Erlotinib Krka
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Erlotinib Krka (Erlotinib KRKA)
Composizione:
Principio attivo: erlotinib;
Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg, 100 mg o 150 mg di erlotinib sotto forma di cloridrato di erlotinib;
Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, laurilsolfato sodico, sodio ammidocroscarmellosa (tipo A), silicato di calcio, stearato di magnesio;
Rivestimento film: miscela pellicolante: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, propilenglicole; ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse da 100 mg; ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 25 mg e 100 mg.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
Compresse da 25 mg: compresse leggermente biconvesse, rotonde, di colore giallo pallido, rivestite con film, con bordi smussati e incisione "25" su un lato.
Compresse da 100 mg: compresse leggermente biconvesse, rotonde, di colore arancio-rosa pallido, rivestite con film, con bordi smussati e incisione "100" su un lato.
Compresse da 150 mg: compresse biconvesse, rotonde, bianche o quasi bianche, rivestite con film, con bordi smussati e incisione "150" su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitori della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Erlotinib. Codice ATC L01EB02.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib determina un marcato inibizione della fosforilazione intracellulore dell'EGFR. L'EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della fosfotirosina dell'EGFR porta all'arresto della crescita cellulare e alla morte cellulare.
Le mutazioni attivanti dell'EGFR possono portare all'attivazione costitutiva di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di erlotinib nel bloccare il segnale mediato dall'EGFR in queste neoplasie positive alla mutazione dell'EGFR è spiegata dall'elevata affinità di legame di erlotinib al sito di legame dell'ATP nel dominio chinasi mutato. Bloccando la trasmissione del segnale downstream, si arresta la proliferazione cellulare e si induce la morte cellulare attraverso apoptosi naturale. Nei modelli murini con sovraespressione di queste mutazioni attivanti l'EGFR, si osserva una regressione delle neoplasie.
Farmacocinetica
Assorbimento
La concentrazione massima di erlotinib nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo l'assunzione orale può aumentare in presenza di cibo.
Distribuzione
Erlotinib ha un volume apparente di distribuzione medio di 232 l e si distribuisce nei tessuti tumorali umani. In uno studio su 4 pazienti (3 con carcinoma polmonare non a piccole cellule [CPNPC] e 1 con carcinoma della laringe), che assumevano Erlotinib Krka alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno contenevano erlotinib nel tessuto con una concentrazione media di 1185 ng/g di tessuto. Questo corrisponde mediamente al 63% (intervallo 5–161%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g di tessuto, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88–130%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-acido glicoproteina (AAG).
Metabolismo
Erlotinib viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi del sistema citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extrapatico di erlotinib avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue; CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale possono inoltre contribuire all'eliminazione metabolica di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) O-dimetilazione di uno o entrambi i catene laterali con successiva ossidazione ad acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola con successivo idrolisi ad acidi aromatici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenilacetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per O-demetilazione di una delle catene laterali, mostrano un'attività comparabile a quella di erlotinib in saggi preclinici in vitro e modelli in vivo di tumore. Sono presenti nel plasma a concentrazioni inferiori al 10% di quelle di erlotinib, con una farmacocinetica simile a quella di erlotinib.
Eliminazione
I metaboliti di erlotinib vengono eliminati principalmente con le feci (>90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta viene eliminata renali (circa il 9%). Meno del 2% della dose orale assunta viene escreta come sostanza attiva invariata. Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 591 pazienti trattati con Erlotinib Krka in monoterapia ha mostrato un clearance apparente medio di 4,47 l/ora con una mediana dell'emivita di eliminazione di 36,2 ore. Pertanto, si può prevedere che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sia di circa 7–8 giorni.
Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti
Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato dipendenze clinicamente rilevanti tra il clearance apparente previsto e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia del paziente. La farmacocinetica di erlotinib dipende da parametri quali la concentrazione sierica di bilirubina totale, l'AAG e l'abitudine attuale al fumo. Una riduzione del clearance di erlotinib è stata osservata con l'aumento della concentrazione di bilirubina totale e di AAG. L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Tuttavia, nei fumatori si osserva un clearance accelerato di erlotinib, confermato in uno studio farmacocinetico con dose singola di erlotinib 150 mg in soggetti non fumatori e fumatori attuali. La concentrazione geometrica media massima (Cmax) è stata di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio tra non fumatori e fumatori del 65,2% (IC 95%: 44,3 – 95,9; p=0,031). L'area sotto la curva AUC0-inf geometrica media è stata di 18726 ng•h/ml nei non fumatori e di 6718 ng•h/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7 – 54,3; p<0,0001). La concentrazione geometrica media a 24 ore (C24h) è stata di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82 – 30,2; p=0,0001).
Nello studio di fase III di base, nei pazienti fumatori con CPNPC, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario è stata di 0,65 µg/ml (n=16), circa la metà rispetto ai pazienti ex fumatori o non fumatori (1,28 µg/ml, n=108). Ciò è stato accompagnato da un aumento del 24% del clearance plasmatico di erlotinib.
In uno studio di fase I con aumento della dose in pazienti con CPNPC fumatori, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-dipendente dell'esposizione a erlotinib con l'aumento della dose di Erlotinib Krka da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo la dose di 300 mg nei fumatori in questo studio è stata di 1,22 µg/ml (n=17) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sulla base dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare durante il trattamento con Erlotinib Krka, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.
Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la co-somministrazione di farmaci oppioidi aumenta l'esposizione a erlotinib di circa l'11%.
Un secondo studio farmacocinetico di popolazione è stato condotto con dati provenienti da 204 pazienti con cancro del pancreas trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che le covarianti che influenzano il clearance di erlotinib nei pazienti con cancro del pancreas sono sostanzialmente le stesse osservate negli studi precedenti di monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti delle covarianti. La somministrazione concomitante di gemcitabina non influenza il clearance plasmatico di erlotinib.
Pediatria
Studi specifici in bambini non sono stati condotti.
Pazienti anziani
Studi specifici in pazienti anziani non sono stati condotti.
Disfunzione epatica
Erlotinib viene principalmente eliminato attraverso il fegato. In pazienti con tumori solidi e compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7–9), i valori geometrici medi dell'AUC0-t e della Cmax di erlotinib sono stati rispettivamente di 27000 ng•h/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng•h/ml e 1090 ng/ml in pazienti con funzione epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con compromissione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, un aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una riduzione della velocità di eliminazione di erlotinib.
Disfunzione renale
Erlotinib e i suoi metaboliti vengono eliminati in quantità minime dai reni, con meno del 9% della dose singola escreta nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata osservata una correlazione clinicamente rilevante tra il clearance di erlotinib e il clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC)
Prima linea di trattamento per i pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR.
Erlotinib Krka è anche indicato per il passaggio a un trattamento di mantenimento nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR e malattia stabile dopo chemioterapia di prima linea.
Erlotinib Krka è inoltre indicato per il trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo l’insuccesso di almeno uno schema chemioterapico precedente. Nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti EGFR, Erlotinib Krka è indicato quando altre opzioni terapeutiche non sono adatte all’uso.
Nella prescrizione di Erlotinib Krka, si devono considerare i fattori associati alla sopravvivenza prolungata. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici rilevanti del trattamento nei pazienti con tumori privi di recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) in base ai risultati dell’analisi immunoistochimica.
Cancro del pancreas
Trattamento del carcinoma del pancreas metastatico in combinazione con gemcitabina.
Nella prescrizione di Erlotinib Krka, si devono considerare i fattori associati alla sopravvivenza prolungata.
Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.
Controindicazioni.
Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.
Erlotinib e altri substrati CYP
L’erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un inibitore moderatamente potente del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un potente inibitore della glucuronidazione UGT1A1 in vitro.
Il significato fisiologico dell’inibizione potente del CYP1A1 è sconosciuto a causa dell’espressione estremamente limitata del CYP1A1 nei tessuti umani.
Quando l’erlotinib è stato somministrato con ciprofloxacina, un inibitore moderatamente potente del CYP1A2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) è aumentata del 39%, mentre la Cmax non è risultata statisticamente significativamente modificata. Analogamente, l’AUC dei metaboliti attivi è aumentata del 60% e del 48% rispettivamente per AUC e Cmax. Il significato clinico di questo aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve fare attenzione quando si prescrive Erlotinib Krka con ciprofloxacina o con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio, con fluvoxamina). Se si verificano reazioni avverse legate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.
