Diacel 2000: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DIACEF 1000 DIACEF 2000 (DIACEF 1000 DIACEF 2000)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1,0 g oppure 2,0 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente inibiti in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
Patogeno	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	> 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c.	> 0,12
Non associato a specie	≤ 1d.	> 2

a. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefoxitina;

b. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina;

c. raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di osservazione, si deve effettuare un test di ripetizione e, in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento;

d. i valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g del farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è pari a quella osservata dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa bolus di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) dell’8-15% è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza è attesa in basse concentrazioni nel latte materno (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% immodificato attraverso la bile. L’emivita di eliminazione della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

In pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

In pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con aumento del volume di distribuzione in parallelo al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte superiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come la riduzione della filtrazione glomerulare e il deficit di legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono in misura inferiore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è osservata a causa della saturazione del legame alle proteine plasmatiche e quindi si manifesta per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

meningite batterica;
polmonite acquisita in comunità;
polmonite nosocomiale;
otite media acuta;
infezioni intra-addominali;
infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
infezioni ossee e articolari;
infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
gonorrea;
sifilide;
endocardite batterica.

Diacel 1000 o Diacel 2000 possono essere utilizzati per:

trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase II precoce e fase III tardiva) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
gestione di pazienti con neutropenia in cui si sviluppi febbre sospetta per infezione batterica;
trattamento di pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Diacel 1000 o Diacel 2000 devono essere somministrati in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di possibili patogeni batterici non sia coperto dal farmaco (vedere sezione «Particolari avvertenze»).

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftriaxone è controindicato:

Nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*
che richiedono (o per i quali si prevede la necessità) somministrazione endovenosa di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone (vedere sezioni «Particolari avvertenze» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina, se utilizzata come solvente (vedere sezione «Particolari avvertenze»). Consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Diacel 1000 o Diacel 2000 nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone nei neonati (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli plasmatici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, è possibile ottenere risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, la determinazione della glucosuria con metodi non enzimatici può dare risultati falsamente positivi. Per tale motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, la glucosuria deve essere determinata utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l’uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, il ceftriaxone e il calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d’età.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni per somministrazione endovenosa contenenti calcio, anche se vengono utilizzati sistemi di infusione diversi o se i farmaci vengono somministrati in sedi diverse. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in sedi diverse del corpo oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l’uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l’uso del ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione separati e in sedi diverse del corpo. In alternativa, le infusioni di soluzioni per NPT possono essere sospese durante l’infusione del ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Diacel 1000 o Diacel 2000 nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica.

Il medicinale Diacel 1000 o Diacel 2000 è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia bilirubinica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusi i medicinali Diacel 1000 o Diacel 2000 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con Diacel 1000 o Diacel 2000 sia in adulti che in bambini.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all’uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne viene stabilita l’eziologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all’uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e l’impiego di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con l’uso di altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con Diacel 1000 o Diacel 2000, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il medicinale Diacel 1000 o Diacel 2000 può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei test non enzimatici per la ricerca del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Diacel 1000 o Diacel 2000, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di Diacel 1000 o Diacel 2000 contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto per l’uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato identificato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l’uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente viene usata una soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In presenza di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisto che sono state erroneamente interpretate come calcoli biliari; la frequenza di tale evento aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell’uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone si è accompagnata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Diacel 1000 o Diacel 2000 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all’uso di Diacel 1000 o Diacel 2000 possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali che sono scomparsi dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un’ecografia. La decisione sull’uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un’encefalopatia legata al ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: è necessario ridurre al minimo l’introduzione del farmaco nell’ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso del ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Il ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni e, quando somministrato alle dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dall’uso del ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del farmaco dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Dosis di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1 – 2 g	Una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Complicanze acute della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2 – 4 g	Una volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Se si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g di Diacel 1000 o Diacel 2000.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente siano gravi o la terapia precedente sia stata inefficace, il farmaco Diacel 1000 o Diacel 2000 può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso pari o superiore a 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Dose di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50 – 80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale
50 – 100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta di origine batterica
80 – 100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicamento due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Diacel 1000 o Diacel 2000 alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, Diacel 1000 o Diacel 2000 può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50 – 80 mg/kg singolarmente prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi comunemente raccomandate sono 75 – 100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10 – 14 giorni. Le indicazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III))

50 – 80 mg/kg una volta al giorno per 14 – 21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni

Diacel 1000 e Diacel 2000 sono controindicati nei neonati pretermine con un'età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dose di ceftriaxone*

Frequenza di somministrazione

Indicazioni

20 – 50 mg/kg

Una volta al giorno

Infezioni intra-addominali

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)

Pneumonia acquisita in comunità

Pneumonia nosocomiale

Infezioni ossee e articolari

Gestione dei pazienti con neutropenia febbrile in cui si sospetta infezione batterica

50 mg/kg

Una volta al giorno

Meningite batterica

Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere somministrata una singola iniezione intramuscolare del farmaco Diacel 1000 o Diacel 2000 alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20 – 50 mg/kg singolarmente prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è generalmente di 50 mg/kg una volta al giorno per 10 – 14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali per l'antibioticoterapia, il trattamento con ceftriaxone deve essere proseguito per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, qualora la funzionalità renale sia preservata.

Non sono disponibili dati di studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione Farmacocinetica).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è alterata. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Ai pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il farmaco Diacel 1000 o Diacel 2000 può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un'unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede preliminarmente un test per valutare la sensibilità individuale a questo farmaco.

Somministrazione endovenosa

Il farmaco Diacel 1000 o Diacel 2000 può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Dosaggi endovenosi di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrati per infusione ai neonati e ai bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30 – 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini.

Il farmaco deve essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati con ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 < 1/100);

raro (≥ 1/10000 < 1/1000);

frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b.

Disturbi del sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: frequenza non nota^a – vertigini.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie renali e urinarie: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, malessere; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina ematica; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su questi effetti sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza, pertanto essa è classificata come sconosciuta.

^b Vedi sezione «Precauzioni per l'uso».

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito scompaiono alla sospensione del ceftriaxone (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti in bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti) sembra ridurre la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo la sospensione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a temperatura di 2-8 °C.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i soluzioni per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Modalità e posologia», «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Confezione.

1,0 g o 2,0 g di principio attivo in flacone di vetro chiuso con tappo in gomma e capsula in alluminio a crimpare con tappo flip-off, che garantisce il controllo dell'apertura iniziale.

1 flacone o 10 flaconi in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Astral steritech Private Limited

astral steritech Private Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

911, G.I.D.C., Makarpura, Vadodara, Gujarat, 390 010, India

911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat 390 010, India (IND)

Richiedente.

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del richiedente e sede operativa.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom