumatoide) oppure diclofenac alla dose di 150 mg al giorno, per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono state registrate soltanto le reazioni avverse gravi e le interruzioni del trattamento dovute a qualsiasi reazione avversa.

Negli studi EDGE ed EDGE II è stata confrontata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac. Nello studio EDGE hanno partecipato 7.111 pazienti con osteoartrite che assumevano etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno (1,5 volte superiore alla dose raccomandata per il trattamento dell'osteoartrite) o diclofenac alla dose di 150 mg al giorno, per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II hanno partecipato 4.086 pazienti con artrite reumatoide che assumevano etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno o diclofenac alla dose di 150 mg al giorno, per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma combinato MEDAL hanno partecipato 34.701 pazienti con osteoartrite e artrite reumatoide, trattati per un periodo medio di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12.800 pazienti sono stati trattati per oltre 24 mesi. I pazienti arruolati in questo programma presentavano diversi fattori di rischio iniziali cardiovascolari e gastrointestinali. Sono stati esclusi pazienti con infarto miocardico recente, bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica percutanea nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio. Negli studi era consentito l'uso di farmaci gastroprotettori e di acido acetilsalicilico a basse dosi.

Generale sicurezza

Non ci sono state differenze significative nella frequenza di complicanze cardiovascolari trombotiche tra etoricoxib e diclofenac. Le reazioni avverse cardiorenali si sono verificate più frequentemente con etoricoxib rispetto a diclofenac; tale effetto era dose-dipendente (per dettagli sui risultati, vedere oltre). Le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (GI) e del fegato si sono verificate significativamente più spesso con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza di reazioni avverse negli studi EDGE ed EDGE II, nonché delle reazioni avverse considerate gravi o che portavano all'interruzione del farmaco nello studio MEDAL, è risultata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Sicurezza cardiovascolare

La frequenza di reazioni avverse cardiovascolari trombotiche gravi confermate (incluse quelle cardiache, cerebrovascolari e periferiche) è stata confrontata tra etoricoxib e diclofenac (i dati sono riassunti nella tabella 1). Non ci sono state differenze significative nei tassi di complicanze trombotiche tra etoricoxib e diclofenac in tutte le sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti con rischio cardiovascolare. Considerando separatamente i dati, il rischio relativo di sviluppare reazioni avverse trombotiche gravi confermate con etoricoxib alle dosi di 60 mg o 90 mg e con diclofenac alla dose di 150 mg è risultato simile.

Tabella 1

Tassi di complicanze trombotiche cardiovascolari confermate (programma combinato MEDAL)

Complicazioni	Etiricoxib (N=16819) 25836 paziente-anni	Diclofenac (N=16483) 24766 paziente-anni	Confronto tra gruppi di trattamento
Complicazioni	Tasso† (95 % IC)	Tasso† (95 % IC)	Rischio relativo (95 % IC)
Reazioni avverse trombotiche gravi confermate a carico del sistema cardiovascolare
Per protocollo	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Per intento di trattamento	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Complicanze cardiache confermate
Per protocollo	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Per intento di trattamento	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Complicanze cerebrovascolari confermate
Per protocollo	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
Per intento di trattamento	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Complicanze periferiche vascolari confermate
Per protocollo	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
Per intento di trattamento	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)
†Complicanze per 100 paziente-anni; IC – intervallo di confidenza. N – numero totale di pazienti nella popolazione per protocollo. Per protocollo: tutte le complicanze durante la terapia in studio o entro 14 giorni dal suo interruzione (esclusi i pazienti che hanno assunto < 75 % del farmaco in studio o hanno usato farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAID) non in studio per > 10 % del periodo totale). Per intento di trattamento: tutte le complicanze confermate fino al termine dello studio (inclusi pazienti che potrebbero aver subito interventi non legati allo studio con successiva interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati: 17412 nel gruppo etoricoxib e 17289 nel gruppo diclofenac.

L'indice di mortalità cardiovascolare, così come quello di mortalità generale, era simile nei gruppi di trattamento con etoricoxib e diclofenac.

Complicanze cardio-renali

Circa il 50 % dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva un'anamnesi di ipertensione arteriosa all'inizio dello studio. In questo studio, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse legate all'ipertensione arteriosa è risultata statisticamente significativamente più alta nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto al gruppo trattato con diclofenac. La frequenza di una reazione avversa come scompenso cardiaco congestizio (interruzione del farmaco e reazioni gravi) è risultata simile sia con etoricoxib 60 mg che con diclofenac 150 mg, ma la frequenza di queste reazioni è risultata più alta con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg nel gruppo OA dello studio MEDAL). La frequenza di reazioni avverse confermate legate allo scompenso cardiaco congestizio (eventi gravi che richiedevano ospedalizzazione o cure urgenti) era leggermente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto era dose-dipendente. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse legate ad edemi era significativamente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto era dose-dipendente (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg, ma non con etoricoxib 60 mg).

I risultati cardio-renali ottenuti negli studi EDGE e EDGE II corrispondevano ai dati riportati nello studio MEDAL.

Negli studi singoli del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzione del trattamento in qualsiasi gruppo di trattamento con etoricoxib (60 mg o 90 mg) era fino al 2,6 % per ipertensione arteriosa, fino all'1,9 % per edemi e fino all'1,1 % per scompenso cardiaco congestizio, con una frequenza più alta di sospensione del farmaco con etoricoxib 90 mg rispetto a 60 mg.

Risultati sulla tollerabilità gastrointestinale nel programma MEDAL

Un tasso significativamente più basso di interruzione del farmaco a causa di qualsiasi complicanza clinica a carico dell'apparato gastrointestinale (ad esempio dispepsia, dolore addominale, ulcera) è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac in ciascuno dei tre studi del programma MEDAL. I tassi di interruzione del farmaco a causa di reazioni cliniche gastrointestinali per 100 pazienti-anno durante l'intero periodo di studio sono stati: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE; 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale

Le reazioni generali a carico dell'apparato gastrointestinale superiore sono state definite come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Una sottogruppo di reazioni generali a carico dell'apparato gastrointestinale superiore considerate complicate includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; un sottogruppo di reazioni generali a carico dell'apparato gastrointestinale superiore considerate non complicate includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Un tasso significativamente più basso di reazioni generali a carico dell'apparato gastrointestinale superiore è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac. Non c'è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac riguardo al tasso di reazioni complicate. Per il sottogruppo di reazioni come sanguinamento nell'apparato gastrointestinale superiore (combinando eventi complicati e non complicati) non c'è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac. Il vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac sull'apparato gastrointestinale superiore non è risultato statisticamente significativo nei pazienti che assumevano contemporaneamente acido acetilsalicilico a basse dosi (circa il 33 % dei pazienti).

Il tasso per 100 pazienti-anno di reazioni cliniche confermate complicate e non complicate a carico dell'apparato gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti) è stato di 0,67 (IC 95 % 0,57; 0,77) con etoricoxib e di 0,97 (IC 95 % 0,85; 1,10) con diclofenac, con un rischio relativo di 0,69 (IC 95 % 0,57; 0,83).

È stato determinato il tasso di reazioni confermate a carico dell'apparato gastrointestinale superiore nei pazienti anziani; la riduzione maggiore è stata osservata nei pazienti di età ≥ 75 anni (1,35 [IC 95 % 0,94; 1,87] eventi per 100 pazienti-anno con etoricoxib rispetto a 2,78 [IC 95 % 2,14; 3,56] con diclofenac).

I tassi di reazioni cliniche confermate a carico dell'apparato gastrointestinale inferiore (perforazione dell'intestino tenue o crasso, ostruzione o sanguinamento) non differivano statisticamente con etoricoxib e diclofenac.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza epatica

Et oricoxib è stato associato a una frequenza statisticamente significativamente più bassa di interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse epatiche rispetto a diclofenac. Nel programma combinato MEDAL, lo 0,3 % dei pazienti che assumevano etoricoxib e il 2,7 % di quelli che assumevano diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato di 0,22 con etoricoxib e di 1,84 con diclofenac (valore p < 0,001 per etoricoxib rispetto a diclofenac). Tuttavia, nel programma MEDAL la maggior parte delle reazioni avverse epatiche è stata non grave.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Negli studi clinici, ad eccezione degli studi del programma MEDAL, circa 3100 pazienti hanno assunto etoricoxib a dosi ≥ 60 mg al giorno per 12 settimane o più. Non c'è stata differenza significativa nei tassi di complicanze cardiovascolari trombotiche gravi confermate nei pazienti che assumevano etoricoxib a dosi ≥ 60 mg, placebo o altri FANS (escluso naprossene). Tuttavia, la frequenza di tali reazioni è risultata più alta nei pazienti che assumevano etoricoxib rispetto a quelli che assumevano naprossene a 500 mg due volte al giorno. La differenza nell'attività antitrombotica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina sistemica (e quindi possibilmente endoteliale) senza influire sul trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale

Durante due studi endoscopici in doppio cieco della durata di 12 settimane ciascuno, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti che assumevano etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli che assumevano naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere è risultata più alta con etoricoxib rispetto al placebo.

Studio della funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli, è stato valutato l'effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull'escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzione renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni, sottoposti a una dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. Et oricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto un effetto simile sull'escrezione urinaria di sodio dopo 2 settimane di trattamento. Tutti i farmaci attivi hanno mostrato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo, ma etoricoxib è stato associato a un aumento statisticamente significativo al 14° giorno rispetto a celecoxib e naprossene (cambio medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Et oricoxib viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100 %. Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore geometrico medio Cmax = 3,6 µg/ml) si osserva circa dopo 1 ora (Tmax) dopo l'assunzione a digiuno negli adulti. Il valore geometrico medio dell'AUC0-24h è di 37,8 µg×h/ml. Nell'ambito della dose clinica, la farmacocinetica di etoricoxib è lineare.

La somministrazione del farmaco a una dose di 120 mg con cibo (cibo ricco di grassi) non ha mostrato effetti sul grado di assorbimento di etoricoxib. La velocità di assorbimento è variata, caratterizzata da una riduzione del 36 % di Cmax e un aumento di Tmax di 2 ore. Tali dati non sono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Et oricoxib è legato alle proteine plasmatiche umane per circa il 92 % in un intervallo di concentrazione da 0,05 a 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 l nell'uomo.

Et oricoxib attraversa la barriera placentare in ratti e conigli, così come la barriera emato-encefalica in ratti.

Metabolismo

Et oricoxib è ampiamente metabolizzato, meno dell'1 % della dose viene escreto nelle urine in forma inalterata. La via principale di metabolismo è la formazione del derivato 6'-idrossimetilico catalizzata dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 contribuisce al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anche catalizzare la via principale di metabolismo, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell'uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6'-carbossilico di etoricoxib, formato dall'ulteriore ossidazione del derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti principali sono inattivi o debolmente attivi inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib marcato radioattivamente a volontari sani, il 70 % del radiofarmaco viene escreto nelle urine e il 20 % nelle feci, principalmente come metaboliti. Meno del 2 % viene escreto in forma inalterata.

L'eliminazione di etoricoxib avviene quasi interamente attraverso il metabolismo con successiva escrezione renale. Le concentrazioni di equilibrio di etoricoxib vengono raggiunte entro 7 giorni con una dose di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un'emivita di circa 22 ore. Il clearance plasmatico dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di farmaco è di circa 50 ml/min.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

<Sesso. La farmacocinetica di etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

<Danni epatici. Nei pazienti con lieve compromissione della funzione epatica (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è risultato circa il 16 % più alto rispetto a volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni due giorni, il valore medio di AUC è risultato simile a quello di volontari sani che assumevano il farmaco 60 mg una volta al giorno; l'uso di etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici disponibili per pazienti con grave compromissione epatica (≥ 10 punti secondo la scala Child-Pugh).

<Compromissione renale. La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, non differisce significativamente da quella in volontari sani. Durante emodialisi, il farmaco viene eliminato in misura trascurabile (clearance dialitico circa 50 ml/min).

Pediatria. La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (età inferiore ai 12 anni) non è stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto su adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo compreso tra 40 e 60 kg che assumevano etoricoxib 60 mg una volta al giorno e nei pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg che assumevano il farmaco 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella negli adulti che assumevano etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia di etoricoxib nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sintomatica dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide, della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all'artrite gotta acuta.

Trattamento di breve durata del dolore postoperatorio moderato associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i singoli fattori di rischio del paziente.

Controindicazioni.

Il medicinale Exib è controindicato:

in caso di ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi componente del prodotto;
in caso di ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale attiva;
nei pazienti nei quali si sono verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2;
durante la gravidanza e l'allattamento;
in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l o ≥ 10 punti secondo la scala Child-Pugh);
se la clearance renale della creatinina calcolata è < 30 ml/min;
nei bambini di età inferiore a 16 anni;
nelle malattie infiammatorie intestinali;
in caso di insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV);
nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui i valori pressori sono costantemente superiori a 140/90 mmHg e non adeguatamente controllati;
in caso di malattia coronarica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali. Nei pazienti la cui condizione è stabilizzata con un trattamento cronico con warfarin, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR, specialmente nei primi giorni di trattamento con etoricoxib o in caso di modifica della sua dose.

Diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. I FANS possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti disidratati o anziani con funzionalità renale compromessa), la somministrazione contemporanea di un inibitore dell'ACE o di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II e di un farmaco che inibisce la cicloossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, incluso insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Si deve considerare la possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib contemporaneamente a inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Pertanto, tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda un'idratazione adeguata e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento combinato e successivamente a intervalli regolari.

Acido acetilsalicilico. In uno studio condotto su volontari sani in condizioni di stato stazionario, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno non ha influenzato l'attività antiaggregante dell'acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). L'etoricoxib può essere somministrato contemporaneamente all'acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (uso di acido acetilsalicilico a basse dosi). Tuttavia, l'assunzione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib può aumentare la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle profilattiche, né con altri FANS.

Ciclosporina e tacrolimus. Sebbene l'interazione tra etoricoxib e questi farmaci non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di qualsiasi FANS con ciclosporina o tacrolimus può aumentare l'effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale quando etoricoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto dell'etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci.

Litio. I FANS riducono l'eliminazione renale del litio, aumentandone così i livelli plasmatici. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio e un'eventuale aggiustamento della dose durante la terapia concomitante e dopo l'interruzione del trattamento con etoricoxib.

Metotrexato. In due studi sono stati valutati gli effetti dell'etoricoxib somministrato alle dosi di 60 mg, 90 mg o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti con artrite reumatoide in trattamento con metotrexato settimanale alle dosi da 7,5 a 20 mg. L'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica né la clearance renale del metotrexato. In uno studio, l'etoricoxib alla dose di 120 mg non ha mostrato effetto sulla concentrazione plasmatica e sulla clearance renale del metotrexato, mentre in un altro studio, con la stessa dose, si è osservato un aumento del 28% della concentrazione plasmatica del metotrexato e una riduzione del 13% della sua clearance renale. Quando si prescrivono concomitantemente etoricoxib e metotrexato, si raccomanda un appropriato monitoraggio per la comparsa di effetti tossici del metotrexato.

Contraccettivi orali. L'etoricoxib alla dose di 60 mg, somministrato contemporaneamente a contraccettivi orali contenenti 35 µg di etinilestradiolo e 0,5–1 mg di noretindrone per 21 giorni, ha determinato un aumento del 37% dell'AUC0-24h allo stato stazionario per l'etinilestradiolo. L'etoricoxib alla dose di 120 mg, somministrato contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore rispetto ai contraccettivi orali indicati, ha aumentato allo stato stazionario l'AUC0-24h dell'etinilestradiolo del 50–60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere tenuto presente nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere contemporaneamente all'etoricoxib. L'aumento dell'esposizione all'etinilestradiolo può aumentare la frequenza di reazioni avverse associate all'uso di contraccettivi orali (ad esempio, tromboembolia venosa in donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva. L'assunzione di 120 mg di etoricoxib con terapie ormonali sostitutive contenenti estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin™) per 28 giorni aumenta il valore medio dell'AUC0-24h allo stato stazionario per l'estrone non coniugato (del 41%), per l'equilina (del 76%) e per il 17-β-estradiolo (del 22%). L'effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per l'uso cronico (60 mg e 90 mg) non è stato studiato. Rispetto all'aumento della dose da 0,625 mg a 1,25 mg con la monoterapia con Premarin™, l'effetto dell'etoricoxib alla dose di 120 mg sull'AUC0-24h dei componenti estrogenici di Premarin™ è stato inferiore alla metà. Il significato clinico di tale aumento non è noto e l'assunzione di alte dosi di Premarin™ contemporaneamente all'etoricoxib non è stata studiata. Tale aumento della concentrazione di estrogeni deve essere considerato nella scelta del farmaco ormonale da utilizzare nel periodo post-menopausale quando si assume contemporaneamente etoricoxib, poiché un aumento dell'esposizione agli estrogeni aumenta il rischio di reazioni avverse durante la terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone. Negli studi di interazione, l'etoricoxib non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del prednisone/prednisolone.

Digossina. L'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni in volontari sani non ha influenzato l'AUC0-24h allo stato stazionario né l'eliminazione renale della digossina. È stato osservato un aumento della Cmax della digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è clinicamente significativo nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti con alto rischio di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto dell'etoricoxib sui farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

L'etoricoxib è un inibitore dell'attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, e può aumentare la concentrazione ematica di etinilestradiolo. Poiché i dati sull'impatto di numerose sulfotransferasi sono ancora insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono ancora in fase di studio, è opportuno prescrivere etoricoxib con cautela contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio, salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto dell'etoricoxib sui farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Sulla base di studi in vitro, non è prevista l'inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Negli studi condotti su volontari sani, l'assunzione giornaliera di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l'attività epatica del CYP3A4, valutata tramite il test respiratorio con eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'etoricoxib

La principale via metabolica dell'etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo dell'etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche il CYP2D6, il CYP2C9, il CYP1A2 e il CYP2C19 potrebbero catalizzare la principale via metabolica dell'etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo. Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Nei volontari sani, la somministrazione di chetocanazolo alla dose di 400 mg una volta al giorno per 11 giorni non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'etoricoxib in dose singola di 60 mg (aumento dell'AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo. La somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale o di miconazolo in gel orale per uso topico (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha causato un lieve aumento dell'esposizione all'etoricoxib, tuttavia non considerato clinicamente significativo secondo i dati pubblicati.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha determinato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Ciò può comportare la ricomparsa dei sintomi durante il trattamento concomitante con etoricoxib. Sebbene tali dati possano suggerire la necessità di aumentare la dose, non è raccomandato utilizzare etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché non è stato studiato l'uso combinato di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi.

Anti-acidi. I farmaci anti-acidi non esercitano un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'etoricoxib.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sull'apparato gastrointestinale

Sono stati riportati complicanze a carico dell'apparato gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

Il medicinale Exib deve essere prescritto con cautela ai pazienti con un aumentato rischio di complicanze gastrointestinali, ai pazienti di età avanzata, a coloro che assumono qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico contemporaneamente, nonché ai pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare ulcere e sanguinamenti gastrointestinali in anamnesi.

Esiste un rischio aggiuntivo di sviluppare reazioni avverse a carico dell'apparato gastrointestinale (ulcera gastrointestinale o altre complicanze gastrointestinali) con l'assunzione contemporanea di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l'uso di un inibitore selettivo della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Studi clinici indicano che l'uso di medicinali appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associato a un rischio di complicanze trombotiche (in particolare infarto miocardico e ictus) rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché il rischio di complicanze cardiovascolari aumenta con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il farmaco deve essere prescritto per il periodo più breve possibile e alla dose giornaliera più bassa efficace. È necessario rivedere periodicamente la necessità del paziente di un sollievo sintomatico dal dolore e la risposta al trattamento, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L'etoricoxib deve essere prescritto ai pazienti con fattori di rischio cardiovascolari marcati (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'accurata valutazione del rischio di sviluppare complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'uso di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano un'azione antiaggregante. Pertanto, non si deve interrompere l'assunzione di farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni

I prostaglandini renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un'alterata perfusione renale, l'uso di etoricoxib può portare a una riduzione della sintesi di prostaglandine e, di conseguenza, a una riduzione del flusso sanguigno renale, aggravando così la funzionalità renale. Il rischio di tale reazione è elevato nei pazienti con già note gravi alterazioni della funzione renale, insufficienza cardiaca non compensata o cirrosi epatica. In questi pazienti, la funzionalità renale deve essere monitorata.

Ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa

Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti trattati con etoricoxib. Tutti i FANS, inclusi l'etoricoxib, possono causare lo sviluppo o la ricaduta di insufficienza cardiaca congestizia. Per informazioni sugli effetti dose-dipendenti, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica». Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca, alterazioni della funzione del ventricolo sinistro o ipertensione arteriosa in anamnesi, nonché ai pazienti con edemi insorti per qualsiasi altra causa. In caso di segni clinici di peggioramento di tali condizioni, devono essere adottate misure adeguate, compresa l'interruzione dell'etoricoxib.

L'etoricoxib, specialmente a dosi elevate, può causare ipertensione arteriosa più frequente e grave rispetto ad alcuni altri FANS e inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l'ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione deve essere prestata al controllo della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere monitorata per le prime 2 settimane di terapia e successivamente in modo periodico. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato

Un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma - LSN) è stato osservato in circa l'1% dei pazienti negli studi clinici che assumevano etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg e 90 mg al giorno per un periodo fino a 1 anno.

È necessario monitorare tutti i pazienti con sintomi di alterazione della funzionalità epatica, nonché quelli con valori patologici dei parametri epatici. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica o di modifiche persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il LSN), l'etoricoxib deve essere interrotto.

Indicazioni generali

Se durante il trattamento si verifica un peggioramento della funzionalità di uno qualsiasi degli organi o sistemi sopra menzionati, devono essere adottate misure adeguate e si deve considerare l'interruzione dell'etoricoxib. È necessario garantire un'adeguata sorveglianza medica durante l'uso di etoricoxib nei pazienti anziani e in quelli con alterazioni della funzionalità renale, epatica o cardiaca.

La terapia con etoricoxib deve essere iniziata con cautela nei pazienti con disidratazione. Si raccomanda di effettuare una reidratazione prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib.

Sono stati riportati molto raramente, durante la sorveglianza post-marketing, casi di gravi reazioni cutanee, in alcuni casi con esito fatale, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con l'uso di FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all'inizio della terapia e la maggior parte dei casi insorge entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi ed edema angioneurotico) in pazienti che assumevano etoricoxib. Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con reazioni allergiche a qualsiasi farmaco in anamnesi. L'etoricoxib deve essere interrotto al primo segno di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L'uso di etoricoxib può mascherare la febbre e altri segni di processo infiammatorio.

L'associazione di etoricoxib con warfarin o altri anticoagulanti orali deve essere prescritta con cautela.

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la cicloossigenasi/la sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'uso di etoricoxib durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. L'uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare l'assenza di contrazioni uterine e la chiusura prematura del dotto arterioso.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale fetale, che ha portato a una riduzione del volume del liquido amniotico (oligoidramnios) in donne incinte che assumevano FANS a partire dalla ventesima settimana di gravidanza o successivamente. In alcuni casi, ciò può portare a un'alterazione della funzionalità renale nei neonati. Tali effetti possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento con FANS; l'oligoidramnios è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

L'uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza. Se una donna rimane incinta durante il trattamento, l'etoricoxib deve essere interrotto.

Periodo di allattamento

Non è noto se etoricoxib passi nel latte materno. Negli studi su ratti, etoricoxib è stato escreto nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno.

Fertilità

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX-2, non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti che sviluppano capogiri, vertigini o sonnolenza durante l'assunzione di etoricoxib non devono guidare autoveicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Exib va assunto per via orale. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. L’inizio dell’effetto del farmaco è più rapido se assunto prima dei pasti. Questo aspetto deve essere considerato quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di sviluppare disturbi cardiovascolari con l’uso di eoricoxib aumenta all’aumentare della dose e della durata dell’esposizione, si raccomanda di utilizzare i cicli di trattamento più brevi possibili alla dose giornaliera efficace più bassa. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di alleviare i sintomi e la risposta al trattamento, in particolare nei pazienti con osteoartrite.

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può migliorare l’efficacia. In assenza di effetto, si dovranno considerare altre possibili opzioni terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può migliorare l’effetto terapeutico. Una volta raggiunta la stabilità clinica del paziente, si raccomanda di ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento, si dovranno considerare altre possibili opzioni terapeutiche.

Spondilite anchilosante

Dolore acuto

In caso di dolore acuto, l’etoricoxib deve essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gottaica acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull’artrite gottaica acuta, l’etoricoxib è stato utilizzato per un massimo di 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontoiatrici

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di un trattamento analgesico postoperatorio aggiuntivo.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato un’efficacia aggiuntiva o non sono state studiate; pertanto:

la dose nell’osteoartrite non deve superare i 60 mg al giorno;
la dose nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg al giorno;
la dose nell’attacco acuto di gotta non deve superare i 120 mg al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni;
la dose nel dolore acuto dopo intervento odontoiatrico non deve superare i 90 mg al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Come per l’uso di altri farmaci, il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Alterazioni della funzione epatica

Indipendentemente dall’indicazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’indicazione.

L’esperienza clinica con l’uso del farmaco è limitata, in particolare nei pazienti con compromissione epatica moderata; pertanto, il farmaco deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica nell’uso del farmaco nei pazienti con grave compromissione epatica (≥ 10 punti secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, il medicinale è controindicato in questi pazienti.

Alterazioni della funzione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min. L’uso di etoricoxib è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Età pediatrica

Il medicinale Exib è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, dopo somministrazione di una dose singola fino a 500 mg o di dosi ripetute fino a 150 mg al giorno per 21 giorni, non sono stati osservati effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con etoricoxib, sebbene nella maggior parte dei casi non siano stati segnalati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza dell’etoricoxib (reazioni a carico del sistema gastrointestinale, del cuore e dei reni).

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le misure di supporto abituali, come l’eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e, se necessario, il trattamento di supporto.

L’etoricoxib non viene eliminato con l’emodialisi; non è noto se il farmaco venga eliminato con la dialisi peritoneale.

Reazioni avverse

La sicurezza dell'uso di etoricoxib è stata valutata negli studi clinici che hanno coinvolto 9295 pazienti, inclusi 6757 pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto trattamento per 1 anno o più).

Negli studi clinici, il profilo di eventi avversi era simile nei pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide che assumevano etoricoxib per 1 anno o più.

In uno studio clinico condotto su pazienti con artrite gottosa acuta, etoricoxib è stato somministrato alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo di eventi avversi in questo studio era in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Nel programma di valutazione della sicurezza cardiovascolare, basato sui dati di tre studi controllati con un farmaco attivo di confronto, 17412 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno assunto etoricoxib (alle dosi di 60 mg o 90 mg) per un periodo medio di circa 18 mesi. I dati sulla sicurezza e ulteriori informazioni su questo programma sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Negli studi clinici condotti su pazienti con dolore postoperatorio acuto dopo interventi odontoiatrici o chirurgici, che hanno coinvolto 614 pazienti trattati con etoricoxib (alle dosi di 90 mg o 120 mg), il profilo di eventi avversi era in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Le reazioni avverse riportate di seguito si sono verificate con maggiore frequenza con il farmaco rispetto al placebo negli studi clinici condotti su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante che assumevano etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg o 90 mg per 12 settimane (studio del programma MEDAL, studi a breve termine sul dolore acuto ed esperienza post-marketing).

Tabella 2

Classe di sistema e organo	Reazioni avverse	Categoria di frequenza*
Infezioni e infestazioni	osteite alveolare	frequente
Infezioni e infestazioni	gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario	non frequente
Dal sangue e sistema linfatico	anemia (principalmente dovuta a emorragia gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia	non frequente
Dal sistema immunitario	ipersensibilità‡ ß	non frequente
Dal sistema immunitario	angioedema, reazioni anafilattiche/anafilatoidi, tra cui shock‡	raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema/ritenzione idrica	frequente
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	riduzione o aumento dell'appetito, aumento di peso	non frequente
Disturbi psichiatrici	ansia, depressione, peggioramento delle funzioni cognitive, allucinazioni‡	non frequente
Disturbi psichiatrici	confusione mentale‡, stato di agitazione‡	raro
Dal sistema nervoso	capogiri, mal di testa	frequente
Dal sistema nervoso	disgeusia, insonnia, parestesia/ipotesia, sonnolenza	non frequente
Dagli organi della vista	visione offuscata, congiuntivite	non frequente
Dagli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	acufene, capogiri	non frequente
Dal cuore	sensazione di palpitazioni, aritmia‡	frequente
Dal cuore	fibrillazione atriale, tachicardia‡, scompenso cardiaco congestizio, modifiche non specifiche dell'ECG, angina pectoris‡, infarto miocardico§	non frequente
Dal sistema vascolare	ipertensione arteriosa	frequente
Dal sistema vascolare	afflusso di sangue, alterazioni della circolazione cerebrale§, attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva‡, vasculite‡	non frequente
Dall'apparato respiratorio, organi toracici e mediastino	broncospasmo‡	frequente
Dall'apparato respiratorio, organi toracici e mediastino	tosse, dispnea, emorragia nasale	non frequente
Dall'apparato gastrointestinale (GI)	dolore addominale	molto frequente
	costipazione, meteorismo, gastrite, pirosi/reflusso acido, diarrea, dispepsia/disagio nell'area epigastrica, nausea, vomito, esofagite, ulcere orali	frequente
	distensione addominale, cambiamento del carattere della peristalsi intestinale, secchezza della bocca, ulcere gastroduodenali, ulcere peptiche, comprese perforazione ed emorragia GI, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite‡	non frequente
Dal sistema epatobiliare	aumento dell'ALT, aumento dell'AST	frequente
	epatite‡	raro
	insufficienza epatica‡, ittero‡	raro†
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	ecchimosi	frequente
	edema del viso, prurito, eruzione cutanea, eritema‡, orticaria‡	non frequente
	sindrome di Stevens-Johnson‡, necrolisi epidermica tossica‡, eritema multiforme fisso da farmaci‡	raro†
Dall'apparato muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo	spasmi/crampi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrica	non frequente
Dai reni e dal sistema urinario	proteinuria, aumento della creatinina nel siero, insufficienza renale/disfunzione renale‡ (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»)	non frequente
Alterazioni dello stato generale e alterazioni correlate alla modalità di somministrazione	astenia/stanchezza, sintomi simil-influenzali	frequente
	dolore toracico	non frequente
Esami di laboratorio	aumento dell'azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico	non frequente
Esami di laboratorio	diminuzione del sodio nel sangue	raro

* La categoria di frequenza è definita per ciascun termine di reazione avversa in base alla frequenza nel database degli studi clinici: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

‡ Reazione avversa identificata durante il monitoraggio post-marketing. La frequenza è stata determinata in base alla frequenza massima osservata negli studi clinici (dati raccolti per le indicazioni e dosi approvate).

† La categoria di frequenza "raro" è stata definita in conformità con la Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2ª revisione, settembre 2009), sulla base del calcolo del limite superiore del 95% IC per 0 eventi, tenendo conto del numero di partecipanti che assumevano etoricoxib, nell’analisi combinata per dose e indicazione dei dati della Fase III (n=15470).

ß Ipersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione da ipersensibilità e allergia non specificata.

§ Sulla base dell’analisi di studi clinici randomizzati, controllati con placebo e con farmaco attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono associati a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati disponibili, è poco probabile che l’aumento del rischio assoluto di tali eventi superi l’1% all’anno (non comune).

Sono state riportate reazioni avverse gravi con l’uso di FANS, tra cui nefrotossicità, compresa nefrite interstiziale e sindrome nefrotica; pertanto non si può escludere la loro comparsa con l’uso di etoricoxib.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

60 mg, 90 mg: 10 compresse in blister, 1 o 3 confezioni blister nella confezione esterna;

120 mg: 10 compresse in blister, 1 confezione blister nella confezione esterna.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.