La terapia precedente o la somministrazione concomitante di Erlotinib Krka non ha causato variazioni nel clearancio di substrati prototipici del CYP3A4 – midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità orale del midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato del CYP3A4/2C8, quando somministrato contemporaneamente. Per questo motivo, interazioni significative con il clearancio di altri substrati del CYP3A4 sono improbabili.
L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente attraverso questa via metabolica. Nei pazienti con bassa espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert), è possibile un aumento della concentrazione sierica di bilirubina; pertanto, il loro trattamento richiede cautela.
L’erlotinib è metabolizzato nel fegato attraverso i citocromi epatici, principalmente dagli enzimi CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP1A2. Il metabolismo extraepatico mediato dal CYP3A4 nell’intestino tenue, dal CYP1A1 nei polmoni e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale può inoltre contribuire potenzialmente al clearancio metabolico dell’erlotinib. Sono possibili interazioni potenziali con principi attivi che sono metabolizzati da questi enzimi o che sono loro induttori o inibitori.
I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione contemporanea di erlotinib con chetocanazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni) – un potente inibitore del CYP3A4 – ha determinato un aumento dell’esposizione all’erlotinib (86% in AUC e 69% in Cmax). Si deve fare attenzione quando si prescrive Erlotinib Krka con potenti inibitori del CYP3A4, in particolare con agenti antifungini della classe degli azoli (chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di sviluppo di tossicità, la dose di Erlotinib Krka deve essere ridotta.
I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni) – un potente induttore del CYP3A4 – ha causato una riduzione mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina è stata somministrata contemporaneamente a una dose singola di 450 mg di Erlotinib Krka, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) è risultata pari al 57,5% di quella osservata dopo una dose singola di Erlotinib Krka 150 mg in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Erlotinib Krka e induttori del CYP3A4. Ai pazienti che necessitano di un trattamento concomitante con Erlotinib Krka e un potente induttore del CYP3A4 (come la rifampicina), si deve considerare un aumento della dose di Erlotinib Krka fino a 300 mg con un attento monitoraggio del paziente (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli sierici di elettroliti). Se il medicinale è ben tollerato per oltre 2 settimane, la dose può essere aumentata fino a 450 mg con un rigoroso controllo della sicurezza. Una riduzione dell’esposizione all’erlotinib è possibile quando somministrato contemporaneamente ad altri induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati a base di erba di San Giovanni). L’uso combinato di questi medicinali con erlotinib richiede cautela. Ove possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori del CYP3A4.
Erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine
È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, inclusi casi isolati con esito fatale, con l’uso concomitante di Erlotinib Krka e anticoagulanti derivati dalle cumarine, inclusa la warfarina. Ai pazienti che ricevono anticoagulanti derivati dalle cumarine deve essere controllato regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.
Erlotinib e statine
Quando Erlotinib Krka viene somministrato in combinazione con statine, può aumentare il rischio di miopatia indotta dalle statine, inclusi casi rari di rabdomiolisi.
Erlotinib e pazienti fumatori
I risultati di uno studio farmacocinetico su pazienti non fumatori e su quelli attualmente fumatori hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione plasmatica di erlotinib dopo 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, i fumatori devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con Erlotinib Krka, a causa della riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib in caso di continuazione del fumo. Sulla base dei dati dello studio CURRENTS, non sono emerse evidenze di un beneficio della dose più alta di erlotinib (300 mg) rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nei fumatori attivi. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi di 300 mg e 150 mg, ma si è osservato un aumento significativo della frequenza di eruzioni cutanee, malattia interstiziale polmonare e diarrea nei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di erlotinib (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Proprietà particolari», «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Erlotinib e inibitori della glicoproteina P
L’erlotinib è un substrato del trasportatore di sostanze attive glicoproteina P. La somministrazione concomitante di Erlotinib Krka e inibitori della glicoproteina P (ad esempio, ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, in particolare per il sistema nervoso centrale, ad esempio effetti tossici, non sono state stabilite. Si deve fare attenzione in tali situazioni.
Erlotinib e medicinali che influenzano il pH
L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a un pH superiore a 5. I medicinali che influenzano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influenzare la solubilità e la biodisponibilità dell’erlotinib. Quando Erlotinib Krka è stato somministrato contemporaneamente a omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, l’AUC e la Cmax di erlotinib sono diminuite rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax o il tempo di emivita non sono risultati modificati. Quando Erlotinib Krka è stato somministrato contemporaneamente a ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’AUC e la Cmax di erlotinib sono diminuite rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di Erlotinib Krka quando somministrato contemporaneamente a tali medicinali possa compensare la riduzione dell’esposizione. Tuttavia, nei casi in cui Erlotinib Krka è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax di erlotinib sono diminuite solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’effetto degli antiacidi sull’assorbimento di erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento di erlotinib, che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare la combinazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se è necessaria una terapia con antiacidi durante l’uso di Erlotinib Krka, questi medicinali devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione della dose giornaliera di Erlotinib Krka. Se viene prescritta ranitidina, l’assunzione deve essere alternata con quella di Erlotinib Krka: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.
Erlotinib e gemcitabina
In uno studio di fase Ib non è stata osservata alcuna influenza significativa della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Erlotinib e carboplatino/paclitaxel
L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0-48) del 10,6%, ma ciò non ha rilevanza clinica. Nella pratica clinica, possono essere presenti altri fattori concomitanti che determinano un aumento dell’esposizione al carboplatino, come il deterioramento della funzionalità renale. Non è stato osservato alcun effetto significativo del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.
Erlotinib e capecitabina
La capecitabina può determinare un aumento della concentrazione di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui erlotinib era somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.
Erlotinib e inibitori del proteasoma
Data il meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, inclusi il bortezomib, influenzino l’azione degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), tra cui l’erlotinib. Dati clinici limitati e risultati di studi preclinici, che hanno mostrato la degradazione dell’EGFR indotta dai proteasomi, sostengono tale effetto.
Caratteristiche particolari di impiego.
Test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico
Quando si considera l'uso di Erlotinib Krka come trattamento di prima linea o trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, è importante determinare lo stato di mutazione EGFR del paziente.
Un test validato, affidabile e sensibile, con una soglia predefinita di positività per determinare lo stato di mutazione EGFR, deve essere eseguito utilizzando il DNA tumorale ottenuto da un campione di tessuto oppure il DNA libero circolante (cf-DNA) ottenuto da un campione di sangue (plasma), in conformità con la pratica medica locale.
Se viene utilizzato un test cf-DNA basato sul plasma e il risultato è negativo per le mutazioni attivanti, in caso di fattibilità si dovrebbe eseguire un test sul tessuto, poiché esiste la possibilità di risultati falsamente negativi con i test basati sul plasma.
Uso nei pazienti fumatori
Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib nei fumatori è ridotta rispetto a quella nei pazienti non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente rilevante (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Malattia polmonare interstiziale
Casi di eventi simili alla malattia polmonare interstiziale (eventi di tipo MPI), inclusi quelli con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, cancro del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con Erlotinib Krka. Nello studio di base BR.21, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che ricevevano placebo o Erlotinib Krka, l'incidenza di MPI è stata dello 0,8% in ciascun gruppo. L'incidenza di eventi di tipo MPI nei pazienti con cancro del pancreas che ricevevano Erlotinib Krka e gemcitabina è stata del 2,5% rispetto allo 0,4% nel gruppo che riceveva gemcitabina e placebo. L'incidenza complessiva di eventi MPI nei pazienti trattati con Erlotinib Krka, inclusi quelli in studi non controllati e studi con chemioterapia concomitante, è del 0,6% rispetto allo 0,2% nei pazienti che ricevevano placebo. Gli eventi di tipo MPI comprendono polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, pneumonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite oblitterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrazione polmonare e alveolite, che si sono verificati da alcuni giorni a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con Erlotinib Krka. Spesso erano presenti fattori concomitanti come chemioterapia o radioterapia precedente o concomitante, malattie polmonari parenchimali pregresse, metastasi polmonari o infezioni. Un'incidenza elevata di MPI (circa il 5% con un tasso di mortalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti di origine giapponese.
