Diflazone®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Diflazone® (Diflazone®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 50 mg, oppure 100 mg, oppure 150 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio;

capsula: biossido di titanio (E 171), colorante patent blu V (E 131), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 50 mg: capsule con corpo di colore bianco e cappuccio di colore azzurro chiaro, contenenti polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 100 mg: capsule con corpo di colore bianco e cappuccio di colore blu, contenenti polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 150 mg: capsule con corpo e cappuccio di colore azzurro chiaro, contenenti polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo e del tetrazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione fungina, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non ha influenzato i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influenza il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre Candida krusei e Candida auris sono resistenti al fluconazolo.

La concentrazione minima inibitoria (MIC) e il valore soglia epidemiologico (ECOFF) del fluconazolo per Candida guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di Candida albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi miceti endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia nei confronti dei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva (AUC) e la dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata MIC nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata MIC nei confronti dei ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazioni, da un'aumentata produzione enzimatica, da meccanismi di espulsione del farmaco o dallo sviluppo di percorsi compensatori.

È stato riportato il verificarsi di superinfezioni da altre specie di Candida diverse da Candida albicans, spesso caratterizzate da sensibilità ridotta (Candida glabrata) o resistenza al fluconazolo (ad esempio, Candida krusei, Candida auris). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antimicotico alternativo. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti per alcune specie di Candida con resistenza intrinseca (Candida krusei) o per nuove specie (Candida auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST))

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (documento EUCAST sulla giustificazione del fluconazolo (2020) - versione 2; Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica, agenti antimicotici, tabelle dei punti di interruzione per l'interpretazione della MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati classificati in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla MIC, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di cutoff relativi a specie specifiche S ≤ /R >						Punti di cutoff non relativi a specie specifichea S ≤ /R >
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16		2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

α – punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, studiati solo per microrganismi per i quali non esiste un punto di interruzione specifico;

• studi di sensibilità non raccomandati, poiché questo microrganismo non è un obiettivo terapeutico;

* = Tutti i Candida glabrata appartengono alla categoria I. L’MIC contro Candida glabrata deve essere interpretata come resistente se superiore a 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) permette di evitare una classificazione errata dei ceppi «I» come ceppi «S». I – Intermedio, a condizione di un’esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria «intermedio a condizione di esposizione aumentata» quando esiste un’alta probabilità di successo terapeutico grazie a un incremento dell’esposizione al farmaco mediante adeguamento del regime posologico o della concentrazione del farmaco nel sito d’infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quelli ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90% del livello massimo, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli nel muco e nella saliva sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% di quelli plasmatici.

Concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nella cute, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo l’interruzione della terapia. Dopo somministrazione di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al settimo giorno era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo quattro mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a sei mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

L’emivita plasmatica (T½) del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovato invariato nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione in dose unica per il trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il T½ aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. Dopo 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte, pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti per il trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il T½ medio plasmatico variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un T½ plasmatico più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile all’emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. Il T½ medio era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al settimo giorno e a 47 ore (27–68) al tredicesimo giorno. L’AUC (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al settimo giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al tredicesimo giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al settimo giorno e a 1328 (1040–1680) al tredicesimo giorno.

Anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dall’assunzione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il T½ medio era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri di funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflazone® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• coccidioidomicosi (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica del cavo orale (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatomicosi, comprese tinea pedis, micosi della pelle liscia, dermatofitosi inguinale, pitiriasi versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando è indicata una terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l’uso di altri farmaci non è indicato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all’anno);
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Diflazone® è indicato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Il farmaco in capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il trattamento con Diflazone® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg/die (secondo i risultati dello studio sull’interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali è controindicata

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha portato a un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e al prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio con fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. L’associazione concomitante di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando fluconazolo è somministrato a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: l’associazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: l’associazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare l’inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, portare allo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: l’associazione concomitante di eritromicina e fluconazolo potenzialmente può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, portare a esiti letali improvvisi. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata l’associazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Galofantina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina attraverso l’inibizione del CYP3A4. L’associazione concomitante di questi medicinali potenzialmente può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, portare a esiti letali improvvisi. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

L’associazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone: l’associazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare il prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L’associazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o l’irradiazione corporea totale in previsione del trapianto di midollo osseo non hanno un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: l’associazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della semivita (T½) del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio sull’interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal CYP2C9 e dal CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita.

Abrocitinib

Il fluconazolo (inibitore del CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla frazione attiva di abrocitinib del 155%. Quando somministrato concomitantemente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l’uso di abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 µg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: l’associazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha portato ai seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con l’uso di altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Nell’associazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario un rigoroso controllo del tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha portato a un significativo aumento della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. L’associazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e della semivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo a 200 mg/die e triazolam a 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e della semivita rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Nell’associazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per effetti avversi.

Celecoxib: nell’associazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib aumentavano rispettivamente del 68% e del 134%. Nell’associazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l’associazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta a un aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: è stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, uno studio con 12 volontari sani ha dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. L’associazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9, come fluvastatina (che riduce il metabolismo della statina nel fegato), aumenta il rischio di sviluppare (dipendente dalla dose) miopatia e rabdomiolisi. Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso di inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi secondo le informazioni sull’uso delle statine.

Ibrutinib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare tale combinazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per il periodo di somministrazione dell’inibitore e deve essere garantito un rigoroso controllo clinico.

Ivacaftor (singolarmente o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica). L’uso concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (singolarmente o in combinazione) secondo le informazioni sull’uso di ivacaftor (singolarmente o in combinazione).

Olaparib: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; il loro uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Nell’associazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, il fluconazolo potrebbe aumentare la concentrazione sierica di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l’inibizione del metabolismo del sirolimus da parte dell’enzima CYP3A4 e della glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con somministrazione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell’enzima CYP3A4 a livello intestinale. Con somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle informazioni sull’uso di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Nell’assunzione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): nell’assunzione concomitante con fluconazolo, la Cmax e l’AUC di flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, nell’assunzione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. L’assunzione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa porta a un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Nell’assunzione concomitante di questi medicinali deve essere effettuato un monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici da fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta durante l’assunzione di prednisone, insorta dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo, probabilmente, ha causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un accelerato metabolismo del prednisone. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono concomitantemente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insorgenza di insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, portando a un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Nell’assunzione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Nell’uso di tale combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell’inibizione del metabolismo di saquinavir nel fegato da parte dell’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Derivati della solfonilurea: nell’assunzione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita (T½) dei derivati orali della solfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un frequente controllo della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della solfonilurea quando somministrati concomitantemente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull’interazione tra farmaci, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti tossici da teofillina per altre ragioni, deve essere istituito un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta quando somministrato concomitantemente a farmaci che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan. L’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% per l’AUC; 80% per la Cmax) con l’assunzione concomitante di tolvaptan, substrato del CYP3A4, e fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con rischio di aumento significativo degli effetti avversi, specialmente diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di assunzione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le informazioni sull’uso di tolvaptan, e lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per eventuali effetti avversi legati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi a carico del SNC sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4): l’assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Nell’uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve effettuare un monitoraggio per effetti avversi legati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. L’emivita (T½) di zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono tale combinazione di medicinali si deve effettuare un monitoraggio per effetti avversi legati all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, in cui hanno partecipato 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sull’assunzione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l’assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermatofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina in termini di efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Diflazone® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidioidomicosi, l'istoplasmosi e lo sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita una rigorosa sorveglianza per la comparsa di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un serio effetto epatico (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del medicinale Diflazone®. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Diflazone® deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso di fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un moderato inibitore del CYP2C9 e del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Diflazone® e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati dal CYP2C19 e dal CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente i pazienti durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida diversi da Candida albicans. Spesso questi sono intrinsecamente resistenti (ad esempio Candida krusei e Candida auris) o mostrano sensibilità ridotta al fluconazolo (Candida glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapeutica antifungina a seguito dell'interruzione del fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di considerare la prevalenza di resistenza dei diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo la somministrazione di una dose singola, si raccomanda di attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di concepire (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei casi di trattamenti prolungati, si può considerare l'uso di metodi contraccettivi per le donne in età fertile durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Secondo uno studio osservazionale, esiste un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto a quelle che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne incinte che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel I trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di grande dimensione, l'esposizione al fluconazolo orale nel I trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli locali, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) con l'assunzione di 150 mg di fluconazolo per via orale e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) con dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne incinte che hanno assunto fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno assunto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite in neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (400–800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Le anomalie congenite nei neonati comprendono displasia del padiglione auricolare, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi omero-ulnare.

La relazione causale tra l'uso di fluconazolo e questi casi non è stata stabilita.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti a breve termine con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i trattamenti prolungati con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Periodo di allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. È necessario valutare il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Diflazone® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale o della malattia di base materna sul bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non influenza la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Diflazone® sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibile comparsa di capogiri o convulsioni durante l'uso del medicinale Diflazone® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare automezzi o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dalla natura e dalla gravità dell'infezione fungina. Il trattamento delle infezioni che richiedono un'assunzione ripetuta del medicinale deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa da una somministrazione orale a una somministrazione endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti

Criptococcosi

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti a rischio elevato: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare della meningite, può essere opportuno utilizzare una dose di 800 mg al giorno.

Candidosi invasive

Dose di carico di 800 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Per i pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg/giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV a rischio elevato

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo l'aumento del numero di neutrofili oltre 1000/mm³.

Infezioni genitali da Candida

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (giorno 1, giorno 4 e giorno 7). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi

• Micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatite da micosi inguinale, infezioni da candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della micosi dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie può variare tra i pazienti e dipendere dall'età. Dopo un trattamento riuscito di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo l'aumento del numero di neutrofili oltre 1000 cellule/mm³.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo in caso di somministrazione singola. Nei pazienti (inclusi i bambini) con compromissione della funzionalità renale, in caso di necessità di somministrazione ripetuta del medicinale, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica, poiché le informazioni sull’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere le sezioni «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*» e «*Effetti indesiderati*»).

Popolazione pediatrica

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Diflazone® va somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire le recidive di meningite da criptococco nei bambini a elevato rischio di sviluppare la malattia: dose del farmaco pari a 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare se la dose ottimale per il paziente è quella indicata per gli adulti o quella pediatrica. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

L’efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite. Se c’è un’effettiva necessità di utilizzare il farmaco negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per gli adulti.

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età (vedere la sezione «*Modo di somministrazione*»).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo che hanno provocato allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, effettuare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto nelle urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) in relazione al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (≥1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto

Non frequente: vertigini.

Dal cuore

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: colostasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo

Frequente: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non noto: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

In caso di effetti indesiderati gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Capsule da 50 mg: 7 capsule in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Capsule da 100 mg: 7 capsule in un blister; 4 blister in una confezione di cartone.

Capsule da 150 mg: 2 o 4 capsule in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.