Epileptol®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EPILEPTAL® (EPILEPTAL)

Composizione:

Principio attivo: lamotrigina;

1 compressa contiene 25 mg, 50 mg oppure 100 mg di lamotrigina, calcolati come sostanza al 100%;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio starch glicollato (tipo A), povidone, ossido di ferro giallo (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da 25 mg e 100 mg di forma rotonda, con superficie biconvessa, di colore giallo pallido; compresse da 50 mg di forma rotonda, cilindriche piatte con riga di divisione e bisellatura, di colore giallo pallido. Sulla superficie sono ammessi lievi marmorizzazioni e inclusioni.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiepilettici. Lamotrigina.

Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lamotrigina è un farmaco anticonvulsivante il cui meccanismo d'azione è associato al blocco dei canali del sodio dipendenti dal potenziale delle membrane presinaptiche dei neuroni nella fase di inattivazione lenta e all'inibizione del rilascio eccessivo di glutammato (un aminoacido che svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'attacco epilettico).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo circa 2,5 ore.

La lamotrigina viene ampiamente metabolizzata; il principale metabolita è il N-glucuronide. Il tempo medio di emivita nei pazienti adulti è di 29 ore. Epileptol® ha un profilo farmacologico lineare. Viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti e in parte in forma invariata, principalmente attraverso le urine. Nei bambini il tempo di emivita è inferiore rispetto agli adulti.

Gruppi speciali di pazienti.

Bambini.

La clearance dipendente dal peso corporeo nei bambini è più elevata rispetto agli adulti, con i valori più alti nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata contemporaneamente ad induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, e un aumento del valore medio fino a un intervallo di 45-50 ore quando somministrata esclusivamente con valproato.

Pazienti anziani.

I risultati dell'analisi farmacocinetica in gruppi di pazienti, comprendenti sia pazienti anziani che giovani pazienti con epilessia che hanno partecipato a uno studio, hanno mostrato che la clearance della lamotrigina non è cambiata in modo clinicamente significativo. Dopo dosi singole, la clearance apparente è diminuita del 12% da 35 ml/min/kg a 20 anni a 31 ml/min/kg a 70 anni. La riduzione dopo 48 settimane di trattamento è stata del 10%, da 41 a 37 ml/min tra i gruppi giovani e anziani. Inoltre, la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 pazienti anziani sani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio della clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo dei valori medi di clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi condotti su pazienti adulti non anziani dopo somministrazione di una dose singola compresa tra 30 e 450 mg.

Pazienti con compromissione renale.

Una dose singola di 100 mg di lamotrigina è stata somministrata a 12 volontari con compromissione renale cronica e a 6 pazienti sottoposti a emodialisi. I valori medi di CL/F sono stati 0,42 ml/min/kg (insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (intervallo tra le sedute di emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. Il tempo medio di emivita nel plasma sanguigno è stato di 42,9 ore (insufficienza renale cronica), 57,4 ore (intervallo tra le sedute di emodialisi) e 13 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. Mediamente, circa il 20% (da 5,6 a 35,1) della quantità corporea di lamotrigina presente è stata rimossa durante una sessione di emodialisi di quattro ore. Per questo gruppo di pazienti, la determinazione della dose iniziale di lamotrigina deve basarsi sul regime terapeutico di farmaci antiepilettici in uso; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione renale funzionale.

Pazienti con compromissione epatica.

Uno studio farmacocinetico con dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani nel gruppo di controllo. Il valore medio della clearance apparente della lamotrigina è stato di 0,31, 0,24 e 0,10 ml/min/kg nei pazienti con grado A, B e C (secondo la classificazione di Child-Pugh) di compromissione epatica, rispettivamente, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari sani del gruppo di controllo. Generalmente, la dose iniziale, la dose di titolazione e la dose di mantenimento devono essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (grado B secondo Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con compromissione epatica grave (grado C secondo Child-Pugh). Le dosi di titolazione e di mantenimento devono essere aggiustate in base alla risposta al trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni: terapia monointervento e terapia aggiuntiva nell’epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Epileptol® è indicato come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzato anche come primo farmaco antiepilettico (FAE).

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni: terapia aggiuntiva nell’epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche, nonché crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Terapia monointervento nelle assenze tipiche.

Disturbi bipolari (adulti di età pari o superiore a 18 anni).

Per la prevenzione delle fasi di alterazione dell’umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, prevenendo soprattutto episodi depressivi.

Epileptol® non è indicato per la terapia d’urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Epileptol® è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È stato dimostrato che l’UDP-glucuroniltransferasi (UGT) è l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, medicinali che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare il clearance della lamotrigina. Induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, noti per indurre l’UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina. Non esistono evidenze che la lamotrigina possa indurre stimolazione o inibizione clinicamente rilevante degli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche significative.

I medicinali che esercitano un effetto clinico specifico sulla concentrazione di lamotrigina sono riportati nella tabella 1. Raccomandazioni particolari sul dosaggio di questi medicinali sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Inoltre, nella tabella sono indicati i medicinali che hanno scarso o nullo effetto sulla concentrazione di lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che l’associazione di questi medicinali comporti un effetto clinico rilevante. Tuttavia, si raccomanda di avvertire i pazienti con epilessia la cui condizione sia particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 1.

Effetto dei medicinali sulla concentrazione di lamotrigina

Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che hanno scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina
Valproato	Carbamazepina Fenitoina Pirimidone Fenobarbital Rifampicina Lopinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel»	Litio Bupropione Olanzapina Oxcarbazepina Felbamato Gabapentina Levetiracetam Pregabalin Topiramato Zonisamide Aripiprazolo Lacosamide Paracetamolo Perampanel

Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Per le indicazioni sul dosaggio per le donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacodinamiche».

Interazione con farmaci antiepilettici (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Il valproato, inibendo la glucuronidazione della lamotrigina, riduce il metabolismo della lamotrigina e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte.

Alcuni farmaci antiepilettici (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi epatici del citocromo P450, inducono anche le UGT e, di conseguenza, accelerano il metabolismo della lamotrigina.

Sono stati riportati effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale, tra cui vertigini, atassia, diplopia, annebbiamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti generalmente scompaiono riducendo il dosaggio della carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio sulla lamotrigina e l'ossicarbazepina in volontari sani adulti, ma la riduzione del dosaggio non è stata studiata.

In uno studio su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di ossicarbazepina di 1200 mg, si è osservato che l'ossicarbazepina non alterava il metabolismo della lamotrigina e che, a sua volta, la lamotrigina non alterava il metabolismo dell'ossicarbazepina.

In uno studio su volontari sani, è stato osservato che la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima.

Secondo i dati di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, è stato osservato che il gabapentin non altera il livello di clearance della lamotrigina.

L'interazione farmacologica potenziale tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli di concentrazione di entrambi i farmaci nel siero durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l'una dell'altra.

La concentrazione plasmatica stabile della lamotrigina non viene alterata dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L'assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15%.

Secondo i dati di uno studio, l'assunzione concomitante di zonisamide (200–400 mg/giorno) e lamotrigina (150–500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell'epilessia non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La somministrazione concomitante di lacozamide (200, 400 o 600 mg/giorno) in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali non ha influenzato la concentrazione plasmatica di lamotrigina. Secondo i dati di tre studi clinici controllati con placebo che hanno valutato l'assunzione concomitante aggiuntiva di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10%.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici assunti in associazione. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri farmaci antiepilettici dai loro legami proteici.

Interazione con altre sostanze psicotrope (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Quando 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio, somministrati due volte al giorno per 6 giorni a 20 volontari sani, sono stati assunti contemporaneamente, la farmacocinetica del litio non è cambiata.

Dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina in uno studio su 12 pazienti, causando solo un lieve aumento del livello del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina riducevano l'area sotto la curva concentrazione-tempo e la Cmax della lamotrigina in media del 24% e del 20% rispettivamente. 200 mg di lamotrigina non influenzano la farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina da 400 mg/giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone dopo una dose singola di 2 mg in studi su 14 volontari sani adulti. Con l'assunzione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza rispetto a 1 su 20 volontari con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato riportato con lamotrigina da sola.

In uno studio clinico su 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (≥100 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e somministrate per altri 7 giorni. Nel complesso, si è osservato una riduzione di circa il 10% della Cmax e dell'AUC della lamotrigina.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il N-glucuronide, è influenzata in misura minima da amitriptilina, bupropione, clonazepam, fluoxetina, haloperidolo o lorazepam. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6. I risultati degli esperimenti in vitro suggeriscono inoltre che è improbabile che clozapina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone influenzino la clearance della lamotrigina.

Interazione con contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.

In uno studio su 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente la combinazione «etinilestradiolo 30 µg / levonorgestrel 150 µg», è stato osservato un aumento dell'eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax della lamotrigina in media del 52% e del 39% rispettivamente. La concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente durante l'interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), raggiungendo una concentrazione media di circa 2 volte superiore rispetto all'assunzione concomitante dei farmaci (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali.

Secondo i dati degli studi, una dose invariata di lamotrigina da 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell'etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. È stato osservato un lieve aumento costante dell'eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax del levonorgestrel in media del 19% e del 12% rispettivamente. Le misurazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo durante lo studio hanno mostrato un'inibizione dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, mentre le misurazioni del livello sierico di progesterone hanno mostrato l'assenza di sintomi ormonali di ovulazione in tutte e 16 le donne. L'effetto delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH e del lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel sull'ovulazione ovarica non è noto (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per il dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali e il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacodinamiche»). L'effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali.

In uno studio su 10 volontari maschi che assumevano rifampicina, si è osservato un aumento dell'eliminazione e una riduzione del tempo di dimezzamento della lamotrigina a causa dell'induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronidazione. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con rifampicina, si deve seguire il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Secondo dati di studi su volontari sani, lopinavir/ritonavir riducono di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina attraverso l'induzione della glucuronidazione. Per il trattamento di pazienti che assumono già lopinavir/ritonavir, si deve seguire il regime terapeutico raccomandato per l'uso di lamotrigina con induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Secondo dati di studi su volontari sani, l'assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg / 100 mg) riduceva l'AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose di 100 mg) in media del 32% e del 6% rispettivamente (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Secondo dati di studi, in volontari sani l'assunzione di paracetamolo alla dose di 1 g (quattro volte al giorno) riduceva l'AUC e la Cmin della lamotrigina nel plasma in media del 20% e del 25% rispettivamente.

