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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Deseyz®

Composizione: levetiracetam;
1 compressa da 250 mg contiene:
Principio attivo: levetiracetam;
Eccipienti: crospovidone (tipo B) (E 1202), povidone K 30, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), stearato di magnesio (E 470b);
Rivestimento filmogeno: idrossipropilmetilcellulosa (E 464), macrogol/PEG 400 (E 1521), biossido di titanio (E 171), talco (E 553b), lacca di indigocarminio alluminio (E 132).

1 compressa da 500 mg contiene:
Principio attivo: levetiracetam;
Eccipienti: crospovidone (tipo B) (E 1202), povidone K 30, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), stearato di magnesio (E 470b);
Rivestimento filmogeno: idrossipropilmetilcellulosa (E 464), macrogol/PEG 400 (E 1521), biossido di titanio (E 171), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa da 1000 mg contiene:
Principio attivo: levetiracetam;
Eccipienti: crospovidone (tipo B) (E 1202), povidone K 30, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), stearato di magnesio (E 470b);
Rivestimento filmogeno: idrossipropilmetilcellulosa (E 464), macrogol/PEG 400 (E 1521), biossido di titanio (E 171), talco (E 553b).

Forma farmaceutica: Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:
Compresse da 250 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film di colore blu, con una linea di incisione su un lato;
Compresse da 500 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film di colore giallo, con una linea di incisione su un lato;
Compresse da 1000 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film di colore bianco, con una linea di incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico: Antiepilettici. Levetiracetam.
Codice ATC: N03A X14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica
Il principio attivo levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l'enantiomero S di alfa-etil-2-ossopirrolidinacetammide), chimicamente diverso dai farmaci antiepilettici noti.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione del levetiracetam non è completamente chiarito. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca²⁺, inibendo parzialmente il flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca²⁺ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l'inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carbolini. Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. La correlazione tra affinità del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A e l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogena nei topi suggerisce che l'interazione con SV2A possa in parte spiegare il meccanismo antiepilettico del farmaco.

Effetti farmacodinamici
Il levetiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie, senza mostrare effetti pro-convulsivanti. Il metabolita principale è inattivo. Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei crisi focali che in quelli generalizzati (manifestazioni epilettiformi/risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica
Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare e presenta bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il clearance non cambia. Non sono state osservate influenze di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è simile in volontari sani e pazienti con epilessia. Grazie all'assorbimento completo e lineare, la concentrazione plasmatica del farmaco può essere prevista sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare il livello plasmatico del levetiracetam. Nei bambini e negli adulti è stata osservata una forte correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazioni saliva/plasma variava da 1 a 1,7 ore dopo l'assunzione della compressa orale e dopo 4 ore dall'assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento
Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è di circa il 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge dopo 1,3 ore dall'assunzione del farmaco. Lo stato stazionario si raggiunge dopo 2 giorni di trattamento con 2 dosi giornaliere. La Cmax è generalmente di 31 µg/ml e 43 µg/ml dopo una dose singola da 1000 mg e dopo una dose ripetuta da 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è alterato dall'assunzione di cibo.

Distribuzione
Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam è compreso tra 0,5 e 0,7 l/kg, approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo
Il metabolismo del levetiracetam nell'uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L'idrolisi del gruppo acetammide è osservata in numerosi tessuti, inclusi i globuli. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo. Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall'idrossilazione dell'anello pirrolidone (1,6% della dose) e l'altro dalla rottura dell'anello pirrolidone (0,9% della dose). Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose. Non è stato osservato alcun interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo. Studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l'attività delle principali isoforme del citocromo P450 umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell'epossido idrolasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce la glucuronidazione dell'acido valproico in vitro. In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levetiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. Dati in vitro e in vivo riguardanti interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non è attesa un'induzione enzimatica clinicamente significativa. Pertanto, interazioni con altri farmaci o viceversa sono improbabili.

Eliminazione
Il tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg. La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata dai reni (circa il 93% della dose viene escreto entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci. L'escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita principale è rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale del levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 ml/min/kg e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L'eliminazione del levetiracetam è correlata al clearance della creatinina.

Pazienti anziani
Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore), a causa di alterazioni della funzionalità renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazione della funzionalità renale
Il clearance apparente totale del levetiracetam e del suo metabolita principale è correlato al clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda un'adeguata riduzione della dose di mantenimento di levetiracetam in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazione della funzionalità epatica
La farmacocinetica del levetiracetam non è modificata in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con compromissione epatica grave, il clearance del levetiracetam è ridotto di oltre il 50% a causa di compromissione renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Popolazione pediatrica

Bambini da 4 a 12 anni
Dopo una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (età da 6 a 12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è di 6 ore. Il clearance apparente corretto per peso corporeo è di circa il 30% superiore rispetto agli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/die) in bambini con epilessia (età da 4 a 12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. La Cmax viene raggiunta entro 0,5-1 ora dall'assunzione della dose. Cmax e area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano linearmente e in modo dose-dipendente. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore, il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Terapia monointestinale (farmaco di prima linea) nel trattamento di:

• Crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia recentemente diagnosticata.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento di:

• Crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con epilessia;
• Convulsioni miocloniche in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con epilessia mioclonica giovanile;
• Crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni. Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati del pirrolidone, nonché a qualsiasi eccipiente del medicinale. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Medicinali antiepilettici Dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche dei comuni medicinali antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidone), né questi influenzano la farmacocinetica del levetiracetam. Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente significative del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che ricevono fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam. Una valutazione retrospettiva dell'interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (età compresa tra 4 e 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per via orale non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della carbamazepina e del valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, secondo i dati disponibili, la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose. Probenecid La probenecid (500 mg 4 volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non quella del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse. Metotrexato È stato riportato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad un aumento/prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli plasmatici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti in trattamento con entrambi i medicinali contemporaneamente. Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri medicinali Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non altera la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indicatori endocrini (livelli di ormone luteinizzante e progesterone) non sono cambiati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non altera la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente. Lassativi In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico orale, il macrogol, con il levetiracetam per via orale. Pertanto, il macrogol non deve essere assunto per via orale entro un'ora prima e un'ora dopo l'assunzione del levetiracetam. Alimentazione e alcol L'assorbimento del levetiracetam non dipende dall'assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento può essere leggermente ridotta se assunto durante i pasti. Non sono disponibili dati sull'interazione tra levetiracetam e alcol. Avvertenze particolari. Insufficienza renale I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di determinare la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Danno renale acuto L'uso di levetiracetam è stato raramente associato a danno renale acuto, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi. Emocromo Sono stati descritti casi rari di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all'uso di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Comportamento anomalo e aggressivo Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per la comparsa di segni psichici indicativi di cambiamenti significativi dell'umore e/o della personalità. Se tale comportamento viene osservato, si dovrà considerare la possibilità di modificare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Se si considera l'interruzione, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Aumento delle convulsioni Come con qualsiasi altro medicinale antiepilettico, il levetiracetam può causare un aumento della frequenza e gravità delle convulsioni. Di questo effetto paradossale sono stati generalmente riportati casi durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o dopo un aumento della dose, e tale effetto si è dimostrato reversibile dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al proprio medico in caso di aumento delle convulsioni. Prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG È noto che durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi rari di prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che influenzano l'intervallo QTc, o nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o alterazioni elettrolitiche. Suicidio Nei pazienti trattati con medicinali antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un'analisi metanalitica dei risultati di studi randomizzati controllati con placebo con medicinali antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto. Pertanto, lo stato dei pazienti deve essere monitorato per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (e i loro tutori) devono essere avvertiti della necessità di informare il proprio medico riguardo a qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari. Bambini. Il medicinale in forma di compresse non è adatto per l'uso in neonati e bambini di età inferiore ai 6 anni. I dati disponibili nei bambini non indicano un impatto sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l'effetto a lungo termine sull'apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto. Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Donne in età fertile Devono essere fornite raccomandazioni specifiche alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti i medicinali antiepilettici, si deve evitare la sospensione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive, con conseguenze gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più medicinali antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di medicinali. Gravidanza Un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 hanno assunto il medicinale durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esistono dati limitati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti in utero alla monoterapia con levetiracetam. Tuttavia, gli studi epidemiologici disponibili (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardo dello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un'attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa. I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale calo è più pronunciato nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione basale pre-gravidanza). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam. Periodo di allattamento Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se il levetiracetam deve essere usato durante l'allattamento, si dovrà valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio del trattamento e l'importanza dell'allattamento. Effetto sulla funzione riproduttiva Non sono stati osservati effetti sulla funzione riproduttiva negli studi sugli animali. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici. Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altre macchine. Il levetiracetam ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con altre macchine. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza e altri sintomi correlati all'effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o durante l'aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nell'esercitare attività che richiedono un'elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con altre macchine. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall'uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa. Modalità di somministrazione e posologia. Le compresse devono essere assunte per via orale, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Dopo somministrazione orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro. La dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni uguali. Monoterapia Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni La monoterapia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 16 anni deve iniziare con la dose raccomandata di 500 mg al giorno (250 mg 2 volte al giorno), aumentando successivamente la dose terapeutica iniziale a 1000 mg al giorno (500 mg 2 volte al giorno) dopo 2 settimane. La dose può essere aumentata di 500 mg al giorno (250 mg 2 volte al giorno) ogni 2 settimane, in base all'effetto clinico. La dose massima giornaliera è di 3000 mg al giorno (1500 mg 2 volte al giorno). Bambini e adolescenti di età inferiore a 16 anni La sicurezza e l'efficacia dell'uso del levetiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite. Dati non disponibili. Terapia aggiuntiva Terapia aggiuntiva per adulti (età ≥18 anni) e adolescenti (età 12-17 anni) con peso corporeo ≥50 kg La dose terapeutica iniziale è di 1000 mg al giorno (500 mg 2 volte al giorno). Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. In base al quadro clinico e alla tollerabilità del medicinale, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 3000 mg al giorno (1500 mg 2 volte al giorno). La dose può essere modificata di 1000 mg al giorno (500 mg 2 volte al giorno) ogni 2-4 settimane. Terapia aggiuntiva per bambini di età ≥6 anni e adolescenti (età 12-17 anni) con peso corporeo <50 kg Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 6 anni si raccomanda l'uso del levetiracetam sotto forma di soluzione orale. La soluzione orale di levetiracetam deve essere usata nei bambini di età ≥6 anni per dosaggi inferiori a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo più compresse, nonché per pazienti che non possono deglutire le compresse. Si raccomanda di usare la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg 2 volte al giorno, la dose massima è di 750 mg 2 volte al giorno. Per i bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, la posologia deve essere stabilita secondo lo schema previsto per gli adulti. Terapia di supporto per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi Nei neonati si deve usare il medicinale sotto forma di soluzione orale. Sospensione del trattamento In caso di necessità di interrompere l'assunzione del medicinale, si raccomanda di sospendere gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo ≥50 kg: ridurre la dose di 500 mg 2 volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo <50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg 2 volte al giorno ogni 2 settimane). Gruppi di pazienti particolari Pazienti anziani (età ≥65 anni) Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (vedi sotto «Insufficienza renale»). Insufficienza renale La dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base allo stato della funzionalità renale. Per l'aggiustamento della dose negli adulti, utilizzare la tabella 1 riportata di seguito. Per l'aggiustamento della dose sulla base della tabella, è necessario determinare il valore della clearance della creatinina (CC) in millilitri al minuto. La CC per adulti e adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolata sulla base della concentrazione sierica di creatinina (mg/dl) utilizzando la seguente formula:

Successivamente il CK viene corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

