Esomeprazolo Ananta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Esomeprazolo Ananta (ESOMEPRAZOLEANANTA)

Composizione:

principio attivo: esomeprazolo (esomeprazole);

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico, equivalente a 40 mg di esomeprazolo;

eccipiente: edetato disodico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo.

Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione acida del succo gastrico grazie a un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo hanno un’attività farmacologica simile.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi – la pompa protonica – e sopprime sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione acida gastrica

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH gastrico superiore a 4 è stato mantenuto in media rispettivamente per 13 e 17 ore nell’arco di 24 ore nei pazienti con GERD (malattia da reflusso gastroesofageo) sintomatica. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

È stato dimostrato, utilizzando l’AUC come parametro indiretto della concentrazione plasmatica, un rapporto tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Nelle 24 ore successive all’infusione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione in bolo di 30 minuti seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico superiore a 4 e superiore a 6 è stato mantenuto in media rispettivamente per 21 ore e da 11 a 13 ore nell’arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida

Il trattamento dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo alla dose di 40 mg dimostra efficacia nel 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dei pazienti dopo 8 settimane di assunzione orale del farmaco.

Altri effetti correlati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci anti-secretori, i livelli plasmatici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche i livelli di cromogranina A (CgA) aumentano a causa della ridotta acidità del succo gastrico. Un aumento del numero di cellule entero-cromoaffini (ECL), probabilmente correlato all’aumento dei livelli di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante un trattamento prolungato con esomeprazolo orale.

Durante il trattamento prolungato con farmaci anti-secretori per via orale, si è osservato un lieve aumento della frequenza di formazione di cisti ghiandolari gastriche. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico, sono benigni e reversibili.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, inclusa l’assunzione di inibitori della pompa protonica, porta ad un aumento nel numero di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età <1 mese e nei bambini di età 1-11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo <4.

Il profilo di sicurezza del farmaco si è rivelato simile a quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente a stato stazionario nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone di esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale, cioè metabolizzatori veloci.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza temporale e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra una somministrazione e l’altra e non si osserva tendenza all’accumulo con l’assunzione una volta al giorno.

Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 40 mg sotto forma di iniezioni endovenose, la concentrazione media massima nel plasma è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione media massima plasmatica dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un minore aumento (circa il 30%) dell’esposizione totale con la somministrazione endovenosa rispetto all’assunzione orale. È stato osservato un aumento lineare dose-dipendente dell’esposizione con l’infusione endovenosa di esomeprazolo della durata di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80% della dose orale di esomeprazolo viene eliminato sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1% della sostanza originale viene eliminato nelle urine.

Pazienti di gruppi speciali

Circa il 2,9±1,5% della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionale ed è definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori veloci). La concentrazione media massima nel plasma è risultata aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche al dosaggio dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente modificato negli individui di età avanzata (71-80 anni).

Dopo una singola dose orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze legate al sesso con la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica, la velocità del metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale in bolo di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata del farmaco a una velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non ci si aspettano alterazioni del metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti con esofagite e/o sintomi di reflusso gravi;
  • trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
  • prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.
• Supporto a breve termine dell’emostasi e prevenzione della ricomparsa di emorragia in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi di reflusso gravi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’esomeprazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, o ai benzimidazoli sostituiti.

L’esomeprazolo non deve essere usato contemporaneamente ad atazanavir o nelfinavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e con altri inibitori della pompa protonica (IPP) può ridurre o aumentare l’assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del succo gastrico. Come con l’uso di altri medicinali che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetocanazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Nell’associazione di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità della digossina aumentava del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici della digossina sono stati osservati raramente. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo in pazienti anziani. Si raccomanda un monitoraggio più stretto della concentrazione di digossina nel sangue.

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo ed alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione possono coinvolgere l’inibizione del CYP2C19.

È stata osservata una riduzione dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’uso contemporaneo di omeprazolo; pertanto l’associazione di questi farmaci non è raccomandata. L’uso contemporaneo di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. L’associazione di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo a 20 mg al giorno. L’uso contemporaneo di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%.

Un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) dell’80-100% è stato osservato con l’uso contemporaneo di omeprazolo (40 mg al giorno). Omeprazolo a 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Esomeprazolo a 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo a 40 mg/giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata, e l’associazione con nelfinavir è controindicata.