Secondo studi in vitro sull'effetto della lamotrigina sui trasportatori cationici organici 2 (OCT2), la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore di OCT2 a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati dimostrano che la lamotrigina è un inibitore di OCT2 con valori di IC50 pari a 53,8 µM (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Interazione con test di laboratorio.

È stata riportata un'interazione della lamotrigina con test rapidi per il rilevamento di alcuni farmaci nelle urine, che potrebbe causare risultati falsamente positivi, in particolare per il feniciclidina. Per confermare risultati positivi è necessario utilizzare un metodo chimico alternativo più specifico.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali.

Reazioni cutanee.

Nelle prime 8 settimane dall’inizio del trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee sono di intensità moderata e regrediscono senza trattamento; tuttavia sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi che hanno richiesto l’ospedalizzazione e l’interruzione del trattamento con Epileptol®. Tra queste rientrano casi di eruzioni potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non si deve riutilizzare lamotrigina in pazienti nei quali si sono manifestate la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) dopo l’assunzione di lamotrigina.

Negli adulti che hanno partecipato a studi clinici con le attuali raccomandazioni di dosaggio della lamotrigina, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa la metà di questi casi è stato diagnosticato come sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1000).

L’incidenza di eruzioni cutanee gravi nei pazienti con disturbi bipolari è di 1 caso su 1000.

Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti.

Dai dati degli studi sulla lamotrigina, l’incidenza di eruzioni cutanee che hanno portato all’ospedalizzazione nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto i medici devono prestare attenzione alla possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre entro le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all’eccesso rispetto allo schema raccomandato di aumento della dose durante il trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e all’uso concomitante di valproato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La lamotrigina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di allergia o eruzioni cutanee dopo l’assunzione di altri farmaci antiepilettici, poiché l’incidenza di eruzioni cutanee moderate dopo il trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è risultata tre volte superiore rispetto al gruppo senza tale anamnesi.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e il trattamento con Epileptol® deve essere interrotto se non vi sono prove che l’eruzione cutanea non sia correlata all’assunzione del farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina se questo era stato interrotto a causa di eruzioni cutanee in seguito a un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, si dovrà valutare attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

È stato inoltre riportato che le eruzioni cutanee possono far parte della sindrome DRESS, nota anche come sindrome da ipersensibilità, caratterizzata da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con Epileptol® deve essere interrotto.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica regredisce dopo l’interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi alla ripresa della lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina provoca un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. Non si deve riutilizzare lamotrigina in pazienti nei quali il farmaco era stato sospeso in seguito alla comparsa di meningite asettica durante un precedente trattamento.

Sono stati inoltre riportati casi di reazioni di fotosensibilità associate all’uso di lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, la reazione si è verificata con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento della dose o un rapido titolazione. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari gravi) sospetta una fotosensibilità legata all’uso di lamotrigina, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Se si ritiene clinicamente appropriato continuare il trattamento con lamotrigina, si dovrà raccomandare al paziente di evitare l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).

L’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (soprattutto cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica con l’uso di lamotrigina. Se il test del paziente per l’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.

Emofagocitosi linfogistiocitica (HLH)

Sono stati riportati casi di HLH in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’HLH si caratterizza per sintomi clinici come febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, livelli elevati di ferritina nel siero, ipertrigliceridemia, alterazioni della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. L’HLH può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi associati all’HLH e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti con tali sintomi devono essere immediatamente esaminati e si dovrà considerare la possibilità di una diagnosi di HLH. Se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa per i sintomi sopra descritti, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.

Rischio suicidario.

Nei pazienti con epilessia possono manifestarsi sintomi depressivi e/o disturbi bipolari, e sono disponibili dati che indicano un aumento del rischio suicidario in pazienti con epilessia e disturbo bipolare.

Dal 25% al 50% dei pazienti con disturbi bipolari hanno effettuato almeno un tentativo di suicidio e possono manifestare un peggioramento dei sintomi depressivi e/o l’insorgenza di pensieri e comportamenti suicidari (suicidialità), indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusi Epileptol®.

Durante il trattamento di pazienti con diverse indicazioni, compresa l’epilessia, con farmaci antiepilettici, sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici, inclusa la lamotrigina, ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l’uso di lamotrigina possa aumentare tale rischio. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e chi si prende cura di loro devono cercare immediatamente assistenza medica.

Peggioramento clinico nel disturbo bipolare.

I pazienti in trattamento con Epileptol® per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e per suicidialità, specialmente all’inizio del trattamento o durante i cambiamenti di dosaggio. Alcuni pazienti, in particolare quelli con anamnesi di comportamento o pensieri suicidari, i giovani e coloro che hanno mostrato un’alta intensità di pensieri suicidari prima dell’inizio del trattamento, possono avere un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi di suicidio, richiedendo un’osservazione attenta durante il trattamento.

