Encorat Chrono: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ENCORAT CHRONO (ENCORATECHRONO)

Composizione:

Principi attivi: valproato di sodio e acido valproico;

1 compressa contiene valproato di sodio 133,5 mg e acido valproico 58 mg, corrispondente a 200 mg di valproato di sodio;

1 compressa contiene valproato di sodio 200 mg e acido valproico 87 mg, corrispondente a 300 mg di valproato di sodio;

1 compressa contiene valproato di sodio 333 mg e acido valproico 145 mg, corrispondente a 500 mg di valproato di sodio;

Eccipienti: ipromellosa, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, copolimero acrilico, diossido di titanio (E 171), giallo tramonto FCF (E 110), polietilenglicole 6000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con rivestimento a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rotonde, biconvesse, rivestite con rivestimento di colore arancione, lisce su entrambi i lati (200 mg, 300 mg);

compresse di forma capsulare, rivestite con rivestimento di colore arancione, lisce su entrambi i lati (500 mg).

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A G01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Negli studi farmacologici condotti sugli animali, è stato dimostrato che il valproato di sodio possiede proprietà anticonvulsivanti in diversi modelli sperimentali di epilessia (con crisi generalizzate e focali).

Analogamente, negli studi effettuati è stato dimostrato che il valproato di sodio esercita un’azione anti-epilettica in diverse forme di epilessia nell’uomo. Tale effetto è probabilmente basato su un’attività GABA-ergica (mediata dall’acido gamma-amminobutirrico) che previene o limita la diffusione degli scarichi elettrici.

In alcuni studi in vitro è stato osservato che il valproato di sodio può stimolare la replicazione dell’HIV-1, tuttavia tale effetto è debole e non è stato confermato nella maggior parte degli studi. Le conseguenze cliniche di tale effetto nei pazienti infettati dal virus HIV-1 non sono note. Nell’utilizzo del valproato di sodio nei pazienti infettati dal virus HIV-1, tale informazione deve essere presa in considerazione per una corretta interpretazione dei risultati dell’analisi del carico virale.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale del medicinale Encorat Chrono, la sua biodisponibilità nel plasma sanguigno si avvicina al 100%.

Nel plasma sanguigno, il principio attivo è presente sotto forma di acido valproico. L’assorbimento del medicinale Encorat Chrono, compresse rivestite con rivestimento a rilascio prolungato, nell’apparato gastrointestinale inizia immediatamente ed ha un carattere uniforme e prolungato. Grazie a ciò, si evita la comparsa di picchi di concentrazione plasmatica della sostanza attiva e si ottiene un migliore mantenimento delle concentrazioni terapeutiche dell’acido valproico nel tempo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell’acido valproico è limitato principalmente al sangue e ai liquidi extracellulari ad elevato ricambio.

Il legame con le proteine plasmatiche avviene principalmente con l’albumina ed è dose-dipendente e soggetto a saturazione. Con una concentrazione plasmatica totale di acido valproico compresa tra 40–100 mg/l, la frazione libera è generalmente pari al 6–15%.

La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è simile a quella della sua frazione libera nel plasma sanguigno (circa il 10%).

L’acido valproico viene eliminato durante la dialisi, ma la frazione rimossa è notevolmente ridotta a causa del suo legame con l’albumina (circa il 10%).

Il valproato di sodio attraversa la barriera placentare. L’acido valproico passa nel latte materno (1–10% della concentrazione totale nel siero sanguigno) nelle donne che assumono il medicinale Encorat Chrono durante il periodo di allattamento.

Dopo l’inizio di una terapia prolungata con Encorat Chrono, la concentrazione plasmatica di equilibrio dell’acido valproico viene raggiunta dopo circa 3–4 giorni, in alcuni casi anche dopo un periodo più lungo.

La concentrazione plasmatica terapeutica dell’acido valproico si trova generalmente nell’intervallo 40–100 mg/l (278–694 µmol/l). Se la concentrazione plasmatica totale di acido valproico si mantiene a livelli superiori a 150 mg/l (1040 µmol/l), la dose giornaliera del medicinale deve essere ridotta.

Metabolismo. Encorat Chrono 500 mg viene metabolizzato principalmente nel fegato. I principali percorsi metabolici sono la glucuronidazione e la beta-ossidazione. A differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, il valproato di sodio non accelera né la propria degradazione né quella di altre sostanze, come gli estrogeni e il progesterone. Questa proprietà si riflette nell’assenza di qualsiasi effetto induttivo sugli enzimi coinvolti nel sistema del citocromo P450.

Eliminazione. Nell’uso cronico dell’acido valproico, il tempo medio di emivita plasmatica negli adulti è di 10,6 ore (anche se può variare tra 5 e 20 ore), pertanto la dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni. Nei neonati a termine, l’emivita è di 20–30 ore e si riduce progressivamente con lo sviluppo del bambino, avvicinandosi ai valori tipici degli adulti.

L’acido valproico viene eliminato principalmente attraverso i reni. Una piccola parte viene escreta in forma invariata, mentre la maggior parte della dose somministrata viene eliminata sotto forma di metaboliti.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Insufficienza renale. Il grado di legame con l’albumina diminuisce. È necessario considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica della frazione libera di acido valproico. In caso di tale aumento, la dose del medicinale deve essere ridotta di conseguenza.

Pazienti anziani. Sono state osservate modifiche nei parametri farmacocinetici, ma non particolarmente significative. Per questo motivo, la dose deve essere determinata sulla base della risposta clinica (cioè il controllo delle crisi).

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità con somministrazione ripetuta, sono state riportate degenerazione/atrofia dei testicoli o anomalie della spermatogenesi e riduzione della massa testicolare in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale alle dosi di 1250 mg/kg/die e 150 mg/kg/die, rispettivamente.

Nei ratti giovani, la riduzione della massa testicolare è stata osservata solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (a partire da 240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa), senza alterazioni istopatologiche correlate. Con dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/die) non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili. Sulla base di questi dati, l’effetto sui testicoli nei giovani animali non è stato considerato più marcato rispetto a quello negli adulti. L’effetto della sensibilità dei testicoli all’esposizione ai valproati nella popolazione pediatrica non è noto.

In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, il valproato alle dosi fino a 350 mg/kg/die non ha influenzato la funzione riproduttiva dei maschi. Tuttavia, l’infertilità maschile è stata identificata come reazione avversa nell’uomo (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'indicazione principale per l'uso di Encorat Chrono, preferibilmente come monoterapia, è l'epilessia generalizzata primaria: piccoli attacchi epilettici/epilessia assenza, mioclonie bilaterali massicce, grandi attacchi epilettici con o senza mioclonia, forme fotosensibili dell'epilessia.