Metotrexato

Con l’uso concomitante di metotrexato e IPP, nei pazienti alcuni livelli di metotrexato sono aumentati. Potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea dell’esomeprazolo durante il trattamento con metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus

Con l’uso contemporaneo di esomeprazolo sono state segnalate aumentate concentrazioni sieriche di tacrolimus. È necessario un monitoraggio più stretto della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere aggiustata.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio.

Studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di tre giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

L’assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha ridotto il clearance del diazepam (substrato del CYP2C19) del 45%.

Fenitoina

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, le concentrazioni minime plasmatiche di fenitoina in pazienti con epilessia sono aumentate del 13%. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo, come esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In uno studio incrociato su volontari sani, l’uso di omeprazolo a 40 mg ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo rispettivamente dell’18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

L’assunzione concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha aumentato l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 32% e il tempo di dimezzamento (t1/2) del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo della concentrazione massima plasmatica di cisapride. Un lieve allungamento dell’intervallo QTc osservato con cisapride da solo non è aumentato con l’associazione a esomeprazolo.

Warfarin

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo in pazienti che assumevano warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine del trattamento concomitante di esomeprazolo e warfarin o altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

In volontari sani è stata osservata un’interazione farmacocinetica/farmacodinamica tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg/giorno) ed esomeprazolo (40 mg/giorno per via orale), che ha portato a una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40% e a una riduzione media dell’attività inibitoria massima (indotta da ADP) sull’aggregazione piastrinica del 14%.

In uno studio su volontari sani che ha valutato l’uso di clopidogrel in combinazione con 20 mg di esomeprazolo e 81 mg di acido acetilsalicilico rispetto a clopidogrel in monoterapia, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, l’attività inibitoria massima (indotta da ADP) sull’aggregazione piastrinica in questi soggetti è stata simile nei gruppi che assumevano clopidogrel da solo e clopidogrel + combinazione (esomeprazolo + acido acetilsalicilico), probabilmente a causa della contemporanea somministrazione di una bassa dose di acido acetilsalicilico.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo alle manifestazioni cliniche di questa interazione PK/PD in termini di eventi cardiovascolari significativi.

Pertanto, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere evitato.

Farmaci senza interazione clinicamente rilevante

È stato dimostrato che esomeprazolo non influisce clinicamente in modo significativo sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Gli studi condotti con l’uso concomitante di esomeprazolo e naprossene o rofecoxib non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti durante studi a breve termine.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

Farmaci che inibiscono il CYP2C19 e/o il CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’uso concomitante orale di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. L’uso concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può aumentare l’esposizione all’esomeprazolo di oltre il doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, può essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o quando è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci in grado di indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come la rifampicina e l’erba di San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni sieriche di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Caratteristiche d'uso

In caso di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio una marcata e imprevedibile perdita di peso corporeo, vomito ricorrente, disfagia, ematemisi o melena) o in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, si deve escludere una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

La terapia con inibitori della pompa protonica (IPP) può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione tra atazanavir e inibitori della pompa protonica è considerata indispensabile, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto presente nei pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio per un assorbimento inadeguato della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata completamente chiarita. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesemia in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (IPP), come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmie ventricolari, e il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia, il quadro clinico è migliorato con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP. Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci in grado di indurre ipomagnesemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare i livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

• Lupus eritematoso subacuto (LES) *

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso subacuto (LES). Se si manifestano lesioni, specialmente in aree esposte alla luce solare, associate ad artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà l'opportunità di interrompere il trattamento. Il verificarsi di LES in pazienti durante un precedente trattamento con IPP può aumentare il rischio di sviluppare LES con l'uso di altri IPP.

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati in dosi elevate e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10% al 40%. Questo aumento, in parte, potrebbe essere attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti e dovrebbero assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

• Effetto sui risultati degli esami di laboratorio *

Livelli elevati di cromogranina A (CgA) possono interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitare ciò, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno 5 giorni prima della misurazione della CgA. Se i livelli di CgA e di gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si devono effettuare ulteriori misurazioni 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con IPP.

Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

• Uso durante la gravidanza o l'allattamento *

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti dello sviluppo embrionale/fetale. Gli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario e con cautela.

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano. Pertanto, il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento.

• Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari *

L'esomeprazolo ha un'influenza minima sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati effetti indesiderati come capogiri (non comune) e visione offuscata (non comune) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria in caso di impossibilità di somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il prodotto può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20-40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti sottoposti a trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio si raccomanda una dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale il più presto possibile.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione della ricorrenza di emorragia nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo endoscopia terapeutica per emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg del medicinale come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questo paragrafo («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dose da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 80 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa continua per 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Scadenza»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione posologica. Poiché l’esperienza con il medicinale in pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

GERD: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di Esomeprazolo Ananta di 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di 80 mg di Esomeprazolo Ananta per infusione, la somministrazione successiva mediante infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore potrebbe essere sufficiente (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Bambini

Dosaggio

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Come inibitore della secrezione gastrica quando la somministrazione orale non è possibile

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale durante il periodo completo di trattamento della GERD, il prodotto può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono indicate nella tabella sottostante).

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata e i pazienti devono essere passati al trattamento orale il più presto possibile.

Dosaggi raccomandati di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Populatione per età	Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva	Trattamento sintomatico della GERD
1-11 anni	Peso corporeo <20 kg: 10 mg una volta al giorno Peso corporeo ≥20 kg: 10 o 20 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
12-18 anni	40 mg una volta al giorno	20 mg una volta al giorno

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg

Somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Somministrare 2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato secondo le normative locali.

Dosaggio da 10 mg

Somministrare 1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato secondo le normative locali.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg

Somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Somministrare metà della soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato secondo le normative locali.

Dosaggio da 10 mg

Somministrare un quarto della soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato secondo le normative locali.

Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Utilizzare soltanto soluzioni limpide. La soluzione è destinata all’uso monouso.

Se non è necessario l’intero contenuto del flacone ricostituito, il farmaco non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Preparare la soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso al flacone contenente 40 mg di Esomeprazolo Ananta.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di 1 flacone di Esomeprazolo Ananta da 40 mg in fino a 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconi di Esomeprazolo Ananta da 40 mg ciascuno in fino a 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Conservazione dopo la ricostituzione della soluzione: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica in condizioni di utilizzo per 12 ore a temperatura ambiente non superiore a 30°C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Popolazione pediatrica

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio

L’esperienza riguardo a intossicazioni volontarie è attualmente molto limitata. I sintomi osservati dopo assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche e pertanto non viene efficacemente rimosso mediante dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse che si verificano più frequentemente durante gli studi clinici (nonché nel periodo successivo all’immissione in commercio del medicinale), si segnalano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell’uso del medicinale è simile per le diverse forme farmaceutiche, per le indicazioni terapeutiche, per le fasce d’età e per le popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Le seguenti reazioni avverse al medicinale sono state osservate o sospettate nel corso del programma di studi clinici con esomeprazolo, per somministrazione orale o endovenosa.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: edema periferico, iponatriemia, ipomagnesiemia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); l’ipomagnesiemia grave può essere correlata all’ipocalcemia; l’ipomagnesiemia può inoltre essere associata all’ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, agitazione, confusione mentale, depressione, aggressività, allucinazioni.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiro, parestesia, sonnolenza, alterazione del gusto.

Disturbi della vista: visione offuscata.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi gastrici fondici (benigni), secchezza orale, stomatite, candidosi gastrointestinale, colite microscopica.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite con o senza ittero, insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con preesistente malattia epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni nel sito di somministrazione*, dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria, alopecia, fotosensibilità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: fratture di femore, polso o colonna vertebrale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), artralgia, mialgia, debolezza muscolare.

Disturbi renali e urinari: nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata riportata insufficienza renale.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione: malessere, sudorazione aumentata.

*Le reazioni nel sito di somministrazione si sono verificate principalmente nello studio con l’uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore). Negli studi preclinici con esomeprazolo per somministrazione endovenosa non sono state osservate irritazioni vascolari, ma è stata notata una lieve reazione infiammatoria nel tessuto alla sede di iniezione sottocutanea (perivenosa). I risultati degli studi preclinici hanno indicato che la manifestazione clinica dell’irritazione tissutale era correlata alla concentrazione.

Alterazioni visive irreversibili sono state segnalate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo per via endovenosa, specialmente in dosi elevate, anche se non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati di uno studio con esomeprazolo somministrato per 4 giorni, una volta al giorno, in bambini di età compresa tra 1 e 18 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Complessivamente, 57 pazienti sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni). I dati sulla sicurezza del medicinale sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell’esomeprazolo e non sono emerse nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere usato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

1 flaconcino con liofilizzato in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Aspiro Pharma Limited.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.