Tabella 1 Regime di dosaggio nell'insufficienza renale per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg

* Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda l'assunzione di una dose di carico di 750 mg. ** Dopo l'emodialisi si raccomanda l'assunzione di una dose aggiuntiva di 250-500 mg. Per i bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearanc del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con alterazioni della funzionalità renale. Per adolescenti, bambini e lattanti, la CK in ml/min/1,73 m2 può essere calcolata in base alla concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl), applicando la seguente formula (formula di Schwartz):

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle ragazze adolescenti ks = 0,55; nei ragazzi adolescenti ks = 0,7. Tabella 2 Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei bambini di età inferiore a 6 anni e negli adolescenti con compromissione della funzionalità renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di levetiracetam. (2) Il primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (3) Dopo l’emodialisi si raccomanda una dose supplementare di 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg). Insufficienza epatica Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre la dose di mantenimento giornaliera del 50%. Bambini Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata. Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare levetiracetam in forma di soluzione orale. Inoltre, le dosi disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti i casi sopra indicati, il trattamento deve essere iniziato con levetiracetam in forma di soluzione orale. Bambini. Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Ai neonati a partire da 1 mese di vita e ai bambini di età inferiore ai 6 anni deve essere somministrato levetiracetam in forma di soluzione orale. Sovradosaggio. Sintomi In caso di sovradosaggio con levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione della coscienza, coma. Trattamento In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare una lavanda gastrica o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche mediante emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e il 74% del suo metabolita primario). Reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo delle reazioni avverse riportate si basa sull’analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo, nei quali hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati dall’esperienza con l’uso di levetiracetam in studi aperti estesi e dall’esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) e con i diversi indicazioni approvate. Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (per adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di vita) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella tabella 3, classificate per sistemi e organi e per frequenza di occorrenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 – < 1/100), raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Tabella 3

* Frequenza significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese. Descrizione delle singole reazioni avverse Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni casi è stata osservata una ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del levetiracetam. Nei casi di pancitopenia, in alcuni casi è stata osservata una soppressione del midollo osseo. I casi di encefalopatia si sono verificati generalmente all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l'interruzione della terapia. Bambini Tra i pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, complessivamente 190 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam durante studi aggiuntivi controllati con placebo e studi aperti. 60 di questi pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam durante studi controllati con placebo. Tra i pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, complessivamente 645 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam durante studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. 233 di questi pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam durante studi controllati con placebo. In entrambi i gruppi di età menzionati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso del levetiracetam nel periodo post-registrazione. Inoltre, in uno studio post-registrazione sulla sicurezza del trattamento, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il farmaco. Non sono stati ottenuti nuovi dati sulla sicurezza dell'uso del levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi. Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è generalmente simile in diverse fasce d'età e in tutte le indicazioni approvate per l'epilessia. I risultati sulla sicurezza del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti, ad eccezione degli effetti avversi comportamentali e psichiatrici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente: 11,2%), agitazione (frequente: 3,4%), alterazione dell'umore (frequente: 2,1%), labilità affettiva (frequente: 1,7%), aggressività (frequente: 8,2%), comportamento anomalo (frequente: 5,6%) e letargia (frequente: 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente: 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente: 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età o al profilo generale di sicurezza. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'efficacia non inferiore del farmaco rispetto al controllo attivo, è stato valutato l'effetto del levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Il levetiracetam non si è differenziato (non è stato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al valore basale di attenzione e memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test della memoria nella popolazione secondo protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBC – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non sono stati osservati peggioramenti delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri di comportamento aggressivo non sono risultati peggiori rispetto al valore basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione. Periodo di validità. 3 anni. Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Confezione. 10 compresse in blister; 3 blister in confezione. Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. PrAT «Farmaceutichna firma «Darnytsia». Sede del titolare e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Ukraine, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13. Produttore.

1. Ronthis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.
2. PHAROS MT Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Grecia.
2. XF62Ex, Casam Industriali Hal Far, Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.