Il medicinale Encorat Chrono è inoltre efficace, come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici, nelle seguenti condizioni:

epilessia secondariamente generalizzata, in particolare sindrome di West (spasmi nei bambini in età precoce) e sindrome di Lennox-Gastaut;
epilessia parziale con sintomatologia semplice o complessa (forme psicosensoriali, forme psicomotorie);
epilessia con generalizzazione secondaria;
forme miste di epilessia (generalizzate e parziali).

Trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi affettivi bipolari, in presenza di controindicazioni all'uso o intolleranza al litio. Prevenzione delle ricadute di episodi distimici in adulti con disturbi bipolari che hanno mostrato risposta terapeutica al valproato durante il trattamento degli episodi maniacali.

Controindicazioni.

Gravidanza, salvo nei casi in cui altri metodi terapeutici non siano efficaci (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Donne in età fertile per le quali non siano soddisfatti i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ipersensibilità al valproato, al divalproato, al valpromide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale in anamnesi.
Epatite acuta.
Epatite cronica.
Epatite grave in anamnesi personale o familiare, specialmente se indotta da farmaci.
Porfiria epatica.
Combinazione con meflochina ed estratto di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Il valproato è controindicato nei pazienti con noti disturbi mitocondriali causati da mutazioni nel gene nucleare che codifica per la DNA polimerasi gamma mitocondriale, ad esempio sindrome di Alpers-Huttenlocher, nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo legato alla polimerasi gamma, nonché nei pazienti con alterazioni del ciclo dell'ornitina in anamnesi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).
Carenza di enzimi del ciclo dell'urea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto del valproato su altri medicinali.

Neurolittici, inibitori della monoaminoossidasi (IMAO), antidepressivi e benzodiazepine. Il medicinale può potenziare gli effetti di altri agenti neurolettici come neurolittici, IMAO, antidepressivi e benzodiazepine. Per questo motivo è necessario un monitoraggio clinico e, eventualmente, un aggiustamento della terapia. Dati di studi clinici hanno mostrato che l'aggiunta di olanzapina alla terapia con valproato o litio può aumentare significativamente il rischio di reazioni avverse associate all'olanzapina, come neutropenia, tremore, bocca asciutta, aumento dell'appetito, aumento di peso, disturbi del linguaggio e sonnolenza.

Litio. Il valproato non influenza i livelli plasmatici di litio.

Olanzapina. Il valproato può ridurre le concentrazioni plasmatiche di olanzapina.

Fenobarbital. Il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital a causa dell'inibizione del metabolismo epatico, con conseguente sonnolenza, specialmente nei bambini. È pertanto necessario un monitoraggio clinico nei primi 15 giorni di terapia combinata. In caso di sonnolenza, la dose di fenobarbital deve essere ridotta immediatamente e, se necessario, deve essere determinata la concentrazione plasmatica.

Primidone. Il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di primidone, intensificando gli effetti indesiderati associati (come sonnolenza). Questa interazione tende a scomparire con un trattamento prolungato. Si raccomanda un monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia combinata, con eventuale aggiustamento della dose di primidone.

Fenitoina. Il valproato riduce le concentrazioni plasmatiche totali di fenitoina, aumentando la frazione libera con possibile comparsa di segni di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e riduce il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto un monitoraggio clinico. Nell'analisi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, deve essere misurato il livello della frazione libera.

Carbamazepina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo della carbamazepina con segni di sovradosaggio. Inoltre, riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla carbamazepina. È indicato un monitoraggio clinico, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche e l'eventuale aggiustamento della dose di entrambi gli anticonvulsivanti.

Lamotrigina. Aumentato rischio di reazioni cutanee gravi (necrolisi epidermica tossica). Inoltre, possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina (riduzione del suo metabolismo epatico da parte del valproato sodico).

Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci, è necessario un attento monitoraggio clinico del paziente.

Felbamato. Il valproato può ridurre la clearance media del felbamato del 16%.

Rufinamide. Possibile aumento delle concentrazioni di rufinamide, specialmente nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg. Nei bambini con peso inferiore a 30 kg, dopo la titolazione, la dose totale giornaliera non deve superare i 600 mg.

Propofol. Possibile aumento dei livelli plasmatici di propofol. Nell'uso concomitante con valproato, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di propofol.

Zidovudina. Rischio di aumento delle reazioni avverse della zidovudina, specialmente ematologiche, a causa della riduzione del suo metabolismo da parte dell'acido valproico. È indicato un controllo regolare degli aspetti clinici e di laboratorio. Nei primi due mesi di terapia combinata, deve essere effettuato un emocromo completo per escludere anemia.

Zonisamide. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo regolare clinico e di laboratorio.

Nimodipino (per via orale e, per estrapolazione, parenterale). Nei pazienti che ricevono contemporaneamente valproato sodico e nimodipino, la concentrazione plasmatica di nimodipino può aumentare fino al 50%; pertanto, in caso di ipotensione arteriosa, la dose di nimodipino deve essere ridotta.

Temozolomide. L'uso concomitante di temozolomide e valproato può causare una lieve riduzione della clearance di temozolomide, clinicamente non rilevante.

Effetto di altri medicinali sull'acido valproico.

Erba di San Giovanni. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e diminuzione dell'efficacia dell'anticonvulsivante.

Aztreonam. Rischio di convulsioni dovuto alla riduzione della concentrazione plasmatica dell'acido valproico. È necessario un monitoraggio clinico, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e, eventualmente, un aggiustamento della dose dell'anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con l'antibiotico.

Fenobarbital e, per estrapolazione, primidone. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo regolare clinico e di laboratorio.

Fenitoina e, per estrapolazione, fosfenitoina. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo regolare clinico e di laboratorio.

Meflochina e clorochina aumentano il metabolismo dell'acido valproico. Inoltre, possono indurre convulsioni, aumentando il rischio di attacchi epilettici se questi due medicinali vengono usati contemporaneamente. Potrebbe quindi rendersi necessario un aggiustamento della dose di Encorat Chrono.

L'uso concomitante di Encorat Chrono con medicinali ad alto legame proteico plasmatico (ad esempio, con acido acetilsalicilico) può portare a un aumento della concentrazione della frazione libera dell'acido valproico nel plasma.

L'acido valproico può aumentare la concentrazione della frazione libera di warfarin e altri anticoagulanti cumarinici per competizione con l'albumina. Pertanto, nei pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K, è necessario un controllo più accurato del tempo di protrombina.

L'uso concomitante con cimetidina o eritromicina probabilmente porterà a un aumento della concentrazione sierica dell'acido valproico (per riduzione del metabolismo epatico).

Carbapenemi. Sono stati riportati riduzioni dei livelli plasmatici dell'acido valproico con l'uso concomitante di carbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem), con diminuzioni del 60-100% entro due giorni e rischio di convulsioni. A causa della rapida e significativa riduzione della concentrazione del farmaco, l'uso concomitante di carbapenemi in pazienti stabilizzati che assumono acido valproico deve essere evitato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici dell'acido valproico.

