Diflucan®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Diflucan® (DIFLUZOL®)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 50 mg o 100 mg di fluconazolo, calcolato come sostanza al 100 %;

Eccipienti: stearato di calcio, sodio carbossimetilamido glicolato (tipo A);

Composizione della capsula per la dose da 50 mg: gelatina, blu patentato V (E 131), giallo chinolina (E 104), biossido di titanio (E 171), azorubina (E 122);

Composizione della capsula per la dose da 100 mg: gelatina, blu patentato V (E 131), giallo chinolina (E 104), biossido di titanio (E 171), azorubina (E 122), indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di tipo n. 1, corpo di colore turchese, tappo di colore rosa per la dose da 50 mg, tappo di colore blu per la dose da 100 mg.

Il contenuto delle capsule è un prodotto in polvere di colore bianco o quasi bianco, inodore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che l'assunzione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni inibitorie minime e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma insufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta concentrazioni inibitorie minime elevate nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che compromette negativamente l'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di Candida generalmente sensibili, il meccanismo più comune di sviluppo della resistenza coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono state riportate sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di cutoff EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici)

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di cutoff per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documentazione esplicativa allegata EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Tables of epidemiological cutoff values for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di cutoff non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti di cutoff specifici per specie, associati più frequentemente alle infezioni umane. Tali punti di cutoff sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a punti di interruzione non associati a un particolare tipo, definiti principalmente in base a informazioni di tipo farmacocinetico/farmacodinamico e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente. Sono stati studiati solo in microrganismi nei quali non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato effettuare test di sensibilità poiché questo tipo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all’aumento dell’esposizione al farmaco ottenuto mediante adeguamento del regime posologico o tramite concentrazioni elevate nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa del farmaco. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame ai plasmoproteici è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti affetti da meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Si raggiungono concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Dopo somministrazione di una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcatrice con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L’emivita plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita plasmatica prolungata del farmaco consente la somministrazione singola nel trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare <20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi intraperitoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Diflucan® in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte pari a 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata nei neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata nei lattanti per il trattamento della candidosi delle mucose.

Pediatria.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l’emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un’emivita plasmatica più lunga, pari a circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile all’emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo di studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo da 6 mg/kg ogni 72 ore. L’emivita media era di 74 ore (44–185) al primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) al primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi si riduceva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) al primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al

13° giorno.

Anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. L’emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un’influenza significativa sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri di funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflucan® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• coccidioidomicosi (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della bocca (candidosi causata dall'uso di protesi dentarie) – quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatofitosi, inclusa la tinea pedis, la tinea della cute liscia, la tinea cruris, la pitiriasi versicolor e le infezioni cutanee da Candida, quando è indicata una terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è indicato.

Diflucan® è indicato per la prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio;
• recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio;
• candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno) – per ridurre la frequenza delle recidive;
• infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Diflucan® è indicato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

L'assunzione del medicinale in capsule può essere effettuata in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

La terapia con Diflucan® può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/die o superiori (secondo i risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio con fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario un monitoraggio accurato dello stato del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o all'irradiazione corporea totale per il trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio sull'interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un monitoraggio accurato dello stato dei pazienti. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l'esposizione alla frazione attiva dell'abrocitinib del 155%. Quando si somministra contemporaneamente all'abrocitinib, si deve aggiustare la dose di abrocitinib secondo le istruzioni per l'uso medico dell'abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil a 20 mcg/kg e fluconazolo a 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale e in topi infetti con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/die e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungata durata degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere somministrata contemporaneamente una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio accurato per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, uno studio su volontari sani ha dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, con l'uso concomitante di questi farmaci si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, e in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso di inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l'uso medico delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l'inibitore e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembranaria nella fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione all'idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l'uso medico di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/die e ciclosporina a 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con l'assunzione orale a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve ridurre la dose di lurasidone, come indicato nelle istruzioni per l'uso medico di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante con fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori corrispondenti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici da fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico e in trattamento con prednisone ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l'insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, causando un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'uso di questa combinazione di farmaci si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saqunavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saqunavir da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saqunavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saqunavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull'interazione tra farmaci, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve monitorare attentamente per segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante con farmaci che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan: l'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento significativo del rischio di effetti indesiderati, in particolare diuresi marcata, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, si deve ridurre la dose di tolvaptan secondo le indicazioni nel foglio illustrativo e monitorare regolarmente il paziente per eventuali effetti indesiderati legati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l'uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve monitorare lo sviluppo di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. Anche la semivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di farmaci si deve monitorare lo sviluppo di effetti indesiderati legati alla zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto dell'azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg/die è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche di impiego.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice complessivo di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea); pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali patologie.

Micosi endemiche profonde. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali patologie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla terapia concomitante di prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Influenza del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo deve essere garantita un'attenta sorveglianza per la comparsa di lesioni epatiche più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatotossico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificatore (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi patologie e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e terapia concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Galofantina. La galofantina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati riportati raramente reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un indice terapeutico ristretto metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida oltre a C. albicans. Spesso questi sono naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antifungino alternativo dopo un fallimento terapeutico. Pertanto, ai medici che prescrivono il medicinale si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene la sostanza ausiliaria azorubina (E122), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno assunto azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo con una dose cumulativa ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo nel primo trimestre, ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto ai casi in cui il fluconazolo non era stato assunto e/o erano stati utilizzati azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento di breve durata non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. È necessario valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale e gli effetti collaterali potenziali del medicinale o della patologia materna sul bambino.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Diflucan® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con Diflucan®. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del medicinale.

Se necessario, nel caso di somministrazioni ripetute del medicinale, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripresentarsi del processo infettivo attivo.

Diflucan® viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa da una somministrazione orale a una endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, specialmente la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

• Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi di candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi atrofica cronica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della riduzione dell'immunità.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili è aumentato oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali recidivanti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (giorno 1, giorno 4 e giorno 7). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Tigna dei piedi, tigna della pelle liscia, tigna inguinale, infezioni da candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della tigna dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché l'unghia infetta non viene sostituita da una sana. Per la ricrescita delle unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi sono generalmente necessari rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Pazienti con insufficienza renale» più avanti).

Pazienti con insufficienza renale.

Diflucan® viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Ai pazienti (inclusi i bambini) con alterata funzionalità renale, in caso di necessità di somministrazioni ripetute del medicinale, il primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50–400 mg a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella seguente:

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Diflucan® viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose del medicinale (per adulti o per bambini) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è più elevata rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se vi è un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg/die. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose del medicinale è di 6–12 mg/kg una volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire le recidive di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg una volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per adulti).

Bambini. Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo; sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico e di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico. Il fluconazolo viene in larga misura escreto nelle urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in associazione con il trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell'udito e dell'apparato vestibolare.

Non comune: vertigine.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: costipazione, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: dermatite da farmaci (inclusa la dermatite da farmaci fissa), orticaria, prurito, aumento della sudorazione (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non comune: aumento dell'affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Bambini.

La frequenza e la natura delle reazioni avverse e delle alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio osservate negli studi clinici nei bambini sono paragonabili a quelle osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari viene richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le modalità previste dalla normativa locale.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Capsule da 50 mg, 7 capsule in un blister, 1 blister in una confezione.

Capsule da 100 mg, 7 capsule in un blister, 1 blister in una confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

P.A.T. «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.