Exforge N

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EXFORGE N (EXFORGE H)

Composizione:

Principi attivi: besilato di amlodipina, valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa da 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato di amlodipina 6,94 mg, corrispondente ad amlodipina base 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

1 compressa da 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato di amlodipina 13,87 mg, corrispondente ad amlodipina base 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

1 compressa da 5 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato di amlodipina 6,94 mg, corrispondente ad amlodipina base 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg;

1 compressa da 10 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato di amlodipina 13,87 mg, corrispondente ad amlodipina base 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa·s), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg; ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse da 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg/160 mg/12,5 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore bianco, con bordi smussati, senza riga di frattura, con impresso «NVR» su un lato e «VCL» sull'altro;

compresse da 10 mg/160 mg/12,5 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo chiaro, con bordi smussati, senza riga di frattura, con impresso «NVR» su un lato e «VDL» sull'altro;

compresse da 5 mg/160 mg/25 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo, con bordi smussati, senza riga di frattura, con impresso «NVR» su un lato e «VEL» sull'altro;

compresse da 10 mg/160 mg/25 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo-bruno, con bordi smussati, senza riga di frattura, con impresso «NVR» su un lato e «VHL» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II, altre associazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09DX01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Exforge N contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II e l'idroclorotiazide appartiene alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti determina un'azione antipertensiva sinergica.

Amlodipina

L'amlodipina contenuta in Exforge N inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina avviene attraverso un effetto diretto di rilassamento dei muscoli lisci vascolari, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

L'amlodipina alle dosi terapeutiche induce vasodilatazione nei pazienti con ipertensione arteriosa, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significativi cambiamenti della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

Le concentrazioni plasmatiche correlano all'effetto sia nei pazienti giovani che negli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l'amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista orale potente e specifico dei recettori dell'angiotensina II. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II.

L'assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una singola dose, l'inizio dell'effetto ipotensivo si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. Con l'assunzione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa (con tutti i regimi posologici) si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli contorti distali dei reni. È stato dimostrato che nella corteccia renale esistono recettori ad alta affinità che rappresentano il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l'inibizione del trasporto del NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d'azione dei tiazidici consiste nell'inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente competendo per i siti di legame del Cl–, con conseguente effetto sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l'escrezione urinaria di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e, indirettamente, attraverso l'effetto diuretico, riduce il volume plasmatico, con conseguente aumento dell'attività renina nel plasma, secrezione di aldosterone ed escrezione urinaria di potassio, nonché riduzione dei livelli sierici di potassio.

Neoplasie cutanee non melanoma

I dati epidemiologici disponibili indicano un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma (NMSC). Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (di cui 1.430.833 soggetti nel gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (di cui 172.462 soggetti nel gruppo di controllo). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥50.000 mg cumulativi) è stata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di selezione del rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), che aumenta fino a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più elevata (~100.000 mg).

Altro: doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati condotti due studi randomizzati controllati di grande entità, ONTARGET (studio che prosegue fino al raggiungimento dell'endpoint finale, che valuta l'effetto del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), in cui è stata valutata l'associazione contemporanea di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sulla funzione renale e/o cardiovascolare né sulla mortalità; tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni di impiego»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con endpoint relativi alle alterazioni della funzione cardio-renale), che ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. Gli eventi fatali per cause cardiovascolari e ictus sono stati più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Exforge N a volontari sani adulti, le concentrazioni massime nel plasma di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l'entità di assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con l'assunzione di Exforge N sono simili a quelle osservate quando i singoli componenti vengono assunti separatamente.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di amlodipina da sola alle dosi terapeutiche, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull'amlodipina hanno mostrato che circa il 97,5% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'amlodipina viene eliminata dal plasma in due fasi, con un'emivita terminale di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma viene raggiunto dopo 7–8 giorni di trattamento continuo. Il 10% dell'amlodipina originaria e il 60% dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, le concentrazioni massime vengono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione le concentrazioni di valsartan sono simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, tale riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando un'assenza di distribuzione estensiva. Il valsartan si lega in modo significativo alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina.