Rifampicina. Rischio di convulsioni dovuto all'aumento del metabolismo epatico del valproato. Durante e dopo la terapia con rifampicina è indicato un monitoraggio clinico e di laboratorio e, eventualmente, un aggiustamento della dose dell'anticonvulsivante.

Felbamato riduce la clearance dell'acido valproico del 22-50%, aumentando di conseguenza la concentrazione sierica dell'acido valproico con rischio di sovradosaggio. Durante e dopo la terapia con felbamato è indicato un monitoraggio clinico e di laboratorio e, eventualmente, un aggiustamento della dose del valproato.

L'uso concomitante con inibitori della proteasi, come lopinavir e ritonavir, aumenta la concentrazione plasmatica del valproato.

Colestiramina. L'uso concomitante con colestiramina può ridurre la concentrazione plasmatica del valproato.

Farmaci contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni. Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltransferasi coinvolte nella glucuronizzazione del valproato e possono aumentarne la clearance, portando a una riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Si raccomanda il monitoraggio del livello plasmatico di valproato.

D'altro canto, l'acido valproico non ha effetto induttore enzimatico, pertanto non riduce le concentrazioni plasmatiche totali di estrogeni e progesterone nelle donne che assumono contraccettivi ormonali.

Altre interazioni.

Si raccomanda cautela nell'uso del valproato in combinazione con nuovi farmaci antiepilettici la cui farmacodinamica potrebbe non essere sufficientemente studiata.

Topiramato. Aumento del rischio di encefalopatia e iperammoniemia. È indicato un controllo regolare clinico e di laboratorio.

Acetazolamide. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo regolare clinico e di laboratorio.

Quetiapina. L'uso concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Programma di prevenzione della gravidanza.

A causa dell'elevato potenziale teratogeno e del rischio di anomalie nello sviluppo dei neonati esposti in utero all'acido valproico, il medicinale Encorat Chrono non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti di sesso femminile, donne in età fertile e donne in gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti si rivelino inefficaci o non tollerati. Se il trattamento con altri medicinali non è possibile, l'acido valproico deve essere prescritto in conformità ai requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.

Il medico prescrittore deve:

valutare in ogni caso le circostanze individuali, coinvolgere la paziente nella discussione, garantire la sua partecipazione, discutere le opzioni terapeutiche e assicurare la comprensione dei rischi e delle misure necessarie per minimizzarli;
valutare la possibilità di gravidanza in tutte le pazienti;
assicurarsi che la paziente comprenda e conosca i rischi di malformazioni congenite e di disturbi dello sviluppo neurologico, in particolare l'entità di tali rischi per i bambini esposti in utero all'acido valproico;
assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento e, se necessario, durante il trattamento;
consigliare alla paziente di utilizzare metodi contraccettivi e verificare la sua capacità di aderire all'uso continuativo di metodi contraccettivi efficaci (ulteriori informazioni sono riportate nella sottosezione «Contraccezione» di questo avvertimento) per tutta la durata del trattamento con acido valproico;
assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica (almeno annuale) del trattamento da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia;
assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di consultare il medico se prevede una gravidanza, al fine di discutere tempestivamente la questione e passare a trattamenti alternativi prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione;
assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di insorgenza di gravidanza;
consegnare il foglietto illustrativo per i pazienti;
assicurarsi che la paziente comprenda i pericoli e le precauzioni necessarie legati all'uso dell'acido valproico (Modulo informativo annuale sui rischi).

Tali condizioni si applicano anche alle donne attualmente non sessualmente attive, salvo nei casi in cui, a giudizio del medico, vi siano motivi convincenti per escludere il rischio di gravidanza.

Bambine di sesso femminile.

Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine di sesso femminile comprendano la necessità di consultare immediatamente uno specialista non appena si verifichino le mestruazioni in una bambina di sesso femminile in trattamento con acido valproico.
Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine di sesso femminile ricevano informazioni complete sui rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico, compresa l'entità di tali rischi per i bambini esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino.
Nelle pazienti in cui sono già iniziate le mestruazioni, il medico prescrittore deve effettuare annualmente una rivalutazione della necessità del trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di prescrivere trattamenti alternativi. Se l'acido valproico è l'unico trattamento accettabile, devono essere discusse la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e tutte le altre condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza. Lo specialista deve adottare ogni misura possibile per passare le bambine di sesso femminile a trattamenti alternativi prima del raggiungimento della pubertà o dell'età adulta.

Test di gravidanza. Prima dell'inizio della terapia con acido valproico, è necessario escludere la gravidanza. Il trattamento con acido valproico non deve essere iniziato in donne in età fertile se non è stato ottenuto un risultato negativo al test di gravidanza effettuato con plasma ematico con sensibilità di almeno 25 mIU/ml, approvato da un operatore sanitario, al fine di escludere un uso non intenzionale del medicinale durante la gravidanza. Tale test di gravidanza deve essere ripetuto a intervalli regolari durante il trattamento.

Contraccezione. Le donne in età fertile a cui viene prescritto l'acido valproico devono utilizzare continuativamente metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento con acido valproico. A queste pazienti deve essere fornita un'informazione completa sulla prevenzione della gravidanza e devono essere indirizzate a una consulenza contraccettiva se non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un metodo indipendente dall'utente, come un dispositivo intrauterino o un impianto) o due metodi contraccettivi complementari, di cui uno barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni caso devono essere valutate le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione, per garantire la sua partecipazione attiva e l'aderenza alle misure preventive scelte. Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.

Revisione annuale del trattamento da parte dello specialista. Lo specialista deve rivalutare almeno annualmente se l'acido valproico sia il trattamento più appropriato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo informativo annuale sui rischi all'inizio del trattamento e durante ogni revisione annuale e assicurarsi che la paziente comprenda le informazioni in esso contenute. Il Modulo informativo annuale sui rischi deve essere debitamente compilato e firmato dal medico prescrittore e dalla paziente (o dal suo rappresentante legale).

Pianificazione della gravidanza. Se una donna prevede una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare il trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di utilizzare trattamenti alternativi. Devono essere adottate tutte le misure possibili per passare la paziente a trattamenti alternativi accettabili prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Se tale passaggio non è possibile, la donna deve ricevere consulenze aggiuntive sui rischi associati all'acido valproico per il feto, al fine di disporre di informazioni adeguate per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Gravidanza. Se una donna in trattamento con acido valproico rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di utilizzare trattamenti alternativi. Le pazienti in gravidanza che hanno ricevuto acido valproico durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza sul trattamento con il medicinale durante la gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il farmacista deve assicurarsi che:

a ogni dispensazione di acido valproico, la paziente riceva la tessera paziente e comprenda le informazioni in essa contenute;
alle pazienti sia raccomandato di non interrompere l'assunzione di acido valproico e di rivolgersi immediatamente allo specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta.