I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di osservare qualsiasi peggioramento del loro stato (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o l’insorgenza di pensieri/comportamenti suicidari o tendenze all’autolesionismo, al fine di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

In tal caso, si dovrà valutare la situazione e apportare le modifiche necessarie al regime terapeutico, che possono includere l’interruzione del trattamento nei pazienti con segni di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi già esistenti.

Contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina.

Sono stati ottenuti dati che indicano che la combinazione «etinilestradiolo 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, riducendo così i livelli di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per ottenere il massimo effetto terapeutico, nella maggior parte dei casi sarà necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino a 2 volte). Nelle donne che non utilizzano già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che assumono contraccettivi ormonali (con una settimana di pausa tra i cicli, detta settimana senza contraccettivi), può verificarsi un aumento temporaneo graduale dei livelli di lamotrigina durante la settimana di pausa. Questo aumento sarà maggiore se la dose di lamotrigina viene aumentata alcuni giorni prima o durante la settimana di pausa. Per informazioni dettagliate sulla posologia, vedere il sottosezione «Raccomandazioni generali sulla posologia per gruppi particolari di pazienti» della sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Pertanto, le donne che iniziano o interrompono l’assunzione di contraccettivi orali devono essere costantemente monitorate dal medico e nella maggior parte dei casi richiederanno un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Altri contraccettivi orali e terapie ormonali sostitutive non sono stati studiati, ma potrebbero influenzare in modo simile le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Dallo studio clinico di interazione con 16 volontari sani, è emerso un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nel siero quando la lamotrigina viene assunta insieme a contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg») (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’impatto di queste variazioni sull’ovulazione è sconosciuto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, queste variazioni portino a una riduzione dell’efficacia di questi ultimi. Pertanto, i pazienti devono segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti nel ciclo mestruale, ad esempio la comparsa di emorragie improvvise.

Effetto della lamotrigina sui substrati dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2).

La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale mediata dai trasportatori di cationi organici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di alcuni farmaci eliminati principalmente attraverso questo meccanismo. Pertanto, l’uso concomitante di Epileptol® con substrati di OCT2 che hanno un indice terapeutico ristretto, come dofetilide, non è raccomandato.

Dihidrofolato reduttasi.

Epileptol® è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l’uso prolungato, è possibile un effetto sul metabolismo dei folati. Tuttavia, con l’uso prolungato di Epileptol®, non si sono osservati cambiamenti significativi nell’emoglobina, nel volume corpuscolare medio, nella concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno e nella concentrazione di folati nei globuli rossi entro 5 anni.

Alterazioni della funzionalità renale.

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate sostanzialmente alterate. Tuttavia, è possibile l’accumulo del metabolita glucuronide. Pertanto, il trattamento di pazienti con compromissione renale richiede cautela.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina.

Epileptol® non deve essere utilizzato in pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina senza consultare un medico.

Sindrome di Brugada.

In pazienti che assumono lamotrigina sono state osservate anomalie aritmogeniche dell’onda ST-T e un tracciato ECG tipico della sindrome di Brugada. Si dovrà attentamente valutare la possibilità di utilizzare lamotrigina in pazienti con sindrome di Brugada.

Sviluppo nei bambini.

Non sono disponibili dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, maturazione sessuale, cambiamenti cognitivi, emotivi e comportamentali nei bambini.

Epilessia.

L’interruzione improvvisa del trattamento con Epileptol®, come con altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un’interruzione immediata del farmaco (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di Epileptol® deve essere ridotta gradualmente per almeno 2 settimane.

Dalla letteratura, crisi epilettiche gravi possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravasale disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili possono verificarsi anche durante il trattamento con Epileptol®.

Può verificarsi un peggioramento clinico significativo nella frequenza delle crisi invece di un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo di crisi.

Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Sono disponibili dati che indicano che la risposta al trattamento con lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto al trattamento con lamotrigina in combinazione con farmaci antiepilettici che non inducono enzimi. La causa di ciò è sconosciuta.

Nel trattamento di bambini con crisi assolute tipiche, l’effetto non si verifica in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari.

Bambini (fino a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini (fino a 18 anni) con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici.

Fertilità.

L’uso di lamotrigina negli studi riproduttivi sugli animali non ha alterato la fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di Epileptol® sulla fertilità nell’uomo.

Teratogenicità.

Epileptol® è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi. Teoricamente esiste un rischio di malformazioni congenite nel feto umano se una donna viene trattata con inibitori dei folati durante la gravidanza. Studi tossicologici riproduttivi con lamotrigina su animali, a dosi inferiori alla dose umana di 400 mg/giorno [in base alla superficie corporea (mg/m2)], hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo della prole (aumento della mortalità, riduzione del peso corporeo, aumento delle alterazioni strutturali, disturbi neurocomportamentali), ma non hanno evidenziato effetti teratogeni.

Epileptol® contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischio associato all’uso di farmaci antiepilettici in generale.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di consultare un medico. Durante la pianificazione della gravidanza, la necessità di trattamento con farmaci antiepilettici deve essere rivalutata. Le donne con epilessia già in trattamento devono evitare l’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento delle crisi con conseguenze gravi sia per la madre che per il feto. In ogni caso, si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di terapia combinata con farmaci antiepilettici può aumentare il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischio associato all’uso di lamotrigina.

Gravidanza.