Biotrasformazione. Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20% della dose viene eliminato come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma in basse concentrazioni (meno del 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l'83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (Tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Non si osservano modifiche della cinetica dell'idroclorotiazide con l'assunzione ripetuta e l'accumulo è minimo con somministrazione una volta al giorno. L'assunzione contemporanea con cibo determina un aumento o una riduzione della disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide rispetto all'assunzione a digiuno. L'entità di questi effetti è trascurabile e ha scarsa rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione apparente è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a livelli 1,8 volte superiori a quelli nel plasma.

Biotrasformazione. L'idroclorotiazide viene eliminato in forma invariata.

Eliminazione. Oltre il 95% della dose assorbita viene eliminato in forma invariata con le urine. La clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L'emivita di eliminazione è di 6–15 ore.

Popolazioni particolari

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax dell'amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell'AUC e dell'emivita. L'AUC sistemica media del valsartan è del 70% superiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, la dose deve essere aumentata con cautela in questi pazienti.

L'esposizione sistemica al valsartan è leggermente più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma ciò non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta sia nei volontari sani anziani che nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari più giovani e sani.

Poiché i tre componenti del farmaco sono ugualmente ben tollerati sia nei pazienti giovani che in quelli anziani, è raccomandato il consueto regime posologico.

Alterazioni della funzione renale

Le alterazioni della funzione renale non influiscono in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata una correlazione tra funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il farmaco alla consueta dose iniziale.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l'esposizione (definita dall'AUC) al valsartan è circa il doppio rispetto ai volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie epatiche.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, disponibili sul mercato da lungo tempo. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità; i risultati ottenuti sono stati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, somministrati come tre farmaci separati o come due farmaci, uno dei quali in forma combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).
• Alterazioni della funzione epatica, cirrosi biliare o colestasi.
• Gravi alterazioni della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] <30 ml/min/1,73 m²), anuria e pazienti in dialisi.
• Somministrazione concomitante del medicinale Exforge N con prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzione renale (VFG <60 ml/min/1,73 m²).
• Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
• Grave ipotensione.
• Shock (incluso lo shock cardiogeno).
• Ostruzione dell'apparato di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione con Exforge N e altri farmaci. Nella Tabella 1 è riportata soltanto l'informazione relativa alle interazioni con altri farmaci nota per ciascun principio attivo somministrato singolarmente.

Tuttavia, è importante considerare che Exforge N può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o aliskiren

I dati clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema RAAS mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, quali ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un singolo agente che agisce sul sistema RAAS.

Caratteristiche di impiego.

La sicurezza ed efficacia di amlodipina in caso di crisi ipertensiva non sono state studiate.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

È stata osservata ipotensione eccessiva, inclusa ipotensione ortostatica, nell'1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Exforge N (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con deficit di sali e/o disidratazione che ricevono diuretici in dosi elevate, può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Exforge N. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Exforge N oppure di monitorare attentamente il paziente all'inizio della terapia.

Se si verifica ipotensione arteriosa marcata durante il trattamento con Exforge N, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, deve ricevere una soluzione fisiologica per infusione endovenosa. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Variazioni dei livelli sierici degli elettroliti

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

In uno studio controllato su Exforge N, l'effetto antagonista di valsartan 320 mg e idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si bilancia approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno dei due effetti può essere predominante.

È necessario effettuare controlli periodici dei livelli sierici degli elettroliti per identificare eventuali squilibri elettrolitici.

La determinazione periodica dei livelli sierici degli elettroliti e del potassio deve essere effettuata a intervalli appropriati per prevenire possibili squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come disfunzione renale, trattamento con altri farmaci e squilibrio elettrolitico anamnestico.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide.

Il trattamento con Exforge N deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con condizioni che comportano perdita di potassio, ad esempio nefropatia da perdita di sale e disfunzione renale prerenale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, l'uso di Exforge N deve essere interrotto fino a quando non si ottiene una correzione stabile dell'equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un'eventuale iponatriemia preesistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante il trattamento con Exforge N, l'uso del farmaco deve essere interrotto fino alla normalizzazione dei livelli di sodio. I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. L'uso di diuretici tiazidici riduce l'escrezione di calcio, il che può portare a ipercalcemia.

Tutti i pazienti che ricevono diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei livelli di elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Disfunzione renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Nel trattamento con Exforge N si raccomanda il controllo periodico dei livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero nei pazienti con disfunzione renale.
Exforge N è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, anuria o in dialisi.

Non è necessario aggiustare la dose di Exforge N nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenosi dell'arteria renale

Exforge H deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi del rene singolo, poiché i livelli sierici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono informazioni sulla sicurezza dell'uso di Exforge N nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

Valsartan viene principalmente eliminato in forma inalterata con la bile. L'emivita di amlodipina è prolungata e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) è più elevata nei pazienti con disfunzione epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, Exforge N non è indicato per questo gruppo di pazienti.

Angioedema.

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della fessura glottidea che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema di viso, labbra, faringe e/o lingua in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema con altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso di Exforge H deve essere interrotto immediatamente in caso di angioedema; non è raccomandato il reimpiego.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche/stato post-infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti particolarmente sensibili si possono verificare alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito letale. Risultati simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo su amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) di origine non ischemica, l'incidenza di edema polmonare durante il trattamento con amlodipina è risultata più elevata, nonostante una differenza minima nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di esito letale.

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche, specialmente alla dose massima di Exforge N – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con stenosi della valvola aortica e mitralica di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se il proseguimento della terapia con ARA-II è necessario, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia alternativa con farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARA-II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l'antagonista dell'angiotensina II valsartan poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, Exforge N non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aggravare o attivare il decorso del lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi del metabolismo

I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché Exforge N contiene idroclorotiazide, è controindicato nell'iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel siero a causa della riduzione della clearance dell'acido urico e può causare aggravamento dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve del calcio sierico in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. L'uso di Exforge N deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, il livello di calcio nel siero deve essere controllato periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo latente. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzionalità della paratiroide.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione di Exforge N, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dai raggi solari o UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni allergiche che hanno portato a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente nelle prime ore o nella prima settimana di trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista.

In primo luogo, è necessario interrompere immediatamente l'uso di idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso possono includere reazioni allergiche a sulfonamidi o penicillina in anamnesi.

Generali

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipersensibilità nota ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Si raccomanda di somministrare il farmaco con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, ai pazienti anziani, specialmente alla dose massima di Exforge N – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo sono limitati.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione e può causare un aumento di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Per questo motivo, il duplice blocco del RAAS mediante uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se il duplice blocco è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione specialistica e con monitoraggio costante della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'azione fotosensibilizzante di idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. A tali pazienti si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione ai raggi solari e UV e usare protezioni adeguate in caso di esposizione solare, sono possibili. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, inclusi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti con storia di CNMP.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, Exforge N deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Amlodipina

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza di amlodipina durante la gravidanza. Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un'alternativa più sicura e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con questo farmaco, l'uso deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, sostituito con un farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. I dati ottenuti dagli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può alterare la perfusione feto-placentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non esiste esperienza con l'uso di Exforge N in donne in gravidanza. I dati disponibili sui singoli componenti suggeriscono che l'uso di Exforge N è controindicato.

Periodo di allattamento

Amlodipina è escreta nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto di amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. Idroclorotiazide è presente in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano un forte diuresi, possono interferire con la produzione di latte materno.

L'uso di Exforge N è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici su Exforge N relativi alla fertilità.

Valsartan

Valsartan non ha mostrato effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto alle dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo all'effetto potenziale di amlodipina sulla fertilità. In uno studio su ratto è stato osservato un effetto negativo sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Nei pazienti che assumono Exforge N può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto, devono tenerne conto durante la guida e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

Amlodipina può influire in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Se durante l'assunzione di amlodipina il paziente avverte vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la sua reazione può essere alterata.