Materiali educativi. Per aiutare i professionisti sanitari e i pazienti a evitare l'uso di acido valproico durante la gravidanza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce materiali educativi per richiamare ulteriormente l'attenzione sui rischi di teratogenicità (capacità di causare malformazioni congenite) e fetotossicità (capacità di causare disturbi dello sviluppo neurologico) dell'acido valproico e per fornire istruzioni sull'uso dell'acido valproico in donne in età fertile e informazioni dettagliate sui requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza. Il foglietto illustrativo per il paziente e la tessera paziente devono essere consegnati a tutte le donne in età fertile che assumono acido valproico.

Il Modulo informativo annuale sui rischi deve essere utilizzato, debitamente compilato e firmato al momento dell'inizio del trattamento e a ogni revisione annuale del trattamento con acido valproico da parte dello specialista e della paziente (o del suo rappresentante legale).

Nonostante l'assenza di prove specifiche di un'improvvisa ricaduta dei sintomi principali dopo l'interruzione dell'acido valproico, l'interruzione della terapia deve generalmente avvenire solo sotto supervisione medica, con riduzione graduale della dose. Ciò è dovuto alla possibilità di variazioni improvvise della concentrazione del medicinale nel plasma, che può portare a una ricaduta dei sintomi della malattia.

Danno epatico grave.

Condizioni di insorgenza. Sono stati riportati casi di danno epatico grave, talvolta con esito fatale. L'esperienza mostra che il rischio più elevato, specialmente in caso di assunzione concomitante di altri farmaci antiepilettici, si verifica nei neonati e nei bambini fino ai 3 anni di età con epilessia grave, in particolare nei bambini con lesioni cerebrali, ritardo mentale e/o malattie metaboliche o degenerative di origine genetica.

Nei bambini di età superiore ai 3 anni, la frequenza di tali complicanze diminuisce significativamente e continua a diminuire con l'età.

Il medicinale Encorat Chrono deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 3 anni solo come terapia monoterapica. La terapia in questi pazienti deve essere iniziata solo dopo aver valutato i vantaggi clinici rispetto al rischio di danno epatico o pancreatite. Inoltre, non devono essere utilizzati salicilati nei bambini di età inferiore ai 16 anni (vedi informazioni di riferimento sull'acido acetilsalicilico/salicilati riguardo al sindrome di Reye).

Nella maggior parte dei casi, tale danno epatico si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento, di solito tra le 2 e le 12 settimane, e più frequentemente durante una terapia antiepilettica combinata.

Segni da osservare. La diagnosi precoce si basa sulla sintomatologia clinica. In particolare, si devono considerare i seguenti sintomi, che possono precedere l'itterizia, specialmente nei pazienti a rischio (vedi sopra «Condizioni di insorgenza»):

sintomi aspecifici che insorgono improvvisamente, come astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, talvolta associati a episodi ripetuti di vomito e dolore addominale;
nei pazienti con epilessia – ricaduta delle crisi epilettiche, nonostante l'aderenza adeguata alle raccomandazioni terapeutiche.

Il paziente (o i suoi familiari, se il paziente è un bambino) deve essere informato della necessità di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Il paziente deve essere immediatamente sottoposto a esame, compresi esami clinici e test di funzionalità epatica.

Diagnosi. I test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e successivamente regolarmente nei primi 6 mesi di trattamento. Si deve sottolineare che spesso si osserva un aumento isolato e transitorio dei livelli delle transaminasi senza segni clinici, specialmente all'inizio della terapia. Oltre ai test abituali, i test più informativi sono quelli che riflettono la sintesi proteica, in particolare il livello del protrombina. In caso di conferma di un livello patologicamente basso di protrombina, specialmente in combinazione con altri parametri biologici patologici (notevole riduzione dei livelli di fibrinogeno e fattori di coagulazione, aumento dei livelli di bilirubina e degli enzimi epatici), la terapia con Encorat Chrono deve essere immediatamente interrotta. Come misura precauzionale e in caso di assunzione concomitante, si deve interrompere anche la terapia con salicilati, poiché condividono lo stesso percorso metabolico. I test di laboratorio devono essere ripetuti in base ai cambiamenti rilevati.

Come per altri farmaci antiepilettici, spesso si osserva un aumento isolato e transitorio dei livelli delle transaminasi, specialmente all'inizio della terapia. In tali pazienti si raccomanda un esame di laboratorio più approfondito (inclusa la determinazione del livello di protrombina) e, se necessario, si raccomanda di considerare una riduzione del dosaggio e ripetere l'esame di laboratorio.

Pancreatite.

Sono stati riportati raramente casi di pancreatite grave, talvolta con esito fatale. Può insorgere indipendentemente dall'età del paziente e dalla durata del trattamento, con un rischio particolarmente elevato nei bambini molto piccoli.

La pancreatite con esito clinico sfavorevole si verifica solitamente nei bambini più piccoli o nei pazienti con epilessia grave, lesioni cerebrali o in terapia politerapica con farmaci antiepilettici.

Se la pancreatite si sviluppa in presenza di insufficienza epatica, il rischio di esito fatale aumenta significativamente.

In caso di dolore addominale acuto o sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e/o mancanza di appetito, si deve considerare la diagnosi di pancreatite; nei pazienti con livelli elevati degli enzimi pancreatici, il medicinale deve essere sospeso e devono essere adottate le misure necessarie per una terapia alternativa.

Si raccomanda di eseguire un esame del sangue (emocromo completo con determinazione del numero di piastrine, valutazione del tempo di sanguinamento e dei parametri di coagulazione) prima della prescrizione del medicinale, poi dopo 15 giorni e al termine del trattamento, nonché prima di qualsiasi intervento chirurgico e in caso di comparsa di ematomi o emorragie spontanee (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Peggioramento delle convulsioni.

Come per qualsiasi farmaco antiepilettico, l'assunzione di acido valproico può, invece di migliorare la condizione, portare a un peggioramento reversibile della frequenza e gravità delle convulsioni (incluso lo stato epilettico) o all'insorgenza di un nuovo tipo di convulsioni. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di peggioramento delle convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tali convulsioni devono essere differenziate da quelle che possono verificarsi a causa di interazioni farmacocinetiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), tossicità (danno epatico o encefalopatia, vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati») o sovradosaggio.

Poiché questo medicinale è metabolizzato in acido valproico, non deve essere combinato con altri medicinali che subiscono la stessa trasformazione, per evitare un sovradosaggio di acido valproico (ad esempio, con valproato semisodico, valpromide).

Pensieri e comportamenti suicidi.

Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo effetto non è noto e i dati attualmente disponibili non permettono di escludere un aumento di questo rischio con l'uso di acido valproico.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare tempestivamente pensieri e comportamenti suicidi e devono ricevere un'adeguata terapia. I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Effetto del trattamento a lungo termine sul metabolismo osseo.

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, che possono indicare osteopenia o osteoporosi e persino portare a fratture atipiche, in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con acido valproico. Il meccanismo d'azione dell'acido valproico sul metabolismo osseo non è ancora chiaro (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con altri medicinali.

L'uso concomitante del medicinale Encorat Chrono con lamotrigina e carbapenemi non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Questo medicinale contiene 18,5 mg di sodio in una compressa da 200 mg, 28 mg di sodio in una compressa da 300 mg, 46 mg di sodio in una compressa da 500 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta rigorosa a basso contenuto di sodio.

Disturbi cognitivi o extrapiramidali.

I disturbi cognitivi o extrapiramidali possono essere associati a segni di atrofia cerebrale riscontrati negli esami di imaging. Per questo motivo, questo tipo di quadro clinico può essere erroneamente interpretato come demenza o malattia di Parkinson. Tali disturbi sono reversibili dopo la sospensione del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta.

L'acido valproico può indurre o aggravare i sintomi clinici di malattie mitocondriali esistenti, causate da mutazioni del DNA mitocondriale o del gene nucleare che codifica la polimerasi mitocondriale gamma (POLG).

In particolare, in pazienti con sindromi neuro-metabolici ereditari causati da mutazioni nel gene POLG (ad esempio, sindrome di Alpers-Huttenlocher), sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta indotta da acido valproico e casi di morte per alterazione della funzionalità epatica. I disturbi legati a POLG devono essere sospettati in pazienti con antecedenti familiari di disturbi legati a POLG o con sintomi che indicano un tale disturbo, tra cui (ma non limitati a): encefalopatia di origine sconosciuta, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico, ritardo dello sviluppo, regressione delle funzioni psicomotorie, neuropatia sensitivo-motoria assonale, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test per la mutazione POLG deve essere effettuato secondo la pratica clinica corrente per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Esami ematologici.

Prima dell'inizio della terapia, al paziente deve essere effettuato un esame del sangue (emocromo completo con determinazione del numero di piastrine, tempo di sanguinamento e tempo di coagulazione), se è prevista un'intervento chirurgico o in caso di comparsa di ematomi o emorragie spontanee (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché a volte è molto difficile interpretare i dati sulla concentrazione del medicinale nel plasma ematico, la dose deve essere aggiustata in base all'effetto clinico ottenuto.

Si deve evitare la prescrizione concomitante di derivati salicilici ai bambini a causa del rischio di epatotossicità e di emorragia.

Questo medicinale è controindicato nei pazienti con carenza di enzimi del ciclo dell'urea. In tali pazienti sono stati descritti diversi casi di iperammoniemia con stordimento o coma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei bambini con anamnesi di disturbi epatici e gastrointestinali di origine sconosciuta (mancanza di appetito, vomito, episodi acuti di citolisi), episodi di letargia o coma, ritardo dello sviluppo mentale o con antecedenti familiari di morte neonatale o infantile, prima di qualsiasi terapia con acido valproico devono essere effettuati esami per valutare i parametri metabolici, in particolare test per valutare il livello di ammoniaca nel sangue a digiuno e dopo l'assunzione di cibo.

Sebbene sia noto che questo medicinale provochi disturbi immunologici solo in casi eccezionali, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico si deve valutare il rapporto rischio/beneficio.

All'inizio del trattamento si deve informare il paziente del rischio di aumento di peso. Per minimizzare questo effetto, devono essere adottate misure adeguate, principalmente riguardanti la dieta.

Lupus eritematoso sistemico.

Sebbene sia noto che questo medicinale provochi disturbi immunologici solo in casi eccezionali, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico si deve valutare il rapporto rischio/beneficio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi del ciclo dell'urea.

Aumento di peso.

All'inizio del trattamento si deve informare il paziente del rischio di aumento di peso. Per minimizzare questo effetto, devono essere adottate misure adeguate, principalmente riguardanti la dieta.

Pazienti con diabete mellito.

Poiché l'acido valproico viene eliminato principalmente dai reni, in parte sotto forma di corpi chetonici, l'analisi delle urine per corpi chetonici può dare un risultato falso positivo nei pazienti con diabete mellito.

Pazienti con deficit concomitante di carnitina palmitoiltransferasi (CPT).

Ai pazienti con deficit concomitante di CPT di tipo II deve essere segnalato il rischio aumentato di rabdomiolisi durante l'assunzione di acido valproico.

Alcol.

Non si devono assumere bevande alcoliche durante il trattamento con acido valproico.

Sostanze eccipienti del medicinale contengono il colorante azoico Giallo FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza.

L'acido valproico è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»):

durante la gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti si rivelino inefficaci;
nelle donne in età fertile che non soddisfano i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza.

Rischio associato all'esposizione all'acido valproico durante la gravidanza.

Sia la monoterapia con acido valproico che la politerapia contenente acido valproico sono associate a esiti negativi della gravidanza. I dati disponibili indicano che la politerapia antiepilettica, di cui uno dei farmaci è l'acido valproico, è associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia con acido valproico.

Malformazioni congenite.

I dati ottenuti da una meta-analisi, che includeva registri di studi e studi di coorte, hanno mostrato che il 10,73% dei bambini nati da donne con epilessia trattate con monoterapia di acido valproico durante la gravidanza avevano malformazioni congenite (IC 95%: 8,16 – 13,29). Tale rischio per le malformazioni congenite più comuni è più elevato rispetto alla popolazione generale, in cui il rischio è di circa il 2–3%. Questo rischio è dose-dipendente, ma non è possibile stabilire un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio sia assente.

I dati disponibili indicano un aumento della frequenza di malformazioni congenite rare e comuni. Le malformazioni congenite più comuni includono difetti del tubo neurale (circa 2–3%), dismorfismo facciale, labio e palatoschisi, craniosinostosi, difetti cardiaci, renali e del sistema urinario e genitale, difetti degli arti (inclusa aplasia bilaterale del radio) e malformazioni multiple di diversi sistemi corporei.

Disturbi dello sviluppo.

I dati disponibili indicano che l'esposizione intrauterina all'acido valproico può causare effetti indesiderati sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Tale rischio è probabilmente dose-dipendente, ma sulla base dei dati disponibili non è possibile stabilire un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio sia assente. Il periodo preciso della gravidanza in cui esiste il rischio di tali effetti non è definito, e la possibilità di rischio durante l'intero periodo di gravidanza non può essere esclusa.

Studi su bambini in età prescolare esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino hanno mostrato che circa nel 30–40% dei casi si è verificato un ritardo nello sviluppo: ritardo nello sviluppo del linguaggio e della deambulazione, riduzione delle funzioni intellettive, carenze nelle abilità linguistiche (linguaggio parlato e comprensione del linguaggio) e disturbi della memoria.

Il quoziente intellettivo (QI), determinato in bambini in età scolare (6 anni) esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino, era in media di 7-10 punti inferiore rispetto a quello dei bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici. Sebbene il ruolo di altri fattori non possa essere escluso, esistono dati probanti che indicano che il rischio di riduzione delle funzioni intellettive nei bambini esposti all'acido valproico può non dipendere dal QI materno.

I dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

I dati disponibili indicano che nei bambini esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino esiste un rischio aumentato di disturbi dello spettro autistico (circa 3 volte) e autismo infantile (circa 5 volte) rispetto alla popolazione generale studiata.

Dati limitati indicano che nei bambini esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino è più probabile lo sviluppo di sintomi del disturbo da deficit di attenzione con iperattività.

Donne in età fertile (vedi informazioni sopra e sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Il medicinale Encorat Chrono non deve essere utilizzato nelle donne in età fertile, salvo nei casi in cui altri trattamenti siano inefficaci o mal tollerati. Se non è possibile utilizzare altri trattamenti, il medicinale Encorat Chrono può essere prescritto solo se vengono rispettati i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»), in particolare:

la paziente non è in gravidanza (risultati negativi del test di gravidanza con plasma ematico con sensibilità di almeno 25 mIU/ml all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento);
la paziente utilizza almeno un metodo contraccettivo efficace;
la paziente è informata dei rischi dell'uso di acido valproico durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono sottoporsi a una rivalutazione periodica del rapporto rischio/beneficio durante il trattamento (almeno annualmente).

Se una donna prevede una gravidanza.

Il trattamento con acido valproico in donne che prevedono una gravidanza o che sono in gravidanza deve essere rivalutato. Se possibile, devono essere adottate tutte le misure per sostituire il medicinale in donne che prevedono una gravidanza con un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Se tale sostituzione non è possibile, la donna deve ricevere consulenze aggiuntive sui rischi dell'uso di acido valproico per il feto, per assicurarle informazioni adeguate per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

L'assunzione di integratori contenenti acido folico prima della gravidanza e all'inizio della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in qualsiasi gravidanza. Tuttavia, i dati disponibili non confermano che ciò prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all'esposizione all'acido valproico.

Donne in gravidanza.

L'uso di acido valproico per il trattamento dell'epilessia è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti siano inefficaci (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se una donna in trattamento con acido valproico rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per considerare la possibilità di utilizzare trattamenti alternativi.

Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche e lo stato epilettico con ipossia nella donna possono essere associati a un rischio particolare di morte della donna incinta e del feto.

Se, dopo una valutazione accurata dei rischi e dei benefici, si decide di continuare il trattamento con acido valproico durante la gravidanza, si raccomandano le seguenti misure. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa e suddividere la dose giornaliera in più assunzioni durante il giorno. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato è preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare alte concentrazioni di picco nel plasma ematico (vedi sezione «Modalità e posologia di impiego»).

Tutte le pazienti in gravidanza che hanno ricevuto acido valproico durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza sul caso di trattamento con il medicinale durante la gravidanza.

Deve essere effettuato un monitoraggio prenatale specializzato per rilevare possibili difetti del tubo neurale del feto o altre malformazioni congenite.

L'esposizione intrauterina agli acidi valproici può anche portare a un deterioramento dell'udito o sordità a causa di malformazioni dell'orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a un effetto tossico diretto sulla funzione uditiva. Sono stati riportati casi di sordità monolaterale e bilaterale o disturbi dell'udito. Non in tutti i casi erano noti gli esiti. Nella maggior parte dei casi con esito noto, non si è verificata guarigione.

L'esposizione intrauterina agli acidi valproici può portare a malformazioni oculari (inclusi colobomi, microftalmia), di cui è stato riferito in associazione con altre malformazioni congenite. Tali malformazioni oculari possono influire sulla vista.

Prima del parto.

Prima del parto, alla donna devono essere effettuati esami per valutare i parametri di coagulazione, inclusa in particolare la determinazione del numero di piastrine, del livello di fibrinogeno e del tempo di coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivato, aPTT).

L'assunzione di integratori contenenti folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale del feto, tipico di qualsiasi gravidanza. Tuttavia, le attuali evidenze non confermano che ciò prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all'esposizione all'acido valproico.

Rischio per il neonato.

Sono stati riportati singoli casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato di sodio/acido valproico durante la gravidanza. Tale sindrome emorragica è causata da trombocitopenia e ipofibrinogenemia. Sono stati anche riportati casi di afibrinogenemia, alcuni dei quali fatali. Tuttavia, tale sindrome deve essere distinta dalla riduzione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, causata da fenobarbital e induttori enzimatici. Risultati normali nella valutazione dei parametri emostatici nella madre non escludono un disturbo dell'emostasi nel neonato.

Per questo motivo, nei neonati devono essere effettuati esami del sangue per determinare il numero di piastrine, il livello plasmatico di fibrinogeno, test di coagulazione e determinazione dei fattori di coagulazione.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante il terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante la gravidanza.

Il sindrome da astinenza (in particolare agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, sindrome da ipereccitabilità neuropsichica, ipercinesi, disturbi del tono, tremore, convulsioni e disturbi dell'alimentazione) può manifestarsi in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante l'ultimo trimestre di gravidanza.

Controllo dello stato dei neonati/figli in età avanzata.

Nei bambini esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino, deve essere effettuato un controllo accurato dei parametri di sviluppo neuropsichico e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato il prima possibile.

Periodo di allattamento. L'escrezione di valproato di sodio nel latte materno è di circa l'1-10% della sua concentrazione nel siero ematico. In neonati/lattanti le cui madri sono state trattate con questo medicinale sono stati osservati disturbi ematici. La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere l'assunzione del medicinale Encorat Chrono deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici del trattamento per la donna.

Fertilità.

Sono stati riportati casi di amenorrea, sindrome dell'ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone in donne che assumevano acido valproico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di acido valproico può anche portare a disturbi della funzione fertile negli uomini (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei casi riportati, si afferma che la disfunzione fertile è reversibile e scompare dopo l'interruzione del trattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

A causa degli effetti indesiderati possibili, il medicinale Encorat Chrono può influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti del pericolo di sonnolenza, specialmente in caso di terapia anticonvulsivante combinata o quando il medicinale è utilizzato in combinazione con benzodiazepine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Adolescenti di sesso femminile e donne in età fertile.

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e controllato da uno specialista con esperienza nel trattamento dell’epilessia.

Il valproato non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti di sesso femminile, donne in età fertile e donne in gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti risultino inefficaci o non tollerati. In tale situazione, il valproato deve essere prescritto in conformità ai requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Epilessia.

Dose abituale. La dose giornaliera viene determinata in base all’età e al peso corporeo del paziente. Tuttavia, si deve considerare che l’intervallo di sensibilità individuale al valproato è piuttosto ampio. La dose ottimale viene stabilita in base alla risposta clinica ottenuta. In caso di insufficiente controllo delle convulsioni o di sospetto sviluppo di reazioni avverse, oltre al monitoraggio clinico, può rendersi necessario determinare la concentrazione del farmaco nel plasma ematico.

Come monoterapia di prima linea.

Grazie alla formulazione Chrono (azione prolungata), la dose giornaliera del farmaco può essere somministrata in un’unica assunzione. Idealmente, il farmaco dovrebbe essere assunto all’inizio del pasto. Le dosi giornaliere più comuni sono:

25 mg/kg per i bambini;
20–25 mg/kg per gli adolescenti;
20 mg/kg per gli adulti;
15–20 mg/kg per gli anziani.

Se possibile, il trattamento con Encorat Chrono dovrebbe essere avviato gradualmente. La dose giornaliera iniziale è di 10–15 mg/kg, da aumentare ogni 2–3 giorni fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata in circa una settimana. Dopo aver raggiunto la dose necessaria del farmaco somministrato come monoterapia, ad esempio 15 mg/kg/giorno per gli anziani; 20 mg/kg/giorno per adulti o adolescenti; 25 mg/kg/giorno per i bambini, potrebbe essere necessario un periodo di osservazione. Se l’efficacia clinica a questo stadio è soddisfacente, si deve continuare a mantenere questa dose.

In rari casi, specialmente in monoterapia, può rendersi necessario utilizzare dosi giornaliere superiori a 25 mg/kg per gli anziani, 30 mg/kg per adulti o adolescenti o 25 mg/kg per i bambini.

Se anche queste dosi non consentono di controllare le convulsioni, è possibile continuare ad aumentare le dosi. Se la dose giornaliera supera i 50 mg/kg, si raccomanda di suddividerla in 3 assunzioni, con ulteriore monitoraggio clinico e controllo degli esami ematici biochimici (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Uso di Encorat Chrono in associazione con altri farmaci antiepilettici.

L’inizio del trattamento con valproato di sodio deve avvenire nello stesso modo previsto per la monoterapia di prima linea. La dose giornaliera media è solitamente identica a quella raccomandata per la monoterapia. Tuttavia, in alcuni casi, questa dose può essere aumentata di 5–10 mg/kg.

Si deve inoltre considerare l’effetto di Encorat Chrono sugli altri farmaci antiepilettici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostituzione di un altro farmaco antiepilettico con Encorat Chrono.

Se si prevede di sostituire gradualmente e completamente un farmaco precedente con Encorat Chrono, quest’ultimo deve essere somministrato secondo le raccomandazioni per la monoterapia di prima linea. La dose di alcuni farmaci precedenti, in particolare i barbiturici, deve essere ridotta immediatamente e successivamente diminuita gradualmente fino alla sospensione completa. La sospensione deve avvenire nell’arco di 2–8 settimane.

Episodi di mania in pazienti con disturbi bipolari.

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg/kg/giorno. Questa dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino a raggiungere la dose terapeutica minima in grado di produrre l’effetto clinico desiderato.

Generalmente, l’effetto clinico desiderato si ottiene con concentrazioni plasmatiche di valproato comprese tra 45 e 125 µg/ml.

La dose di mantenimento raccomandata nel trattamento del disturbo bipolare è di 1000–2000 mg/giorno. Raramente, la dose può essere aumentata fino al livello massimo di 3000 mg/giorno. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta clinica individuale.

Bambini e adolescenti: l’efficacia e la sicurezza di Encorat Chrono nel trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari non sono state studiate.

Prevenzione delle ricadute degli episodi di mania nel disturbo bipolare.

La dose per la prevenzione delle ricadute corrisponde alla dose efficace più bassa in grado di controllare adeguatamente i sintomi dell’episodio acuto di mania nel singolo paziente. Non si deve superare la dose giornaliera massima di 3000 mg.

Istruzioni speciali per il dosaggio. La compressa deve essere deglutita intera, senza frantumarla né masticarla.

In pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose o un aumento della dose nei pazienti sottoposti a emodialisi. Il valproato di sodio e l’acido valproico sono sottoposti a dialisi (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere modificata in base all’osservazione clinica del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambine, adolescenti di sesso femminile, donne in età fertile e donne in gravidanza. Il trattamento con il farmaco deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di uno specialista con esperienza nel trattamento dell’epilessia. Il farmaco deve essere prescritto solo nel caso in cui altre terapie risultino inefficaci o non tollerate (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Uso in gravidanza e allattamento»); il beneficio e il rischio dell’uso di questo farmaco devono essere attentamente rivalutati durante ogni regolare valutazione del trattamento. Generalmente, Encorat Chrono viene prescritto come monoterapia alla dose più bassa in grado di produrre l’effetto terapeutico e, se possibile, in forma farmaceutica a rilascio prolungato per evitare picchi plasmatici elevati. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due assunzioni.

Bambini.

Il farmaco è indicato nei bambini con peso corporeo superiore a 20 kg.

Questa forma farmaceutica non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 anni (rischio di aspirazione durante la deglutizione).

Nei bambini di età inferiore a 3 anni si raccomanda l’uso del valproato come monoterapia, ma prima dell’inizio del trattamento si deve valutare attentamente il beneficio terapeutico del valproato rispetto al rischio di danno epatico o di pancreatite (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Si deve evitare l’uso concomitante di salicilati nel trattamento dei bambini di età inferiore a 3 anni a causa del rischio di epatotossicità.

Nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di Encorat Chrono nel trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari.

Sovradosaggio.

Con concentrazioni plasmatiche superiori di 5-6 volte rispetto al massimo terapeutico, possono manifestarsi nausea, vomito e vertigini.

I segni di un sovradosaggio acuto massivo (concentrazione nel plasma ematico da 10 a 20 volte superiore ai livelli terapeutici massimi) includono generalmente: coma superficiale o profondo, ipotonia muscolare, iporeflexia, miosi, alterazioni della funzione respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione arteriosa, collasso circolatorio/shock.

Sono stati riportati casi in cui un sovradosaggio massivo ha avuto esito letale. Tuttavia, la prognosi in caso di sovradosaggio è generalmente favorevole.

I sintomi del sovradosaggio possono variare; con livelli molto elevati della sostanza attiva nel plasma ematico, può manifestarsi convulsioni.

Sono stati segnalati casi di ipertensione arteriosa intracranica causata da edema cerebrale.

La presenza di sodio nella composizione del valproato può causare ipernatriemia in caso di sovradosaggio.

Misure ospedaliere in caso di sovradosaggio: lo svuotamento gastrico può essere utile entro le 10-12 ore successive all’assunzione del farmaco; è necessario monitorare l’attività cardiaca e la funzione respiratoria.

In alcuni singoli casi è stato utilizzato con successo il naloxone. In caso di sovradosaggio, sono state utilizzate con successo emodialisi ed emoperfusione.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10 000, <1/1000); molto rari (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Malformazioni congenite, disturbi ereditari e genetici, malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Dal punto di vista del sistema epatobiliare.

Frequente: danno epatico (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Sono stati riportati casi di grave danno epatico, inclusa insufficienza epatica, talvolta fatale. Aumento dei livelli degli enzimi epatici, specialmente all’inizio della terapia, che di solito è transitorio.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale.

Molto frequente: nausea.

Frequente: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore nell’area superiore dell’addome, diarrea, che spesso si manifestano in alcuni pazienti all’inizio del trattamento, ma solitamente scompaiono entro pochi giorni senza interrompere la terapia. La frequenza di questi disturbi può essere notevolmente ridotta assumendo il medicinale durante o dopo i pasti.

Non frequente: pancreatite, talvolta con esito fatale, che richiede l’interruzione immediata del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Dal punto di vista del sistema nervoso.

Molto frequente: tremore.

Frequente: disturbi extrapiramidali**, stato di stordimento*, sonnolenza, convulsioni*, peggioramento della memoria, cefalea, nistagmo, nausea o vertigini.

Non frequente: coma*, encefalopatia*, letargia*, sindrome parkinsoniana reversibile**, atassia, parestesia, aumento della frequenza delle crisi convulsive (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi. Sono stati riportati casi di sedazione (soprattutto in concomitanza con altri farmaci anticonvulsivanti). Con la monoterapia, tali casi sono stati transitori e rari all’inizio del trattamento.

*Stordimento e letargia, che possono portare a coma/encefalopatia transitorio; possono presentarsi isolati o associati ad un aumento della frequenza delle crisi encefalopatiche durante il trattamento; i sintomi migliorano dopo l’interruzione o la riduzione della dose del medicinale. Questi effetti si verificano più spesso con terapia combinata (in particolare con fenobarbitale o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato.

** Questi sintomi possono essere accompagnati da segni di atrofia cerebrale evidenziati dagli esami di imaging.

Dal punto di vista psichico.

Frequente: confusione mentale, allucinazioni, aggressività*, eccitazione*, disturbi dell’attenzione*.

Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

* Queste reazioni avverse si osservano principalmente nei bambini.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequente: iponatriemia; aumento di peso (poiché l’aumento di peso può aggravare i sintomi clinici della sindrome dell’ovaio policistico, la massa corporea deve essere attentamente monitorata).

Raro: iperamonemia* (vedere la sezione «Avvertenze speciali»), obesità.

* Sono stati riportati singoli casi di iperamonemia moderata senza alterazioni significative nei test standard di funzionalità epatica, specialmente in caso di politerapia. In assenza di sintomi clinici, l’interruzione del trattamento non è necessaria. Tuttavia, se l’iperamonemia è accompagnata da sintomi neurologici, sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali»).

Dal punto di vista del sistema endocrino.

Non frequente: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, iperandrogenismo (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia negli uomini e/o aumento dei livelli degli ormoni androgeni).

Raro: ipotiroidismo (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Dal punto di vista del sistema ematopoietico.

Frequente: anemia, trombocitopenia. Sono stati riportati casi di trombocitopenia dose-dipendente, che di solito si manifestano in ordine sistematico e non hanno conseguenze cliniche. Nei pazienti con trombocitopenia asintomatica, una semplice riduzione della dose del medicinale, se possibile, tenendo conto del livello delle piastrine e del controllo della malattia, di solito porta alla risoluzione della trombocitopenia.

Non frequente: pancitopenia, leucopenia.

Raro: aplasia del midollo osseo, inclusa vera aplasia eritroide, agranulocitosi; anemia macrocitica, macrocitosi.

Sono stati riportati singoli casi di riduzione dei livelli di fibrinogeno e/o aumento del tempo di protrombina (soprattutto con dosi elevate del medicinale), di solito senza conseguenze cliniche. Il valproato inibisce la seconda fase dell’aggregazione piastrinica (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dose-dipendente (la ricrescita dei capelli di solito avviene entro 6 mesi), alterazioni delle unghie e del letto ungueale.

Non frequente: angioedema, eruzioni cutanee, alterazioni della crescita dei capelli (trama anomala dei capelli, cambiamento del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) o sindrome da ipersensibilità da farmaco.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo.

Frequente: dismenorrea.

Non frequente: amenorrea.

Raro: effetti sulla spermatogenesi, in particolare riduzione della mobilità degli spermatozoi (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»); ovaio policistico.

Molto raro: ginecomastia.

Dal punto di vista vascolare.

Frequente: emorragia (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Non frequente: vasculite.

Dal punto di vista degli organi della vista.

Raro: diplopia.

Dal punto di vista degli organi dell’udito.

Frequente: sordità, relazione causale non stabilita.

Dal punto di vista del sistema urinario.

Non frequente: insufficienza renale.

Raro: enuresi, incontinenza urinaria, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, associata all’assunzione di valproato, ma il meccanismo d’azione non è ancora chiaro.

Disturbi generali.

Non frequente: ipotermia, lievi edemi periferici.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico.

Non frequente: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con valproato. Il meccanismo con cui il valproato influenza il metabolismo osseo non è definito.

Raro: lupus eritematoso sistemico e rabdomiolisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Dal punto di vista del sistema respiratorio.

Non frequente: versamento pleurico.

Risultati degli esami.

Raro: riduzione dei livelli dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati patologici nei test di coagulazione (ad esempio, allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento del rapporto internazionalmente normalizzato) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Uso in gravidanza o allattamento»), carenza di biotina/carenza di biotinidasi.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi).

Raro: sindrome mielodisplastica.

L’eccipiente giallo tramonto FCF (E 110), presente nella formulazione del medicinale, può causare reazioni allergiche.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 200 mg: 10 compresse in uno strip, 3 strip in una scatola di cartone.

Compresse da 300 mg o 500 mg: 10 compresse in uno strip, 1 o 3 strip in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.
San Pharma Laboratories Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Indl. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra and Nagar Haveli, India.
6-9, EPIP, Kartoli, Bari Brahmana, Jammu - 181133, Jammu and Kashmir, India.