Sono disponibili dati post-marketing di uno studio che ha coinvolto oltre 8700 donne trattate con monoterapia di lamotrigina nel primo trimestre di gravidanza. Nel complesso, questi dati non indicano un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite gravi, in particolare palatoschisi.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Se necessario, durante la gravidanza il trattamento con Epileptol® deve essere effettuato con le dosi terapeutiche più basse possibili.

La lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e teoricamente potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrio-fetale a causa della riduzione dei livelli di acido folico (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Pertanto, si dovrà considerare l’assunzione di acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con conseguente aumento del rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, il livello di lamotrigina può aumentare rapidamente con un potenziale rischio di reazioni avverse dipendenti dalla dose. Pertanto, il livello di lamotrigina nel siero deve essere monitorato prima, durante e dopo la gravidanza. Se necessario, la dose di lamotrigina deve essere modificata per mantenere la concentrazione nel siero ai livelli precedenti la gravidanza o adattata in base allo stato clinico. Inoltre, si dovrà monitorare attentamente la comparsa di reazioni avverse dipendenti dalla dose dopo il parto.

Periodo di allattamento.

È stato riportato che la lamotrigina passa nel latte materno in concentrazioni variabili, determinando nei neonati livelli di lamotrigina pari fino al 50% di quelli materni. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, i livelli di lamotrigina nel siero possono raggiungere valori in cui è possibile un effetto farmacologico.

Pertanto, il beneficio dell’allattamento al seno deve essere confrontato con il rischio potenziale di effetti avversi nel neonato. Se una donna decide di allattare durante il trattamento con Epileptol®, il neonato deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati, come sedazione, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Due studi su volontari hanno mostrato che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visiva, movimento oculare, controllo motorio e sedazione soggettiva non differisce da quello del placebo. Tuttavia, negli studi clinici con lamotrigina sono stati riportati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia; pertanto, i pazienti devono prima valutare la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari. Poiché la risposta ai farmaci antiepilettici può variare individualmente, il paziente deve consultare il medico per informazioni specifiche sulla guida in tali situazioni.

Modalità e posologia.

Le compresse di Epileptol® devono essere ingerite intere, senza masticarle né frantumarle.

Se la dose calcolata di Epileptol®, ad esempio per l'uso nei bambini (solo epilessia) o nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, non corrisponde alla quantità di principio attivo presente in compresse intere, si deve prescrivere la dose corrispondente alla quantità più vicina inferiore in compresse intere.

Riavvio del trattamento.

Quando si riavvia il trattamento in un paziente che lo aveva interrotto, è necessario stabilire attentamente se sia effettivamente richiesto un aumento della dose di mantenimento, poiché esiste il rischio di sviluppare eruzioni cutanee a causa di una dose iniziale troppo elevata o di un superamento della posologia raccomandata per l'aumento della dose di lamotrigina (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Maggiore è l'intervallo trascorso dall'assunzione dell'ultima dose, maggiore attenzione va riservata al regime di aumento della dose fino al raggiungimento della dose di mantenimento. Quando l'intervallo successivo all'interruzione della lamotrigina supera di 5 volte il tempo di emieliminazione (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), la dose di lamotrigina deve essere aumentata fino alla dose di mantenimento secondo lo schema raccomandato.

Non è raccomandato riavviare il trattamento con lamotrigina se il trattamento era stato interrotto a causa di eruzioni cutanee insorte durante un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di riprendere il trattamento con il medicinale, si dovrà attentamente valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio potenziale.

Epilessia.

Le raccomandazioni relative all'aumento della dose e le dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 2), nonché per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (tabella 3), sono riportate di seguito. A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

In caso di interruzione o aggiunta di AED (farmaci antiepilettici) o di altri farmaci alle terapie contenenti lamotrigina, si dovrà tenere conto dell'eventuale impatto sulle caratteristiche farmacocinetiche della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 2.

Schema terapeutico raccomandato per l'epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni.

Regime di trattamento	1ª e 2ª settimana	3ª e 4ª settimana	Dose di mantenimento
Monoterapia	25 mg/die (1 somministrazione)	50 mg/die (1 somministrazione)	100–200 mg/die (in 1–2 somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 50–100 mg ogni 1 o 2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con valproato di sodio (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/die (assunzione ogni due giorni di 25 mg)	25 mg/die (1 somministrazione)	100–200 mg/die (in 1–2 somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 25–50 mg ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia aggiuntiva senza valproato, ma con induzione della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/die (1 somministrazione)	100 mg/die (2 somministrazioni)	200–400 mg/die (in 2 somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza valproato né inductor della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	25 mg/die (1 somministrazione)	50 mg/die (1 somministrazione)	100–200 mg/die (in 1–2 somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 50–100 mg ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere somministrato il regime terapeutico raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Tabella 3.

Schema terapeutico raccomandato per l'epilessia nei bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni

(dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno)**.

Regime di trattamento	1ª e 2ª settimana		3ª e 4ª settimana	Dose di mantenimento
Monoterapia di assenze tipiche	0,3 mg/kg/die (1–2 assunzioni al giorno)	0,6 mg/kg/die (1–2 assunzioni al giorno)		1–15 mg/kg/die (in 1–2 assunzioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con un massimo di 200 mg/die
Terapia aggiuntiva con l'uso di valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	0,15 mg/kg/die* (1 assunzione al giorno)	0,3 mg/kg/die (1 assunzione al giorno)		1–5 mg/kg/die (in 1–2 assunzioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con un massimo di 200 mg/die
Terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato, ma con l'uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/die (2 assunzioni)	1,2 mg/kg/die (2 assunzioni)		5–15 mg/kg/die (in 1–2 assunzioni) Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con un massimo di 400 mg/die
Terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato né di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	0,3 mg/kg/die (1–2 assunzioni)	0,6 mg/kg/die (1–2 assunzioni)		1–10 mg/kg/die (in 1–2 assunzioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con un massimo di 200 mg/die
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere somministrato il regime raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

* Se la dose calcolata è inferiore a 1 mg, non è raccomandato assumere Epileptol®.

** Se la dose calcolata di lamotrigina non può essere raggiunta assumendo compresse intere, la dose deve essere arrotondata alla dose più vicina con compresse intere.

Per garantire il mantenimento della dose terapeutica, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e modificare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni richiedano una dose di mantenimento prossima al limite superiore del range raccomandato.

Se il controllo delle crisi epilettiche viene raggiunto con la terapia aggiuntiva, la terapia concomitante con AED può essere interrotta e continuata la monoterapia con Epileptol®.

Si deve notare che, data l'assenza di compresse di Epileptol® da 2 mg, non è possibile iniziare correttamente il trattamento nei bambini con peso corporeo inferiore a 17 kg.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedi sezione «Informazioni particolari sull'uso») sono limitati. Non esistono dati sull'uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto, Epileptol® non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni. Se, sulla base della necessità clinica, si decide di iniziare la terapia con Epileptol®, vedere le sezioni «Informazioni particolari sull'uso» e «Proprietà farmacologiche».

Disturbi bipolari.

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni).

Il dosaggio raccomandato di aumento della dose e le dosi di mantenimento per gli adulti (di età pari o superiore a 18 anni) sono riportati nelle tabelle seguenti.

Deve essere seguito il regime di transizione riportato di seguito. Questo regime prevede l'aumento della dose di lamotrigina fino al raggiungimento della dose di mantenimento stabilizzante nell'arco di 6 settimane (vedi tabella 4), dopo di che, se clinicamente indicato, altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere interrotti (vedi tabella 5).

A causa del rischio di eruzioni cutanee, la dose iniziale e la velocità di aumento successivo della dose non devono essere superate (vedi sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Tabella 4.

Schema raccomandato per l'aumento della dose di lamotrigina per raggiungere la dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento degli adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con disturbi bipolari.

Regime di trattamento	1ª e 2ª settimana	3ª e 4ª settimana	5ª settimana	Dose di mantenimento target∗ (6ª settimana)
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva senza associazione di valproato e in assenza di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime terapeutico prevede l’uso di altri farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina	25 mg/die (1 somministrazione)	50 mg/die (1–2 somministrazioni)	100 mg/die (1–2 somministrazioni)	200 mg/die dose target abituale per ottenere una risposta ottimale (1–2 somministrazioni) Negli studi clinici sono state utilizzate dosi comprese tra 100 e 400 mg/die
Terapia aggiuntiva con associazione di valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime terapeutico prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’eventuale uso concomitante di altri farmaci	12,5 mg/die (25 mg ogni due giorni)	25 mg/die (1 somministrazione)	50 mg/die (1–2 somministrazioni)	100 mg/die — dose target abituale per ottenere una risposta ottimale (1–2 somministrazioni). La dose massima giornaliera può essere aumentata fino a 200 mg in base alla risposta clinica
Terapia aggiuntiva senza valproato, ma con associazione di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime terapeutico non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/die (1 somministrazione)	100 mg/die (2 somministrazioni)	200 mg/die (2 somministrazioni)	300 mg/die alla 6ª settimana, aumentabili fino a 400 mg/die se necessario alla 7ª settimana per ottenere una risposta ottimale (in 2 somministrazioni)
Ai pazienti che assumono farmaci con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato il regime di aumento della dose raccomandato per l’associazione con valproato.

* La dose di mantenimento stabilizzata obiettivo può essere modificata in base alla risposta clinica.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, l'uso di altri farmaci psicotropi può essere interrotto secondo lo schema riportato di seguito (vedi tabella 5).

Tabella 5.

Adulti (dai 18 anni in poi): dose di mantenimento stabilizzata nei disturbi bipolari dopo la sospensione dei farmaci concomitanti.

Regime di trattamento	Dose stabilizzante attuale di lamotrigina (prima dell’interruzione)	1ª settimana (inizia con l’interruzione)	2ª settimana	3ª settimana e successive∗
Interruzione del valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione del valproato, la dose stabilizzante viene raddoppiata, senza superare un aumento di 100 mg/settimana	100 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (suddivisa in 2 somministrazioni)
	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno		Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione di farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questo regime di trattamento si applica all’interruzione di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno	400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno	300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno	200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime di trattamento si applica all’interruzione di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	Mantenere la dose raggiunta con l’aumento posologico (200 mg/giorno), suddivisa in 2 somministrazioni (range di dose 100–400 mg)
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve seguire un regime terapeutico che mantenga la dose attuale di Epileptol® e la cui eventuale correzione sarà basata sullo stato clinico.

* Il dosaggio può essere aumentato se necessario fino a 400 mg/giorno.

Modifica della posologia della lamotrigina nei pazienti con disturbi bipolari quando vengono aggiunti altri medicinali.

Non esiste esperienza clinica diretta sulla modifica della posologia della lamotrigina quando vengono somministrati altri farmaci; tuttavia, in base ai dati sulle interazioni tra medicinali, si possono raccomandare le seguenti indicazioni (vedere tabella 6).

Tabella 6.

Adulti (età ≥ 18 anni): modifica della posologia giornaliera della lamotrigina nei pazienti con disturbi bipolari quando vengono aggiunti altri medicinali.

Regime di trattamento	Dose stabilizzata corrente (prima dell’aggiunta)	1ª settimana (inizio con l’aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e oltre
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronizzazione di lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questo regime di trattamento deve essere seguito quando si aggiunge valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	200 mg/giorno	100 mg/giorno	Mantenere la dose 100 mg/giorno
	300 mg/giorno	150 mg/giorno	Mantenere la dose 150 mg/giorno
	400 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere questa dose 200 mg/giorno
Aggiunta di induttori della glucuronizzazione di lamotrigina in pazienti che non assumono valproato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questo regime di trattamento deve essere seguito quando si aggiungono i seguenti farmaci senza valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/giorno	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno
	150 mg/giorno	150 mg/giorno	225 mg/giorno	300 mg/giorno
	100 mg/giorno	100 mg/giorno	150 mg/giorno	200 mg/giorno
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo regime di trattamento deve essere seguito quando si aggiungono altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione di lamotrigina	Mantenere la dose raggiunta dopo il regime di aumento posologico (200 mg/giorno) (intervallo di dosi 100–400 mg/giorno)
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve seguire il regime di trattamento raccomandato per l’uso concomitante con valproato.

Sospensione della lamotrigina nei pazienti con disturbi bipolari.

Dai dati degli studi clinici non è emerso un aumento della frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione improvvisa del medicinale rispetto al placebo. Pertanto, il trattamento può essere interrotto immediatamente senza riduzione graduale della dose.

Bambini (di età inferiore a 18 anni).

Epileptol® non è indicato per il trattamento dei disturbi bipolari nei bambini (di età inferiore a 18 anni), poiché studi randomizzati sulla sospensione non hanno dimostrato una significativa efficacia e hanno evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Raccomandazioni generali di dosaggio per gruppi di pazienti particolari.

Donne che assumono contraccettivi ormonali.

L’assunzione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg / 150 µg) aumenta il clearance della lamotrigina di circa due volte, determinando una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbero essere necessarie dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui non si assume etinilestradiolo/levonorgestrel, si osserva un raddoppio dei livelli di lamotrigina. Non si possono escludere reazioni avverse dipendenti dalla dose. Pertanto, si raccomanda di considerare l’uso di metodi contraccettivi che non prevedano interruzioni settimanali come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inizio della terapia con contraccettivi ormonali in pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà essere generalmente raddoppiata (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda che, dall’inizio della terapia con contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata da 50 a 100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L’aumento della dose non deve superare questo tasso, a meno che la risposta clinica non richieda un aumento più rapido.

Misurando la concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dei contraccettivi ormonali, si può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di pausa settimanale, il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. Si raccomanda di considerare l’uso di contraccettivi che non prevedano una settimana di pausa come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione della terapia con contraccettivi ormonali in pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà generalmente essere ridotta del 50% (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina da 50 a 100 mg a settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) per un periodo di 3 settimane, a meno che la risposta clinica individuale non richieda un diverso approccio.

Misurando la concentrazione di lamotrigina nel siero del sangue prima e dopo l’inizio dei contraccettivi ormonali, si può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che desiderano interrompere l’assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di pausa settimanale, il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero del sangue deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo la sospensione definitiva del contraccettivo non devono essere raccolti durante la prima settimana successiva all’interruzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne già in trattamento con contraccettivi ormonali.

L’aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle sopra.

Inizio e sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

Non è necessario modificare la dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a un trattamento in corso con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti già in trattamento con una dose di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, l’aggiunta di atazanavir/ritonavir potrebbe richiedere un aumento della dose di lamotrigina, mentre la sospensione di atazanavir/ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose.

Per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina, si raccomanda il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma prima e entro 2 settimane dall’inizio o dalla sospensione di atazanavir/ritonavir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a un trattamento in corso con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, l’aggiunta di lopinavir/ritonavir potrebbe richiedere un aumento della dose di lamotrigina, mentre la sospensione di lopinavir/ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose. Per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina, si raccomanda il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma prima e entro 2 settimane dall’inizio o dalla sospensione di lopinavir/ritonavir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età ≥ 65 anni).

Non è necessario modificare la dose. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce da quella dei pazienti di età inferiore a 65 anni (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

La dose iniziale, la dose di titolazione e la dose di mantenimento devono essere ridotte complessivamente del 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh). La dose di titolazione e la dose di mantenimento vanno adattate in base all’effetto clinico (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale.

