ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ETSET® (ATSAT®)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica equivalente ad atorvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, calcio carbonato, povidone K30, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry 03F84827 rosa*;

*Opadry 03F84827 rosa: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse rivestite 10 mg, 20 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite di colore rosa con inciso «10» o «20» su un lato;

compresse rivestite 40 mg, 80 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite di colore rosa, lisce su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica.

Medicinali che riducono i livelli di colesterolo e trigliceridi nel siero.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Etset® contiene il principio attivo atorvastatina. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima responsabile della velocità di conversione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione e il numero di particelle di LDL.

L’atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell’uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione dell’atorvastatina, essendo coinvolto nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, mostra una migliore correlazione con la riduzione del colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina (principio attivo originale) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al chiarimento pre-sistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione pre-sistemica nel fegato. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che l’atorvastatina venga assunta con il cibo sia a digiuno. Quando l’atorvastatina viene assunta la sera, la concentrazione plasmatica risulta inferiore (circa il 30% in meno per Cmax e AUC) rispetto all’assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione.

Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Si ritiene che l’atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metabolismo.

L’atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti di ossidazione beta. Negli studi in vitro, l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina stessa. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo dell’atorvastatina, coerentemente con l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina osservato nell’uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione.

L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, anche se il farmaco non sembra subire ricircolo enterico-epatico. Il periodo di emivita media dell’atorvastatina nel plasma umano è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell’effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata viene escreta nelle urine dopo somministrazione orale.

Popolazioni speciali

Anziani.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) nei soggetti anziani sani (di età ≥ 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini.

La clearance apparente orale dell’atorvastatina nei bambini risulta simile a quella dell’adulto, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto della durata di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 10-17 anni, n = 29).

Sesso.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta per Cmax e il 10% più bassa per AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne trattati con atorvastatina.

Insufficienza renale.

Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo LDL; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Emodialisi.

Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica.

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono significativamente aumentate nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono circa 4 volte superiori nei pazienti con epatopatia di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con epatopatia di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi sulle interazioni farmacologiche.

L’atorvastatina è substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci somministrati concomitantemente sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Medicamenti concomitanti e regime di dosaggio	Atorvastatina
Medicamenti concomitanti e regime di dosaggio	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg dose singola	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg dose singola	7,88	10,60
#Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg dose singola	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg dose singola	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg dose singola	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg dose singola	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (somministrazione concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

& Confronto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell'AUC (rapporto dell'AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di interazione doppia del rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l'assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L'aumento dell'esposizione all'atorvastatina nelle condizioni cliniche sarà probabilmente superiore rispetto a quello osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell'atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale co-somministrato e regime di somministrazione
Atorvastatina	Preparato/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg singola dose	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi noretisterone 1 mg etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg 2 volte al giorno/ritonavir 200 mg 2 volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg 2 volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg 2 volte al giorno/ritonavir 100 mg 2 volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

L'uso di atorvastatina non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Negli adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-C o storia familiare di malattia coronarica precoce, Etset® è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Etset® è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Negli adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, Etset® è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

In adulti

Come complemento alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL-C, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo HDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come complemento alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali terapie non sono disponibili.

In bambini

Come complemento alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL-C e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL-C persistente ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL-C ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

Malattia epatica in fase acuta, che può includere un aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta.
Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
Gravidanza.
Allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici di atorvastatina possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella Tabella 3 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l'esposizione all'atorvastatina e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per il trattamento e la prevenzione di tali rischi (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull'uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 3

Interazioni con altri medicinali che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante il trattamento con atorvastatina

Ciclosporina o gemfibrozil
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentano notevolmente quando somministrata contemporaneamente a ciclosporina, un inibitore del CYP3A4 e del trasportatore OATP1B1 (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La monoterapia con gemfibrozil può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta quando ciclosporina o gemfibrozil vengono assunti contemporaneamente all'atorvastatina.
Misure	Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosporina o gemfibrozil con atorvastatina.
Agenti antivirali
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentano notevolmente quando somministrata contemporaneamente a molti agenti antivirali che sono inibitori del CYP3A4 e/o di trasportatori (ad esempio, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 e/o OAT2) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'associazione ledipasvir + sofosbuvir assunta contemporaneamente all'atorvastatina.
Misure	Non è raccomandata la somministrazione concomitante dell'associazione tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir con atorvastatina. In pazienti che ricevono lopinavir + ritonavir o simeprevir, valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione concomitante con atorvastatina. In pazienti che ricevono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir o letermovir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg. In pazienti che ricevono nelfinavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione concomitante dell'associazione ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina. Monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Esempi	Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir e ledipasvir + sofosbuvir.
Alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentano notevolmente quando somministrata contemporaneamente ad alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi a causa dell'inibizione del CYP3A4 e/o dei trasportatori (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Misure	In pazienti che ricevono claritromicina o itraconazolo, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione concomitante di alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi con atorvastatina. Monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Esempi	Eritromicina, claritromicina, itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo e voriconazolo.
Niacina
Impatto clinico	Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'associazione di dosi lipidomodulanti di niacina (>1 g/giorno di niacina) con atorvastatina.
Misure	Occorre valutare se il beneficio derivante dalla somministrazione concomitante di dosi lipidomodulanti di niacina con atorvastatina supera il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Fibrati (eccetto gemfibrozil)
Impatto clinico	La somministrazione di fibrati come monoterapia può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di fibrati e atorvastatina.
Misure	Occorre valutare se il beneficio derivante dalla somministrazione concomitante di fibrati con atorvastatina supera il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Colchicina
Impatto clinico	Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e atorvastatina.
Misure	Occorre valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione concomitante di colchicina con atorvastatina. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Daptomicina
Impatto clinico	Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina.
Misure	Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
Succo di pompelmo
Impatto clinico	Il consumo di succo di pompelmo, specialmente in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno), può causare un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina e aumentare il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi.
Misure	Evitare il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) durante il trattamento con atorvastatina.

Tabella 4

Interazione con medicinali che possono ridurre l’esposizione all’atorvastatina.

Rifampicina
Impatto clinico	L'uso concomitante di atorvastatina con la rifampicina, un induttore del citocromo P450 3A4 e un inibitore dell'OATP1B1, può causare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, la somministrazione differita di atorvastatina dopo l'assunzione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.
Misure	Si raccomanda l'assunzione contemporanea di atorvastatina e rifampicina.

Tabella 5

Influenza dell'atorvastatina su altri farmaci.

Contraccettivi orali
Influenza clinica	L'associazione di atorvastatina e contraccettivi orali aumenta la concentrazione plasmatica di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Misure	Occorre tenere conto di questo aspetto nella scelta di un contraccettivo orale per pazienti che assumono atorvastatina.
Digossina
Influenza clinica	L'assunzione concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Misure	È opportuno monitorare adeguatamente i pazienti che assumono digossina.

Cloridrato di diltiazem.

L’assunzione contemporanea di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina.

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Anti-acidi.

L’assunzione orale contemporanea di atorvastatina e di una sospensione anti-acida contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è risultato alterato.

Colestipolo.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) in seguito all’assunzione contemporanea di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore all’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina.

La somministrazione contemporanea di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata associata a modifiche della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori del trasporto.

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione delle proteine di trasporto di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe.

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, l’uso contemporaneo di ezetimibe e atorvastatina aumenta il rischio di sviluppare tali effetti. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Acido fusidico.

L’uso sistemico contemporaneo di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) attualmente non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni con esito fatale) in pazienti trattati con la combinazione di questi farmaci.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altri medicinali.

Gli studi clinici hanno mostrato che l’uso contemporaneo di atorvastatina con farmaci antiipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato ad effetti collaterali clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia e rabdomiolisi

Atorvastatina può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza in combinazione con un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta a seguito di mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti letali a causa di rabdomiolisi durante l'uso di statine, inclusa l'atorvastatina.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, assunzione concomitante con alcuni altri farmaci e dosi elevate di atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure per ridurre o prevenire il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'esposizione all'atorvastatina può aumentare a causa di interazioni con altri medicinali tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], peptide trasportatore anionico organico [OATP1B1/OATP1B3] e glicoproteina P [P-gp]), portando a un rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandato l'uso concomitante di atorvastatina con ciclosporina, gemfibrozil, combinazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Modifiche al dosaggio di atorvastatina sono raccomandate per i pazienti che assumono determinati agenti antivirali, antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'uso concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g/giorno) di niacina, fibrati, colchicina e combinazione ledipasvir + sofosbuvir. È necessario valutare se il beneficio dell'uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato il consumo concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'assunzione di atorvastatina deve essere interrotta se si osserva un aumento marcato del livello di CK o se si diagnostica o sospetta miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento della CK regrediscono dopo la sospensione dell'atorvastatina. L'atorvastatina deve essere temporaneamente sospesa nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico grave; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose di atorvastatina. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante mediata da immunizzazione

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunizzazione (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali e aumento della CK sierica che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; positività per anticorpi contro l'HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Deve essere attentamente valutato il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se si inizia un'altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.

Funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatosi 2 volte o più) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. La frequenza di questi eventi è stata 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% rispettivamente per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, gli aumenti dei test di funzionalità epatica (TGP) non erano associati a ittero o altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, una pausa o l'interruzione dell'atorvastatina, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti al trattamento o a valori approssimativi senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumenti persistenti dei TGP hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi inferiori.

Prima di iniziare la terapia con atorvastatina, si raccomanda di eseguire un'analisi degli enzimi epatici e di ripetere il test in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente casi post-commercializzazione di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica. Atorvastatina è controindicata in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Dati clinici hanno mostrato che atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato adeguatamente studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto come atorvastatina influisca, o se influisca, sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di statine con medicinali che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetokonazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Nell'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo), in cui atorvastatina 80 mg è stata confrontata con placebo in 4731 pazienti senza malattia coronarica ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina contro 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p=0,0168). L'incidenza di ictus emorragici letali è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente per i gruppi atorvastatina e placebo). L'incidenza di ictus emorragici non letali è stata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione, sono state associate a una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Tra 39828 pazienti che hanno ricevuto atorvastatina negli studi clinici, 15813 (40%) avevano età ≥ 65 anni e 2800 (7%) avevano età ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo l'esperienza clinica, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (oltre 65 anni) è un fattore di rischio per miopatia, atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell'inizio del trattamento

Atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti a rischio di sviluppare rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

compromissione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi familiare o personale;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per rabdomiolisi.

Un aumento del livello del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell'uso in popolazioni pazienti particolari (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se il livello di CK è marcatamente elevato all'inizio (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento marcato della CK (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare un nuovo dosaggio dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK. Se il livello di CK è marcatamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

La necessità di interrompere il trattamento deve essere considerata anche se l'aumento della CK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione della CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l'inizio con un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo della CK (oltre 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il medicinale Etset® nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se l'uso concomitante non può essere evitato, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di miopatia.

Il rischio di rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetokonazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Il rischio di miopatie aumenta anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o combinazione telaprevir/ritonavir. Se possibile, si devono usare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra elencati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra menzionati, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, con potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Atorvastatina non deve essere somministrata concomitantemente con acido fusidico per via sistemica, né nei 7 giorni successivi alla sospensione dell'acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico a lungo termine di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e attuata sotto stretto monitoraggio medico.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche vascolari dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando i risultati della dieta ipolipidica, limitante grassi saturi e colesterolo, e di altre misure non farmacologiche sono insufficienti. Ai pazienti con malattia coronarica o con più fattori di rischio per malattia coronarica, l'assunzione di atorvastatina può essere iniziata contemporaneamente all'adozione di una dieta.