In caso di comparsa di nuovi sintomi respiratori o di peggioramento di sintomi preesistenti di origine sconosciuta (dispnea, tosse e febbre), l'assunzione di Erlotinib Krka deve essere temporaneamente interrotta fino a chiarimento della causa. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere monitorati attentamente per la possibile comparsa di tossicità di tipo MPI. In caso di sviluppo di MPI, l'uso di Erlotinib Krka deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Diarrea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale
La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con Erlotinib Krka. In caso di diarrea grave o moderata, si deve somministrare, ad esempio, loperamide. In alcuni casi è necessario ridurre il dosaggio del medicinale. Negli studi clinici, il dosaggio è stato ridotto in passaggi di 50 mg. Riduzioni di dosaggio in passaggi di 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, l'uso di Erlotinib Krka deve essere sospeso e devono essere adottate misure adeguate per correggere la disidratazione (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati raramente casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi con esito fatale). Alcuni casi erano dovuti a grave disidratazione secondaria a diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione era complicata dalla chemioterapia concomitante. Nei casi più gravi o persistenti di diarrea o nei casi che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio concomitanti (uso concomitante di altri farmaci, sintomi o patologie o altri fattori di predisposizione, inclusa l'età avanzata), l'uso di Erlotinib Krka deve essere interrotto e devono essere adottate misure adeguate per la reidratazione endovenosa intensiva. Nei pazienti a rischio di disidratazione, si deve anche monitorare la funzionalità renale e i livelli ematici di elettroliti, inclusa la potassiemia.
Epatotossicità
Durante l'uso di erlotinib sono stati riportati casi gravi di danno epatico indotto da farmaci (DILI), inclusi epatite, epatite acuta e insufficienza epatica (inclusi casi fatali). I fattori di rischio possono includere patologie epatiche preesistenti o l'uso concomitante di farmaci epatotossici. Durante il trattamento con erlotinib si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità epatica. La frequenza del monitoraggio della funzionalità epatica deve essere aumentata nei pazienti con insufficienza epatica preesistente o ostruzione delle vie biliari. I pazienti che riferiscono sintomi che possono indicare un danno epatico devono essere sottoposti a una valutazione clinica urgente e a misurazioni dei parametri di funzionalità epatica. In caso di alterazioni significative della funzionalità epatica, l'uso di Erlotinib Krka deve essere sospeso (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Perforazioni gastrointestinali
I pazienti che assumono Erlotinib Krka sono a rischio aumentato di sviluppare perforazioni gastrointestinali, che si verificano raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Un rischio aumentato di perforazione gastrointestinale è stato osservato nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con ulcera peptica o malattia diverticolare in anamnesi. In caso di perforazione gastrointestinale, il trattamento con Erlotinib Krka deve essere definitivamente interrotto (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Lesioni cutanee bollose ed esfoliative
Durante il trattamento con Erlotinib Krka sono state osservate lesioni cutanee bollose, vescicolari ed esfoliative, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di lesioni cutanee bollose, vescicolari ed esfoliative, il trattamento con Erlotinib Krka deve essere temporaneamente sospeso o interrotto. I pazienti con lesioni cutanee bollose ed esfoliative devono essere sottoposti a valutazione per infezioni cutanee e trattati in base alle raccomandazioni locali.
Disturbi visivi
I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, come comparsa acuta o peggioramento di condizioni come infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, visione offuscata, dolore e/o arrossamento oculare, devono essere immediatamente indirizzati a una visita oculistica specialistica. In caso di diagnosi confermata di cheratite ulcerativa, il trattamento con Erlotinib Krka deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con Erlotinib Krka. Erlotinib Krka deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta inoltre un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Casi molto rari di perforazione o formazione di ulcere della cornea durante il trattamento con Erlotinib Krka sono stati riportati (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Interazioni con altri medicinali
Gli inibitori potenti degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia dell'erlotinib, mentre gli inibitori potenti del CYP3A4 possono causare un aumento della tossicità. Si deve evitare l'uso concomitante di Erlotinib Krka con medicinali di questi tipi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Altre forme di interazione
L'erlotinib presenta una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I medicinali che alterano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (TGI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi, possono influenzare la solubilità dell'erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È improbabile che un aumento della dose di Erlotinib Krka durante l'assunzione concomitante di questi medicinali possa compensare la riduzione dell'esposizione. Si deve evitare l'assunzione concomitante di Erlotinib Krka e inibitori della pompa protonica. Le conseguenze dell'uso concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi non sono note, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità; pertanto si deve evitare l'uso concomitante (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario, durante il trattamento con Erlotinib Krka, gli antiacidi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di Erlotinib Krka.
Erlotinib Krka contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza grave di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale con scadenza superata. L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Non ci sono dati sufficienti sull'uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato l'assenza di segni di teratogenicità o anomalie nel parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti negativi sulla gravidanza, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un aumento della letalità embrionale e fetale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.
Donne in età fertile
Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Erlotinib Krka e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve essere proseguito solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se erlotinib sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di erlotinib sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. Poiché il potenziale di danni al neonato allattato al seno è sconosciuto, la madre deve essere avvertita di evitare l'allattamento durante il trattamento con Erlotinib Krka e per almeno due settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità
Gli studi sugli animali indicano l'assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti indesiderati sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato dimostrato un effetto sugli indici riproduttivi. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.
Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull'effetto di Erlotinib Krka sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari; tuttavia, l'uso di erlotinib non è associato a disturbi della funzione cognitiva.
Modalità di somministrazione e dosi.
Il trattamento con Erlotinib Krka deve essere effettuato da un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche.
Carcinoma non a piccole cellule del polmone
Prima di iniziare il trattamento con Erlotinib Krka, nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) metastatico o avanzato che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia, deve essere effettuata un'analisi delle mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
La dose raccomandata di Erlotinib Krka è di 150 mg una volta al giorno, da assumere almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.
Carcinoma del pancreas
La dose raccomandata di Erlotinib Krka è di 100 mg una volta al giorno, da assumere almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto, in associazione con gemcitabina (vedere anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazioni – carcinoma del pancreas).
Se nei primi 4-8 settimane di trattamento non si manifestano eruzioni cutanee, si dovrà considerare la prosecuzione della terapia con Erlotinib Krka (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).
In caso di necessità di aggiustamento della dose, questa deve essere ridotta gradualmente di 50 mg (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).
Erlotinib Krka è disponibile in compresse da 25 mg, 100 mg e 150 mg.
Quando si utilizzano contemporaneamente substrati e modulatori del CYP3A4, potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Alterazioni della funzionalità epatica
L'erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto con la bile. Benché l'esposizione all'erlotinib sia risultata approssimativamente simile nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, si deve procedere con cautela nell'impiego di Erlotinib Krka nei pazienti con insufficienza epatica. In caso di comparsa di reazioni avverse gravi, la dose deve essere ridotta o il trattamento interrotto. Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti con grave insufficienza epatica (AST/SGOT (aspartato aminotransferasi/serum glutammico ossalacetico transaminasi) e ALT/SGPT (alanina aminotransferasi/serum glutammico piruvico transaminasi) > 5 volte il limite superiore della norma (LSN)); pertanto, l'uso di Erlotinib Krka in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).
Alterazioni della funzionalità renale
La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti con compromissione renale non sono state studiate (concentrazione di creatinina sierica 1,5 volte superiore al LSN). In base ai dati farmacocinetici, non è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L'uso di Erlotinib Krka nei pazienti con grave compromissione renale non è raccomandato.
Uso nei pazienti fumatori
Il fumo riduce l'esposizione all'erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Erlotinib Krka nei pazienti con NSCLC fumatori è di 300 mg. Per la dose di 300 mg non è stata dimostrata un'efficacia superiore rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nei pazienti che continuano a fumare, in un trattamento di seconda linea dopo fallimento della chemioterapia. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 e 150 mg, tuttavia nei pazienti trattati con dosi più elevate di erlotinib si è osservato un significativo aumento della frequenza di eruzioni cutanee, malattia polmonare interstiziale e diarrea. Ai pazienti che continuano a fumare si raccomanda di smettere (vedere paragrafi «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacocinetiche»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di erlotinib nelle indicazioni registrate nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L'uso di Erlotinib Krka nei bambini non è raccomandato.
Sovradosaggio.
Sintomi
L'assunzione orale singola di Erlotinib Krka fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata ben tollerata. La tollerabilità dell'assunzione ripetuta del medicinale due volte al giorno alla dose di 200 mg in volontari sani peggiorava solo dopo alcuni giorni di trattamento. Secondo i dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata, possono manifestarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.
Trattamento
In caso di sospetto di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia sintomatica.
Effetti indesiderati.
Profilo di sicurezza sintetico
La valutazione della sicurezza di erlotinib si basa sui dati di oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di 150 mg di erlotinib come monoterapia e sui dati di oltre 300 pazienti che hanno ricevuto erlotinib 100 mg o 150 mg in combinazione con gemcitabina.
Monoterapia NSCLC
Prima linea di trattamento in pazienti con mutazioni EGFR
In uno studio randomizzato in aperto di Fase III (ML20650) condotto su 154 pazienti, la sicurezza di erlotinib è stata valutata in 75 pazienti trattati in prima linea per NSCLC con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
Gli effetti indesiderati più comuni furono eruzioni cutanee e diarrea, la maggior parte delle quali di grado 1 e 2, e che non richiesero l’interruzione del farmaco. Ulteriori informazioni riguardo al grado e alla frequenza di eruzioni cutanee e diarrea per tutti gli studi clinici sono disponibili nella sezione «Descrizione degli effetti indesiderati specifici» riportata più avanti.
Terapia di mantenimento
In altri due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di Fase III (BO18192, SATURN e BO25460, IUNO), Erlotinib Krka è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico, dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Erlotinib Krka negli studi BO18192 e BO25460 furono eruzioni cutanee e diarrea.
Seconda linea e successive linee di trattamento
In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (in cui Erlotinib Krka è stato somministrato come seconda linea di trattamento), gli effetti indesiderati più comuni furono eruzioni cutanee e diarrea, la maggior parte delle quali di grado 1 e 2, e risolte senza intervento. Il tempo mediano all’insorgenza dell’eruzione cutanea fu di 8 giorni, e alla comparsa della diarrea di 12 giorni.
Carcinoma del pancreas (somministrazione concomitante di erlotinib con gemcitabina)
Negli studi principali PA.3, condotti su pazienti con carcinoma del pancreas che ricevevano erlotinib alla dose di 100 mg in combinazione con gemcitabina, gli effetti indesiderati più comuni furono affaticamento, eruzioni cutanee e diarrea. Il tempo mediano all’insorgenza dell’eruzione cutanea fu di 10 giorni, e all’insorgenza della diarrea di 15 giorni, rispettivamente.
Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati
La frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing con erlotinib, somministrato singolarmente o in combinazione con chemioterapia, è riassunta nella Tabella 1. Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi secondo il MedDRA. I seguenti criteri sono utilizzati per definire la frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1
Riassunto degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing, classificati per frequenza:
| Infezioni e infestazioni |
|
| Molto frequente |
infezioni* |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Molto frequente |
anoressia, perdita di peso |
| Disturbi psichiatrici |
|
| Molto frequente |
depressione |
| Patologie del sistema nervoso |
|
| Molto frequente |
neuropatia, cefalea |
| Patologie dell'occhio |
|
| Molto frequente |
cheratoconjunctivitis sicca |
| Frequente |
cheratite, congiuntivite |
| Non comune |
alterazioni delle ciglia* |
| Molto raro |
perforazione della cornea, formazione di ulcere corneali, uveite |
| Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
|
| Molto frequente |
dispnea, tosse |
| Frequente |
epistassi |
| Non comune |
malattia polmonare interstiziale (IPD)* |
| Patologie gastrointestinali |
|
| Molto frequente |
diarrea*, nausea, vomito, stomatite, dolore addominale, dispepsia, meteorismo |
| Frequente |
emorragie gastrointestinali* |
| Non comune |
perforazioni gastrointestinali * |
| Raro |
pneumatosi intestinale |
| Patologie epatiche e della colecisti |
|
| Molto frequente |
Alterazioni dei test di funzionalità epatica* |
| Raro |
insufficienza epatica*, epatite |
| Non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili) |
Epatite acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto frequente |
eruzioni cutanee*, prurito |
| Frequente |
alopecia, secchezza cutanea, paronichia, follicolite, acne/dermatite acneiforme, crepe della pelle |
| Non comune |
irsutismo, alterazioni delle sopracciglia, fragilità e perdita delle unghie, reazioni cutanee di lieve entità, come iperpigmentazione |
| Raro |
sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare |
| Molto raro |
sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi epidermica tossica* |
| Patologie renali e urinarie |
|
| Frequente |
insufficienza renale |
| Non comune |
neprite, proteinuria |
| Disturbi generali |
|
| Molto frequente |
affaticamento, febbre, brividi |
*Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Descrizione di singole reazioni avverse» riportata di seguito.
Descrizione di singole reazioni avverse
Eruzione cutanea
Eruzione cutanea, inclusa dermatite acneiforme. In generale, l'eruzione si presenta come un'eritema lieve o moderata con lesioni papulo-pustolose, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Ai pazienti che si espongono al sole potrebbe essere raccomandato di indossare abbigliamento protettivo e/o di utilizzare una crema solare protettiva (ad esempio, contenente filtri minerali).
Diarrea
La diarrea può portare a disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale, inclusi casi fatali (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Tabella 2: Riassunto della frequenza e gravità delle eruzioni cutanee e della diarrea osservate in ciascuno studio clinico
| Studio |
Indicazione |
Rash (%) |
Diarrhea (%) |
||||||||
| Frequenza |
Azioni intraprese |
Frequenza |
Azioni intraprese |
||||||||
| Qualsiasi |
3 |
4 |
Interr.1 |
Mod.2 |
Qualsiasi |
3 |
4 |
Interr.1 |
Mod.2 |
||
| ML20650 |
NSCLC |
80 |
9 |
0 |
1 |
11 |
57 |
4 |
0 |
1 |
7 |
| BO18192 |
NSCLC |
49,2 |
6,0 |
0 |
1 |
8,3 |
20,3 |
1,8 |
0 |
<1 |
3 |
| BO25460 |
NSCLC |
39,4 |
5,0 |
0 |
0 |
5,6 |
24,2 |
2,5 |
0 |
0 |
2,8 |
| BR.21 |
NSCLC |
75 |
9 |
1 |
6 |
54 |
6 |
1 |
1 |
||
| PA.3 |
Cancro del pancreas |
- |
5 |
1 |
2 |
- |
5 |
1 |
2 |
||
1Sospensione
2Modifica della posologia
Infezioni
Infezioni gravi con o senza neutropenia, inclusi polmonite, sepsi e cellulite.
Alterazioni delle ciglia
Le alterazioni comprendono crescita di ciglia ectopiche, ipertricosi ed ispessimento delle ciglia.
Malattia polmonare interstiziale (MPIL)
Comprende casi di MPIL con esiti letali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) o altre neoplasie solide in progressione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Un’incidenza più elevata è stata osservata nei pazienti del Giappone (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Emorragie gastrointestinali
Comprende esiti letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Negli studi clinici, alcuni casi erano associati all’uso concomitante di warfarin, altri all’uso concomitante di FANS (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le perforazioni del tratto gastrointestinale hanno incluso anche esiti letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Alterazioni dei test di funzionalità epatica
Le alterazioni comprendevano aumento delle alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina. La maggior parte dei casi erano di grado lieve o moderato, transitori o associati a metastasi epatiche.
Insufficienza epatica
Comprende casi letali. I fattori di rischio possono includere patologie epatiche preesistenti o l’assunzione concomitante di farmaci epatotossici (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Sindrome di Stevens-Johnson/Necrolisi epidermica tossica
Comprende casi letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.
Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Confezione.
10 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.
KRKA-FARMA d.o.o. / KRKA-FARMA d.o.o.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croazia / V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.