Deve essere usata cautela nel prescrivere il medicinale ai pazienti con insufficienza renale. Nel trattamento di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere basata sul regime individuale di terapia antiepilettica. Nel trattamento di pazienti con compromissione renale significativa, la dose di mantenimento di lamotrigina deve essere ridotta (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»).

Bambini.

L’uso della lamotrigina come monoterapia nei bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nei bambini di età inferiore a 1 mese non è stato studiato. L’efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per questa fascia d’età.

La lamotrigina non è indicata per l’uso nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con disturbi bipolari, poiché l’efficacia di tale uso non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con assunzione di dosi da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), inclusi casi fatali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche generalizzate e coma. Inoltre, nei pazienti con sovradosaggio si è osservato un allungamento dell’intervallo QRS nell’elettrocardiogramma (ritardo della conduzione intraventricolare). Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 ms può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un’appropriata terapia di supporto. La terapia deve essere diretta a ridurre l’assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento aggiuntivo deve essere prescritto in base alle indicazioni cliniche, tenendo conto del potenziale effetto sulla conduzione cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). In caso di cardiotoxicità insufficientemente rispondente al bicarbonato di sodio, si può considerare l’uso di terapia lipidica endovenosa. Non esiste esperienza sull’uso dell’emodialisi come terapia per il sovradosaggio. In 6 volontari sani con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con lamotrigina nel trattamento dell’epilessia e dei disturbi bipolari si basano sui dati provenienti da studi clinici controllati e da altre esperienze cliniche, e sono riportati nella tabella 7 di seguito. Le categorie di frequenza derivano da studi clinici controllati (monoterapia dell’epilessia† e disturbo bipolare§). Quando le categorie di frequenza differiscono tra i dati clinici degli studi sull’epilessia e sul disturbo bipolare, viene indicata la frequenza più bassa. Tuttavia, laddove non sono disponibili dati controllati dagli studi clinici, le categorie di frequenza sono state ricavate da altre esperienze cliniche.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7.

Sistemi e apparati	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Alterazioni ematologiche1 (che comprendono neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi), linfocitosi emofagocitaria (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego») Linfadenopatia1, pseudolinfoma cutaneo	Molto raro Non noto
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da ipersensibilità2 Igammaglobulinemia	Molto raro Non noto
Disturbi psichiatrici	Aggressività, irritabilità Tic (motori e/o fonici), allucinazioni e confusione mentale Incubi notturni	Comune Molto raro Non noto
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea§ Sonnolenza†§, insonnia†, capogiri†§, tremore†, stato d'ansia§ Atassia† Nistagmo†, meningite asettica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego») Alterazioni dell'equilibrio, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi	Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Disturbi della vista	Diplopia†, visione offuscata† Congiuntiviti	Non comune Raro
Disturbi del sistema gastrointestinale	Nausea†, vomito†, diarrea†, bocca secca§	Comune
Disturbi del sistema epatobiliare	Aumento dei parametri dei test di funzionalità epatica, alterazione della funzione epatica4, insufficienza epatica	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee5§† Alopecia, reazione da fotosensibilità Sindrome di Stevens-Johnson§ Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS2	Molto comune Non comune Raro Molto raro
Disturbi del rene e del sistema urinario	Nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite	Non noto
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia§ Reazioni tipo lupus	Comune
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza†, dolore§, dolore alla schiena§	Comune

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

1 Le alterazioni ematologiche e l'ingrandimento dei linfonodi possono essere correlate o non correlate a una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) / sindrome da ipersensibilità (vedere «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Disturbi del sistema immunitario»).

2 L’eruzione cutanea è stata segnalata anche come parte di una sindrome nota come DRESS, associata a manifestazioni sistemiche, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematologiche, disfunzione epatica e renale. La sindrome può avere un grado variabile di gravità e, raramente, può portare allo sviluppo del sindrome DIC (sindrome da coagulazione intravasale disseminata) e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre, ingrandimento dei linfonodi) possono manifestarsi anche prima dell’insorgenza dell’eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi sono presenti, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’assunzione di Epileptol® deve essere interrotta, a meno che non possa essere identificata un’etiologia alternativa.

3 Questi effetti sono stati osservati nell’ambito di altre esperienze cliniche.

Sono stati riportati casi in cui lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson preesistente, nonché singole segnalazioni di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale patologia.

4 La disfunzione epatica si verifica di solito in relazione a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati segnalati singoli casi in assenza di segni evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici condotti su adulti, l’eruzione cutanea si è verificata nell’8-12% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5-6% di quelli che assumevano placebo. L’eruzione cutanea ha portato all’interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. L’eruzione era generalmente di tipo maculopapulare, insorgeva entro otto settimane dall’inizio della terapia e regrediva con l’interruzione del farmaco (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi e potenzialmente letali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l’interruzione del farmaco, in alcuni casi rimangono cicatrici permanenti; in casi isolati, questi sintomi hanno portato a esito fatale (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, al superamento dello schema raccomandato di aumento della dose durante la terapia con lamotrigina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), nonché all’uso concomitante di valproato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono state riportate riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con lamotrigina. Il meccanismo attraverso cui lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo protetto dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.