Limitazioni d'uso

Atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale è l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Miastenia grave/miastenia oculare

Con l'uso di statine sono stati riportati alcuni casi di insorgenza de novo o peggioramento di miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedi sezione «Reazioni avverse»). L'assunzione del medicinale Etset® deve essere interrotta in caso di peggioramento dei sintomi della malattia. Sono stati riportati recidive della malattia con la ripresa dell'uso della stessa o di un'altra statina.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene lattosio. Se ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Valutazione del rischio

Atorvastatina è controindicata in gravidanza poiché la sicurezza del suo uso in gravidanza non è stata stabilita e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione di atorvastatina deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

Atorvastatina può essere dannosa per il feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di una contraccezione efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Un'osservazione prospettiva di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle donne monitorate prospettivamente, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Periodo di allattamento

Atorvastatina è controindicata durante l'allattamento. Non vi sono informazioni sull'effetto del medicinale sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro medicinale di questa classe passa nel latte materno; atorvastatina è presente nel latte dei ratti. Poiché le statine possono potenzialmente causare reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con atorvastatina non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Ha un effetto molto lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora della giornata e indipendentemente dai pasti. La dose iniziale e di mantenimento di atorvastatina deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o la titolazione della dose di atorvastatina, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg/die. Il range posologico abituale va da 10 a 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi del medicinale devono essere stabilite individualmente in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. L'atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

L'atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere prescritta con cautela (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosi per pazienti con compromissione della funzionalità renale

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l'atorvastatina; pertanto non è necessario aggiustare la dose del medicinale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»).

Dosi per pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o l'inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose di 40 mg (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

Sicurezza ed efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, quando dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica si osservano:

colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

o anamnesi familiare di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure

o presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

Studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, coinvolgente 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Studio aperto non controllato della durata di 3 anni, coinvolgente 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un livello obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente sovrapponibili a quelle osservate negli adulti, nonostante le limitazioni del disegno dello studio non controllato.

È necessario un colloquio con le ragazze post-menarca riguardo alla contraccezione, se appropriato per la paziente.

Non è stato stabilito il beneficio a lungo termine del trattamento con atorvastatina iniziato nell'infanzia per ridurre la morbosità e la mortalità nell'età adulta.

Sicurezza ed efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del medicinale alle dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato in 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell'elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non si deve prevedere un significativo aumento del clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Reazioni avverse.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici sull’atorvastatina, su un totale di 16066 pazienti (8755 trattati con atorvastatina e 7311 con placebo; intervallo d’età 10-93 anni, 39 % donne, 91 % razza caucasica, 3 % razza afroamericana, 2 % razza asiatica, 4 % altre razze), con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, il 9,7 % dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5 % di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale.

Le cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all’interruzione del trattamento e si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), nausea (0,4 %), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4 %) ed enzimi epatici (0,4 %).

Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n=8755), le reazioni avverse più frequentemente osservate (incidenza ≥ 2 % e superiore rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono state: nasofaringite (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolore agli arti (6,0 %) e infezione delle vie urinarie (5,7 %).

Nella Tabella 6 è riassunta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, verificatesi nel 2 % o più dei pazienti e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Tabella 6.

Reazioni avverse cliniche verificatesi nel 2 % o più dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188	40 mg N=604	80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diarea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolore muscolo-scheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Spasmi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Reazione avversa > 2 % in qualsiasi dose superiore rispetto al gruppo placebo

Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi, vi sono:

Disturbi generali: malessere, piressia.

Disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia.

Disturbi del sistema nervoso: incubi.

Disturbi del sistema respiratorio: epistassi.

Disturbi della cute e dei tessuti molli: orticaria.

Disturbi dell'occhio: visione offuscata, disturbi visivi.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufeni.

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo: leucocituria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

Tutte le reazioni avverse sono elencate per sistema di organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1 000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non possono essere valutate con i dati disponibili).

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune – stitichezza; non comune – pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e nutrizionali: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e delle vie biliari: molto raro – insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide indotta da farmaco.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Disturbi vascolari: raro – vasculite.

Disturbi del sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Disturbi dell'occhio: non comune – annebbiamento della vista.

Esami di laboratorio: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CK nel sangue; non comune – esito positivo dell'analisi per la presenza di leucociti nell'urina.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell'attività delle transaminasi nel siero (superiori a 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nell'0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della creatinin chinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è coerente con le osservazioni fatte con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi durante gli studi clinici. Negli 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezione del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Nello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19 % donne; 94,6 % di razza caucasica, 2,6 % di razza afrodiscendente, 1,5 % di origine sudasiatica e 1,3 % di origine mista/altro), trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5 168) o placebo (n=5 137), il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,3 anni.

Nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32 % donne; 94,3 % di razza caucasica, 2,4 % di origine sudasiatica, 2,3 % di origine afro-caraibica e 1 % di altre origini) con diabete mellito di tipo II, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1 428) o placebo (n=1 410), non si sono osservate differenze nella frequenza complessiva di reazioni avverse o reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,9 anni. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

Nello studio TNT (Treating to New Targets Study), che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19 % donne; 94,1 % di razza caucasica, 2,9 % di razza afrodiscendente, 1,0 % di razza mongoloide e 2,0 % di altre origini) con cardiopatia ischemica clinicamente evidente, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5006) o atorvastatina 80 mg al giorno (n=4995), si sono osservate reazioni avverse più gravi e un numero maggiore di interruzioni del trattamento per reazioni avverse nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % rispettivamente), rispetto al gruppo trattato con basse dosi (69, 1,4 %; 404, 8,1 % rispettivamente), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3 %) pazienti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2 %) pazienti trattati con atorvastatina 10 mg. Gli aumenti dei livelli della CK (≥ 10 volte il limite superiore della norma) sono stati complessivamente bassi, ma più elevati nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (13, 0,3 %) rispetto al gruppo trattato con basse dosi (6, 0,1 %).

Nello studio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19 % donne; 99,3 % di razza caucasica, 0,4 % di razza mongoloide, 0,3 % di razza afrodiscendente e 0,04 % di altre origini), trattati con atorvastatina 80 mg/giorno (n=4439) o simvastatina 20–40 mg al giorno (n=4449), non si sono osservate differenze nella frequenza complessiva di reazioni avverse o reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,8 anni.

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40 % donne; 93,3 % di razza caucasica, 3,0 % di razza afrodiscendente, 0,6 % di razza mongoloide e 3,1 % di altre origini) senza cardiopatia ischemica clinicamente evidente ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni si è osservata una maggiore frequenza di aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche (≥ 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9 %) rispetto al gruppo placebo (0,1 %). Gli episodi di aumento della creatinin chinasi (≥ 10 volte il limite superiore della norma) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,0 %). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1 %) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8 %) del gruppo placebo (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Un'analisi post-hoc ha dimostrato che l'atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2 % contro 274 su 2366, 11,6 %) ma aumentava la frequenza di ictus emorragici (55 su 2365, 2,3 % contro 33 su 2366, 1,4 %) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi di ictus emorragico non fatale) rispetto al gruppo placebo (16 casi di ictus emorragico non fatale). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16 %) nel gruppo atorvastatina contro 2 (4 %) nel gruppo placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo alla mortalità per tutte le cause: 216 (9,1 %) nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg/giorno contro 211 (8,9 %) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per patologia cardiovascolare è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (3,3 %) rispetto al gruppo placebo (4,1 %). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente maggiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (5,0 %) rispetto al gruppo placebo (4,0 %).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici con atorvastatina in età pediatrica

Durante uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n = 140, 31 % di sesso femminile; 92 % di razza caucasica, 1,6 % di razza afrodiscendente, 1,6 % di razza mongoloide e 4,8 % di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità dell'atorvastatina in dosi da 10 a 20 mg al giorno, come aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l'apoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-commercializzazione del farmaco.

Durante l'uso post-commercializzazione dell'atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stabilire con certezza la loro frequenza o un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del farmaco, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante immunomediata associata all'uso di statine (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sono stati riportati raramente casi post-commercializzazione di disturbi cognitivi (come perdita di memoria, oblio, amnesia, alterazioni della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli statini. In generale non sono stati considerati reazioni avverse gravi e si sono risolti con la sospensione dello statino, presentando tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (durata mediana di 3 settimane).

Con alcuni statini sono stati descritti effetti avversi come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante trattamenti a lungo termine.

Nel periodo post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia, miastenia grave.

Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufeni.

Disturbi dell'occhio: miastenia oculare.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in blister; 2, 4 o 6 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL «KUSUM PHARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

SRL «GLEDPHARM LTD».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriia, 54.