Modalità di somministrazione e posologia

Modalità di somministrazione

Exforge N può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere ingerite intere, con acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Posologia

La dose raccomandata di Exforge N è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare a Exforge N, lo stato del paziente deve essere controllato con dosi stabili dei singoli principi attivi assunti contemporaneamente. La dose di Exforge N deve corrispondere alle dosi dei singoli componenti della combinazione in uso al momento del passaggio.

La dose massima raccomandata di Exforge N è 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Compromissione renale

Poiché il prodotto contiene idroclorotiazide, Exforge N è controindicato nei pazienti con anuria e grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Compromissione epatica

Poiché il prodotto contiene valsartan, Exforge N è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto Exforge N non è indicato per questa categoria di pazienti. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per l’amlodipino nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando si passa a Exforge N in pazienti ipertesi con compromissione epatica, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Scompenso cardiaco e malattia coronarica

L’esperienza sull’uso di Exforge N, specialmente alle dosi massime, in pazienti con scompenso cardiaco e malattia coronarica è limitata. Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in questi pazienti, in particolare per quanto riguarda la dose massima di Exforge N 10 mg/320 mg/25 mg.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Si raccomanda cautela, con monitoraggio frequente della pressione arteriosa, nell’uso del medicinale nei pazienti anziani, in particolare per la dose massima di Exforge N 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso in questa popolazione sono limitati. Quando si passa a Exforge N in pazienti anziani, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Exforge N nella popolazione pediatrica (pazienti di età inferiore a 18 anni) per l’indicazione ipertensione arteriosa.

Bambini

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite; pertanto il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia d’età.

Sovradosaggio

Sintomi

Non sono disponibili dati su sovradosaggio con Exforge N. Il sintomo principale del sovradosaggio è una marcata ipotensione arteriosa con possibile capogiro. Il sovradosaggio di amlodipino può causare una marcata vasodilatazione periferica e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusi shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Tra i fattori predisponenti all’edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per il sostegno della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipino/valsartan/idroclorotiazide

L’ipotensione arteriosa clinicamente significativa da sovradosaggio di Exforge N richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione delle gambe sollevata, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Farmaci vasopressori possono essere appropriati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni al loro uso. L’amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipino

Se è trascorso poco tempo dall’assunzione, si deve considerare l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico. Quando carbone attivo è somministrato a volontari sani immediatamente o 2 ore dopo l’assunzione di amlodipino, l’assorbimento di amlodipino è marcatamente ridotto.

È improbabile che l’amlodipino venga eliminato con l’emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con l’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie, specialmente in caso di co-somministrazione di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

Non è noto il grado di eliminazione di idroclorotiazide durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Exforge N riportato di seguito si basa su studi clinici del farmaco e sul noto profilo di sicurezza dei suoi singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Exforge N è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) coinvolgente 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e transitori e raramente hanno richiesto l’interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato attivo, le cause più comuni di interruzione del trattamento con Exforge N sono state vertigini e ipotensione (0,7%).

In uno studio clinico controllato di 8 settimane non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati significativi o inattesi con la terapia tripla, rispetto agli effetti noti delle monoterapie o delle terapie doppie con i singoli componenti del farmaco.

Nello studio clinico controllato di 8 settimane, le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate con Exforge N sono state minime e coerenti con il meccanismo d’azione farmacologico dei singoli agenti monoterapici. La presenza di valsartan nella combinazione tripla attenua l’effetto ipokaliemizzante dell’idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati elencati nella Tabella 2, classificati per classi di organo/sistema (MedDRA) e per frequenza, sono riportati specificamente per Exforge N (amlodipina/valsartan/idroclorotiazide) e separatamente per amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000; non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

*Più associato con colestasi.

Carcinoma della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili negli studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa "dose-risposta" tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo protetto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Pharma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Provinciale Scauri 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia