Eplerenone

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE EPLERIK

Composizione:

principio attivo: eplerenone;

1 compressa rivestita con film contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (intragranulare), cellulosa microcristallina (extragranulare), croscarmellosa sodica, ipromellosa, laurilsolfato sodico, talco, stearato di magnesio, acqua purificata; rivestimento: ipromellosa, polisorbato 80, macrogol (PEG 4000), biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), acqua purificata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali:

compresse da 25 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo chiaro, rivestite con film, con impresso «E9RN» su un lato e «25» sull'altro;

compresse da 50 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo chiaro, rivestite con film, con impresso «E9RN» su un lato e «50» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone. Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'eplerenone presenta una selettività relativa per il legame con i recettori ricombinanti umani dei mineralcorticoidi rispetto all'interazione con i recettori ricombinanti umani dei glucocorticoidi, del progesterone e degli androgeni. L'eplerenone impedisce il legame del recettore con l'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi patofisiologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che l'eplerenone determina un aumento sostenuto del livello di renina nel plasma e del livello di aldosterone nel siero, coerente con l'inibizione del percorso di feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività della renina nel plasma e dei livelli di aldosterone nel sangue non compromette l'effetto dell'eplerenone.

Negli studi sull'intervallo di dosaggio nella insufficienza cardiaca cronica (classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association, NYHA), l'aggiunta di eplerenone alla terapia standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio cardiologico-nefrologico sottostante EPHESUS (studio sull'efficacia e mortalità con l'uso di eplerenone in pazienti con infarto miocardico acuto complicato da disfunzione del ventricolo sinistro e insufficienza cardiaca), il trattamento con eplerenone ha determinato un aumento significativo dei livelli di aldosterone. I risultati ottenuti confermano il blocco dei recettori dei mineralcorticoidi in questa popolazione.

L'eplerenone è stato studiato nello studio EPHESUS. Si trattava di uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni, a cui hanno partecipato 6632 soggetti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata in base alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni dopo l'infarto miocardico acuto (mediana di 7 giorni), i soggetti hanno ricevuto, oltre alla terapia standard, eplerenone o placebo alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose è stata aumentata gradualmente (entro 4 settimane) fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. Durante lo studio, i soggetti hanno ricevuto terapia standard comprendente acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'ACE (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici dell'ansa (66%) o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi (60%).

Gli endpoint primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un endpoint combinato (esito fatale o ospedalizzazione dovuta a disturbi cardiovascolari). Il 14,4% dei soggetti del gruppo eplerenone e il 16,7% dei soggetti del gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei soggetti del gruppo eplerenone e il 30% del gruppo placebo hanno raggiunto i criteri dell'endpoint combinato (esito fatale o ospedalizzazione dovuta a disturbi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, l'eplerenone ha ridotto il rischio di esito fatale per qualsiasi causa del 15% (HR 0,85; IC 95% 0,75–0,96; p = 0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità dovuta a disturbi cardiovascolari. Il rischio di esito fatale o ospedalizzazione dovuta a disturbi cardiovascolari con l'uso di eplerenone è stato ridotto del 13% (HR 0,87; IC 95% 0,79–0,95; p = 0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per l'endpoint di mortalità totale e del 3,3% per l'endpoint di esito fatale o ospedalizzazione dovuta a disturbi cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'eplerenone è stata dimostrata principalmente quando il trattamento è stato somministrato a pazienti di età inferiore ai 75 anni. Il beneficio del trattamento in soggetti di età superiore ai 75 anni non è stato sufficientemente studiato. Un miglioramento o stabilizzazione della classe funzionale NYHA è stato osservato in una percentuale statisticamente significativa maggiore di soggetti che assumevano eplerenone rispetto ai pazienti del gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo eplerenone e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo eplerenone e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

Durante l'esame di 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche nell'ECG durante studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'eplerenone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (studio sulla frequenza di ospedalizzazione e mortalità con l'uso di eplerenone in pazienti con insufficienza cardiaca e sintomi lievi), è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di eplerenone alla terapia standard sui risultati clinici in soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo la classificazione NYHA).

Lo studio ha coinvolto soggetti di età superiore ai 55 anni, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% se la durata del QRS era superiore a 130 millisecondi, e che nei 6 mesi precedenti lo studio erano stati ospedalizzati per disturbi cardiovascolari o avevano livelli plasmatici di peptide natriuretico di tipo B (BNP) di almeno 250 pg/ml o livelli plasmatici di pro-BNP N-terminale di almeno 500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di eplerenone era di 25 mg una volta al giorno. Dopo 4 settimane, la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero non superasse 5 mmol/l. In alternativa, se la velocità stimata di filtrazione glomerulare era compresa tra 30–49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di eplerenone era di 25 mg ogni 2 giorni, aumentata successivamente a 25 mg una volta al giorno.

In totale, 2737 soggetti sono stati randomizzati (in doppio cieco) e hanno ricevuto eplerenone o placebo in aggiunta alla terapia di base con diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (19%), beta-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). Il valore medio della frazione di eiezione del ventricolo sinistro era di circa il 26%, e la durata media del complesso QRS era di circa 122 ms. La maggior parte dei soggetti (83,4%) era stata ospedalizzata nei 6 mesi precedenti la randomizzazione per disturbi cardiovascolari, circa la metà per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei soggetti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

L'endpoint primario (esito fatale per disturbi cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 soggetti (18,3%) del gruppo eplerenone e in 356 soggetti (25,9%) del gruppo placebo (HR 0,63; IC 95% 0,54–0,74; p < 0,001). L'effetto dell'eplerenone sui risultati per l'endpoint primario è stato osservato in modo costante in tutti i sottogruppi predefiniti.

L'endpoint secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) del gruppo eplerenone e in 213 soggetti (15,5%) del gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,62–0,93; p = 0,008). L'esito fatale per disturbi cardiovascolari è stato registrato in 147 soggetti (10,8%) del gruppo eplerenone e in 185 soggetti (13,5%) del gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,61–0,93; p = 0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 soggetti (11,8%) del gruppo eplerenone e in 96 soggetti (7,2%) del gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata nel gruppo eplerenone con frequenza statisticamente significativa inferiore rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo eplerenone e 48,4% nel gruppo placebo; p < 0,0001).

Popolazione pediatrica

L'uso di eplerenone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane con bambini ipertesi (età 4–16 anni, n = 304), l'uso di eplerenone alle dosi di 25–100 mg al giorno, che ha determinato un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato una riduzione efficace della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza di 1 anno con 149 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di eplerenone nei bambini di età inferiore ai 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché lo studio con bambini di età superiore ha dimostrato l'assenza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sugli effetti (a lungo termine) sull'assetto ormonale nei bambini.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima del farmaco nel plasma viene raggiunta circa dopo 1,5–2 ore. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 10–100 mg e meno che proporzionalmente con dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione

L'eplerenone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% e si lega principalmente alle α-1-glicoproteine acide. Il volume di distribuzione dell'eplerenone allo stato stazionario è stimato tra 42–90 l. L'eplerenone non ha tendenza a legarsi ai globuli rossi.

Biotrasformazione

Il metabolismo dell'eplerenone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nel plasma umano non sono stati identificati metaboliti attivi dell'eplerenone.

Eliminazione

Meno del 5% della dose di eplerenone viene eliminato nelle urine e nelle feci come farmaco inalterato. Dopo somministrazione orale di una dose singola di farmaco marcato radioattivamente, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% è stato escreto nelle urine. L'emivita di eliminazione dell'eplerenone è di circa 3–6 ore. La clearance apparente dal plasma è di circa 10 l/ora.

Uso in popolazioni specifiche di pazienti

Età, sesso e razza

Sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 100 mg una volta al giorno in categorie di soggetti comprendenti pazienti anziani (≥ 65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'eplerenone in base al sesso. Nei soggetti anziani, allo stato stazionario, si è osservato un aumento dei livelli di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18–45 anni). Nei soggetti di razza non nera, allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato su concentrazioni di eplerenone in 2 studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'eplerenone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. Nei pazienti con peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà più alta rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di eplerenone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di eplerenone nei bambini non sono state significativamente superiori rispetto a quelle negli adulti trattati con la dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione renale e in pazienti in emodialisi. Nei pazienti con insufficienza renale grave, AUC e Cmax allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti in emodialisi, questi parametri erano ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna correlazione tra la clearance plasmatica dell'eplerenone e la clearance della creatinina. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli di pazienti senza alterazione della funzione epatica. Cmax e AUC di eplerenone allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone nel trattamento di pazienti con grave compromissione epatica, la somministrazione di eplerenone a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca

In pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la classificazione NYHA), è stata condotta una valutazione della farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di età, peso corporeo e sesso corrispondenti. In base a questi risultati, l'analisi di popolazione della farmacocinetica dell'eplerenone condotta in un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che la clearance dell'eplerenone nei pazienti con insufficienza cardiaca non differisce dalla clearance del farmaco in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Eplerenone viene utilizzato come terapia aggiuntiva:

• alla terapia standard con β-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca dopo un recente infarto miocardico;
• alla terapia ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari negli adulti con insufficienza cardiaca di classe II (cronica) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo «Composizione».
• Livelli di potassio nel siero > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento.
• Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²).
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante di eplerenone in combinazione tripla con un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e un bloccante dei recettori dell’angiotensina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. L’eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). I diuretici risparmiatori di potassio possono anche potenziare l’effetto ipotensivo e di altri diuretici.

Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina

L’associazione di eplerenone con un inibitore dell’ACE e/o un bloccante dei recettori dell’angiotensina può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di alterazione della funzione renale, come gli anziani. L’eplerenone non deve essere somministrato contemporaneamente in combinazione tripla con un inibitore dell’ACE e un bloccante dei recettori dell’angiotensina (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Litio

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, sono stati riportati casi di tossicità da litio in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell’ACE e diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina, tacrolimus

Ciclosporina e tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare la somministrazione concomitante di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario somministrare ciclosporina o tacrolimus durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

L’insufficienza renale acuta può verificarsi in pazienti a rischio (anziani, pazienti disidratati, pazienti che assumono diuretici, pazienti con compromissione della funzionalità renale) a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte dei FANS). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, è possibile una riduzione dell’effetto antipertensivo. Si raccomanda di idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Trimetoprim

La somministrazione concomitante di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio nel siero e la funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

α1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina)

L’associazione di α1-bloccanti con eplerenone può aumentare l’effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica. Durante la somministrazione concomitante di α1-bloccanti, si raccomanda di monitorare lo stato clinico del paziente per evidenziare segni di ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene

La somministrazione concomitante di questi medicinali con eplerenone può potenzialmente potenziare l’effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Corticoidei, tetracosactide

La somministrazione concomitante di questi medicinali con eplerenone può ridurre l’effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi in vitro indicano che l’eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L’eplerenone non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina

L’esposizione sistemica (AUC) alla digossina aumenta del 16% quando somministrata concomitantemente con eplerenone (intervallo di confidenza al 90%: 4–30%). Si raccomanda cautela nella somministrazione di digossina a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin

Non sono state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela nella somministrazione di warfarin a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4

I risultati degli studi farmacocinetici con substrati modello del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative con l’eplerenone.

Inibitori del CYP3A4

Inibitori potenti del CYP3A4

La somministrazione concomitante di eplerenone con farmaci che inibiscono l’attività dell’enzima CYP3A4 può causare interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l’effetto di un inibitore potente del CYP3A4 (chetoconazolo 200 mg due volte al giorno), l’AUC dell’eplerenone aumenta del 441% (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante di eplerenone con inibitori potenti del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Inibitori deboli e moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con aumenti dell’AUC compresi tra il 98% e il 187%. Pertanto, quando eplerenone viene somministrato concomitantemente con inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di eplerenone con l’iperico (potente induttore del CYP3A4) ha determinato una riduzione del 30% dell’AUC di eplerenone. L’uso concomitante di induttori più potenti del CYP3A4 (come la rifampicina) potrebbe causare una riduzione ancora maggiore dell’AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell’efficacia di eplerenone, non è raccomandata la somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico) (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Antiacidici

Sulla base dei risultati di uno studio clinico di farmacocinetica, non ci si aspettano interazioni significative con l’assunzione concomitante di eplerenone e antiacidi.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Ipokalemia

Durante il trattamento con eplerenone, a causa del suo meccanismo d'azione, può svilupparsi iperkaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante ogni modifica della dose, è necessario monitorare i livelli di potassio nel siero. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia (come pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e diabete). Non è raccomandato l'uso di integratori di potassio dopo l'inizio del trattamento con eplerenone, a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che l'aggiunta di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone ha compensato l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare. L'uso concomitante di eplerenone con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina in una combinazione tripla non è raccomandato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale (inclusa microalbuminuria diabetica) è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio. Il deterioramento della funzione renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Anche se i risultati dello studio EPHESUS condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria sono limitati, in questo piccolo gruppo di pazienti si è osservata una frequenza maggiore di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la classificazione Child-Pugh), non si è verificato un aumento del potassio sierico superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono comunque un monitoraggio degli elettroliti. L'uso di eplerenone nei pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato; pertanto, eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Induttori del CYP3A4

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di eplerenone con potenti induttori del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di litio, ciclosporina, tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere utilizzato nei pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute dagli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sul corso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione e del feto, sul parto e sullo sviluppo postnatale. Eplerenone deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se eplerenone passi nel latte materno dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte delle ratti e uno sviluppo normale della prole esposta a eplerenone in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con il medicinale, tenendo conto dell'importanza del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sull'effetto di eplerenone sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Eplerenone non causa sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli a motore o l'utilizzo di macchinari si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di vertigini in seguito al trattamento con il medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

Il medicinale è disponibile in dosi da 25 mg e 50 mg per consentire una personalizzazione della dose. La dose massima giornaliera del medicinale è di 50 mg al giorno.

L’Eplerenone può essere assunto con o senza cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico

La dose di mantenimento raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella riportata di seguito).

Il trattamento con eplerenone viene generalmente iniziato tra i 3 e i 14 giorni successivi a un infarto miocardico acuto.

Pazienti con insufficienza cardiaca classe II (cronica) secondo la classificazione NYHA

Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica classe II secondo la classificazione NYHA deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella riportata di seguito e la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Non si deve iniziare il trattamento con eplerenone nei pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 5 mmol/l (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il livello sierico di potassio deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l’inizio del trattamento o qualsiasi aggiustamento della dose. Se necessario, il livello sierico di potassio deve essere monitorato periodicamente durante il trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione sierica di potassio, come indicato nella tabella riportata di seguito.

Adeguamento della dose dopo l’inizio del trattamento

Concentrazione di potassio nel siero sanguigno (mmol/l)	Azione	Correzione della dose
< 5,0	Aumento	Da 25 mg una volta ogni due giorni a 25 mg una volta al giorno Da 25 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno
5,0–5,4	Senza modifiche	La dose non viene modificata
5,5–5,9	Riduzione	Da 50 mg una volta al giorno a 25 mg una volta al giorno Da 25 mg una volta al giorno a 25 mg una volta ogni due giorni Da 25 mg una volta ogni due giorni alla sospensione temporanea
≥ 6,0	Sospensione temporanea	-

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento della concentrazione di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento può avvenire alla dose di 25 mg una volta ogni due giorni dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale del farmaco. Tuttavia, a causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come ad esempio disfunzioni epatiche di grado lieve o moderato. Si raccomanda di effettuare controlli periodici della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con alterazione lieve della funzionalità renale non necessitano di correzione della dose iniziale. Si raccomanda di effettuare controlli periodici della concentrazione di potassio nel siero e di aggiustare la dose del farmaco di conseguenza, come indicato nella tabella sopra.

Ai pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min) si deve iniziare il trattamento con una dose di 25 mg una volta ogni due giorni, aggiustando successivamente la dose in base alla concentrazione di potassio (vedi tabella sopra). Si raccomanda di effettuare controlli periodici della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non vi sono dati sull’uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico. Il trattamento di tali pazienti con eplerenone deve essere effettuato con cautela. L’uso di dosi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min non è stato studiato.

Eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Eplerenone non viene eliminato dal corpo mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non necessitano di correzione della dose iniziale. A causa dell’aumento dell’esposizione sistemica a eplerenone in questa categoria di pazienti, e in particolare nei pazienti anziani, si raccomanda di effettuare controlli frequenti e regolari della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Uso concomitante con altri medicinali

Quando eplerenone viene somministrato contemporaneamente a inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), si può iniziare il trattamento con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni disponibili al momento sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti avversi associati al sovradosaggio di eplerenone nell’uomo. Si prevede che le manifestazioni più probabili di un sovradosaggio in soggetti umani siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. Eplerenone non può essere eliminato dal corpo mediante emodialisi. È stato dimostrato che eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, si deve iniziare il trattamento secondo le norme standard.

Effetti indesiderati

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di eventi avversi con eplerenone è risultata simile a quella osservata con placebo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati potenzialmente correlati all'uso di eplerenone che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo durante il trattamento, oppure effetti indesiderati gravi che si sono manifestati più spesso rispetto al placebo, o quelli descritti durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza assoluta: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: pielonefrite, infezioni, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Patologie del sistema endocrino

Non comune: ipotiroidismo.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperkaliemia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), ipercolesterolemia.

Non comune: iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie psichiatriche

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sincope, capogiri, cefalea.

Non comune: ipoestesia.

Patologie cardiache

Comune: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale.

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione.

Non comune: trombosi arteriosa degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: angioedema, iperidrosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, stitichezza, vomito.

Non comune: meteorismo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, dolore alla schiena.

Non comune: dolore muscoloscheletrico.

Patologie renali e urinarie

Comune: alterazione della funzionalità renale (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie epatiche e biliari

Non comune: colecistite.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: malessere.

Esami diagnostici

Comune: aumento dell'azotemia, aumento della creatininemia.

Non comune: riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS, nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni è stato osservato un numero numericamente maggiore di ictus. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo trattato con eplerenone (30) e il gruppo placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse rivestite con film in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Síntesis España, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa

C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna