Deferasirox-Vista: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DEFERASIROX-VISTA (DEFERASIROX-VISTA)

Composizione:

principio attivo: deferasirox;

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg, 180 mg o 360 mg di deferasirox;
eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 101), povidone K-30, crospovidone (tipo B), polossamero 188;

strato estragranulare: cellulosa microcristallina (tipo 102), crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento della compressa: ipromelosa (E 464); lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; lacca all'alluminio di indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 90 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore blu pallido, con impresso «D7FX» su un lato e «90» sull'altro;

compresse da 180 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore blu, con incisione «D7FX» su un lato e «180» sull'altro;

compresse da 360 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore blu, con incisione «D7FX» su un lato e «360» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che formano complessi chelanti con il ferro.

Codice ATC V03A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Deferasirox-Vista è un chelante orale attivo con elevata attività selettiva nei confronti del ferro (III). È un ligando tridentato ad alta affinità per il ferro, che si lega a quest'ultimo in un rapporto 2:1. Deferasirox-Vista favorisce l'eliminazione del ferro principalmente attraverso le feci. Deferasirox-Vista ha bassa affinità per lo zinco e il rame e non provoca riduzioni sieriche persistenti di questi metalli.

In uno studio metabolico sul bilancio del ferro condotto su adulti con talassemia e sovraccarico di ferro, deferasirox-Vista alle dosi giornaliere di 10, 20 e 40 mg/kg ha indotto un'escrezione media netta di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di ferro/kg di peso corporeo/giorno, rispettivamente.

Efficacia clinica e sicurezza.

L'effetto di deferasirox-Vista è stato studiato in 411 adulti (età ≥ 16 anni) e 292 bambini (età 2-16 anni) con sovraccarico cronico di ferro da trasfusioni. Tra i bambini, 52 avevano un'età compresa tra 2 e 5 anni. Le principali condizioni trasfusionali includono talassemia β, anemia falciforme e altre anemie congenite o acquisite (sindrome mielodisplastica, sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica e altre anemie estremamente rare).

Il trattamento con dosi di 20 e 30 mg/kg di peso corporeo al giorno per 1 anno in adulti e bambini con talassemia β sottoposti a trasfusioni frequenti ha ridotto i livelli totali di ferro corporeo; la concentrazione di ferro epatico è diminuita in media rispettivamente a -0,4 e -8,9 mg di ferro/g di fegato (biopsia su peso secco), mentre il livello sierico di ferritina si è ridotto in media rispettivamente a -36 e -926 µg/l. Con queste stesse dosi, il rapporto tra escrezione e assorbimento del ferro è stato rispettivamente di 1,02 (indice di bilancio del ferro netto) e 1,67 (indice di escrezione del ferro netto). Deferasirox-Vista ha indotto risposte simili in pazienti con altre forme di anemia. Una dose giornaliera di 10 mg/kg per un anno può mantenere i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio di ferro netto in pazienti sottoposti a trasfusioni infrequenti o trasfusioni di scambio. Il livello di ferritina sierica, valutato mensilmente, riflette le variazioni della concentrazione di ferro epatico. Le variazioni del livello di ferritina sierica possono essere utilizzate per monitorare la risposta al trattamento. Dati clinici limitati (29 pazienti con funzione cardiaca normale all'inizio dello studio), ottenuti mediante risonanza magnetica (RM), indicano che il trattamento con deferasirox-Vista alla dose di 10-30 mg/kg al giorno per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro cardiaco (in media, il tempo T2 RM è aumentato da 18,3 a 23 millisecondi).

Un'analisi principale di uno studio comparativo su 586 pazienti con talassemia β e sovraccarico di ferro da trasfusioni non ha dimostrato un vantaggio di efficacia di deferasirox-Vista rispetto a deferoxamina nell'intera popolazione di pazienti. Secondo l'analisi dei risultati di questo studio, in un sottogruppo di pazienti con concentrazione epatica di ferro ≥ 7 mg di ferro/g di fegato, trattati con deferasirox-Vista (20 e 30 mg/kg) o deferoxamina (da 35 a ≥ 50 mg/kg), non è stato dimostrato alcun vantaggio di efficacia. Nei pazienti con concentrazione epatica di ferro < 7 mg/g, trattati con deferasirox-Vista (5 e 10 mg/kg) o deferoxamina (da 20 a 35 mg/kg), non è stato possibile stabilire un vantaggio di efficacia a causa di uno sbilanciamento nelle dosi dei due chelanti. Tale sbilanciamento si è verificato perché ai pazienti in trattamento con deferoxamina non è stata modificata la dose ricevuta prima dello studio, anche se superiore a quella prevista dal protocollo. Cinquantasei pazienti di età inferiore a 6 anni hanno partecipato a questo studio principale, di cui 28 hanno ricevuto deferasirox-Vista.

Secondo studi preclinici e clinici, deferasirox-Vista può essere altrettanto attivo di deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dosaggio 2:1 (cioè la dose di deferasirox-Vista è numericamente pari alla metà della dose di deferoxamina). Tuttavia, questa raccomandazione posologica non è stata valutata prospetticamente negli studi clinici.

Inoltre, in pazienti con concentrazione epatica di ferro ≥ 7 mg di ferro/g di fegato affetti da anemie rare o anemia falciforme, deferasirox-Vista alla dose di 20-30 mg/kg ha ridotto le concentrazioni di ferro epatico e di ferritina sierica rispetto ai pazienti con talassemia β.

In uno studio osservazionale di 5 anni, in cui 267 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni (al momento dell'inclusione) con emosiderosi da trasfusioni hanno ricevuto deferasirox-Vista, non sono state osservate differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza e tollerabilità di deferasirox-Vista nei bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni rispetto alla popolazione generale di adulti e bambini più grandi, inclusi aumenti di creatinina sierica > 33 % rispetto al limite superiore della norma in ≥ 2 occasioni consecutive (3,1 %) e aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte il limite superiore della norma (4,3 %). Aumenti isolati di ALT e aspartato aminotransferasi (AST) sono stati osservati rispettivamente nel 20 % e nell'8,3 % dei 145 pazienti che hanno completato lo studio.

Durante uno studio sulla sicurezza di deferasirox-Vista in compresse rivestite con film, 173 pazienti adulti e pediatrici con talassemia trasfusiono-dipendente o sindrome mielodisplastica hanno ricevuto il trattamento per 24 settimane. Il profilo di sicurezza delle compresse rivestite con film è risultato simile a quello delle compresse dispergibili.

In pazienti con sindromi di talassemia non trasfusiono-dipendente e sovraccarico di ferro, il trattamento con deferasirox-Vista è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di un anno. Nello studio sono stati confrontati l'efficacia di due diversi regimi di deferasirox-Vista (dosi iniziali di 5 e 10 mg/kg al giorno, 55 pazienti per gruppo) rispetto a placebo (56 pazienti). Lo studio ha coinvolto 145 adulti e 21 bambini. Il parametro primario di efficacia è stato il cambiamento della concentrazione epatica di ferro (CEF) rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Uno dei parametri secondari di efficacia è stato il cambiamento della concentrazione di ferritina sierica rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Con una dose iniziale di 10 mg/kg al giorno, deferasirox-Vista ha ridotto i livelli totali di ferro corporeo. In media, la concentrazione epatica di ferro è diminuita di 3,80 mg di ferro/g di peso secco nei pazienti trattati con deferasirox-Vista (dose iniziale di 10 mg/kg al giorno) e aumentata di 0,38 mg di ferro/g di peso secco nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). In media, il livello sierico di ferritina è diminuito di 222,0 µg/l nei pazienti trattati con deferasirox-Vista (dose iniziale di 10 mg/kg al giorno) e aumentato di 115 µg/l nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di deferasirox-Vista in compresse rivestite con film, è stata osservata una maggiore biodisponibilità rispetto alle compresse dispergibili. Dopo aggiustamento della dose delle compresse rivestite con film (fino a 360 mg), il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) a digiuno è risultato equivalente a quello ottenuto con compresse dispergibili da 500 mg. Il valore della concentrazione massima (Cmax) è aumentato del 30 % (IC 90 %: 20,3–40,0 %), ma l'analisi clinica non ha evidenziato un effetto clinicamente significativo di tale aumento.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di deferasirox-Vista in compresse dispergibili, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa dopo 1,5–4 ore e la biodisponibilità assoluta (AUC) è di circa il 70 % rispetto alla somministrazione endovenosa. La biodisponibilità assoluta (AUC) delle compresse rivestite con film non è stata determinata. La biodisponibilità di deferasirox-Vista in compresse rivestite con film è risultata del 36 % superiore rispetto alle compresse dispergibili. In uno studio sull'effetto del cibo sulla biodisponibilità delle compresse rivestite con film, in volontari sani a digiuno, con cibo a basso contenuto di grassi (contenuto di grassi < 10 % delle calorie) o con cibo ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi > 50 % delle calorie), i valori di AUC e Cmax di deferasirox-Vista sono risultati moderatamente ridotti dopo assunzione con cibo a basso contenuto di grassi (rispettivamente del 11 % e 16 %). Dopo assunzione con cibo ad alto contenuto di grassi, è stato osservato un aumento di AUC e Cmax (rispettivamente del 18 % e 29 %). L'aumento di Cmax potrebbe essere dovuto all'effetto cumulativo della modifica della composizione e dell'assunzione con cibo ad alto contenuto di grassi. Pertanto, si raccomanda di assumere deferasirox-Vista in compresse rivestite con film a digiuno o con un pasto leggero.

Distribuzione.

Deferasirox-Vista è legato in misura elevata (99 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina sierica; il volume di distribuzione negli adulti è di circa 14 l.

Biotrasformazione.

La glucuronidazione rappresenta il principale percorso metabolico di deferasirox-Vista, seguito dall'eliminazione biliare. È probabile una deconjugazione dei glucuronidi nell'intestino e una successiva riassorbimento (circolazione enteroepatica): in uno studio su volontari sani, l'assunzione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox-Vista ha determinato una riduzione del 45 % dell'AUC.

La glucuronidazione di deferasirox-Vista avviene principalmente tramite UDP-glucuroniltransferasi 1A1 e in misura minore tramite UDP-glucuroniltransferasi 1A3. Il metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP450 in deferasirox-Vista nell'uomo è trascurabile (circa l'8 %). In vitro, non è stato osservato inibizione del metabolismo di deferasirox-Vista da parte dell'idrossiurea.

Eliminazione.

Deferasirox-Vista e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le feci (84 % della dose). L'eliminazione renale di deferasirox-Vista e dei suoi metaboliti è minima (8 % della dose). L'emivita media (t1/2) è compresa tra 8 e 16 ore. I trasportatori MRP2 e MXR (BCRP) sono coinvolti nell'escrezione biliare di deferasirox-Vista.

Linearità/non linearità.

Cmax e AUC0–24h di deferasirox-Vista aumentano quasi linearmente con la dose fino allo stato stazionario. Dopo somministrazioni ripetute, l'esposizione aumenta con un coefficiente di accumulo compreso tra 1,3 e 2,3.

Popolazioni particolari.

Bambini. L'esposizione totale a deferasirox-Vista negli adolescenti (età 12-17 anni) e nei bambini (età 2-12 anni) dopo somministrazione singola e ripetuta è risultata inferiore rispetto agli adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l'esposizione è risultata del 50 % inferiore rispetto agli adulti, senza conseguenze cliniche, poiché il dosaggio è stabilito individualmente in base alla risposta al trattamento.

Sesso. La clearance apparente di deferasirox-Vista nelle donne è moderatamente inferiore (17,5 %) rispetto agli uomini, senza conseguenze cliniche, poiché il dosaggio è stabilito individualmente in base alla risposta al trattamento.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di deferasirox-Vista nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non è stata studiata.

Compromissione renale o epatica. La farmacocinetica di deferasirox-Vista in pazienti con compromissione renale o epatica non è stata studiata. Non si osserva alcun effetto sulla farmacocinetica di deferasirox-Vista con livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore della norma.

In uno studio clinico con dose singola di deferasirox-Vista da 20 mg/kg, l'esposizione è aumentata in media del 16 % nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) e del 76 % in quelli con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh), rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Il valore medio di Cmax di deferasirox-Vista nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata è aumentato del 22 %. L'esposizione è aumentata di 2,8 volte in un paziente con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a trasfusioni ripetute di sangue (≥ 7 ml/kg/mese di massa eritrocitaria) in pazienti con beta-talassemia maggiore a partire dai 6 anni di età.

Per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a trasfusioni di sangue quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inefficace in questi pazienti:

in pazienti dai 2 ai 5 anni di età con beta-talassemia maggiore e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni frequenti di sangue (≥ 7 ml/kg/mese di massa eritrocitaria);
in pazienti dai 2 anni di età con beta-talassemia maggiore e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni non frequenti di sangue (< 7 ml/kg/mese di massa eritrocitaria);
in pazienti dai 2 anni di età con altre anemie.

Per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede una terapia chelante, quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inefficace, in pazienti dai 10 anni di età con sindromi talassemiche non dipendenti da trasfusioni.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente. Combinazione con un'altra terapia chelante del ferro — la sicurezza di tali combinazioni non è stata stabilita. Clearance della creatinina < 60 ml/min oppure livelli sierici di creatinina superiori al doppio del limite normale per l'età.

Alto rischio di sindrome mielodisplastica e altre neoplasie ematologiche e non ematologiche maligne quando non ci si aspetta beneficio dalla terapia chelante a causa della rapida progressione della malattia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso di deferasirox in combinazione con altri chelanti del ferro. Pertanto, non deve essere associato ad altre terapie chelanti del ferro. Interazione con il cibo.

La Cmax di deferasirox in compresse rivestite con film aumenta (del 29%) quando assunta con un pasto ricco di grassi. Le compresse rivestite con film possono essere assunte a digiuno o con un pasto leggero, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il metabolismo di deferasirox dipende dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg) e di rifampicina, un potente induttore delle UDP-glucuroniltransferasi (dose ripetuta di 600 mg/giorno), ha ridotto l'esposizione a deferasirox del 44% (IC 90%: 37–51%). Pertanto, la somministrazione contemporanea di deferasirox con potenti induttori delle UDP-glucuroniltransferasi (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) può portare a una riduzione dell'efficacia di deferasirox. È necessario monitorare i livelli di ferritina sierica durante e dopo la somministrazione della combinazione e, se necessario, aggiustare la dose del medicinale. Colestiramina riduce significativamente l'esposizione a deferasirox in uno studio meccanicistico di determinazione del livello di utilizzo epatico intrinseco.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox e midazolam (substrato marcatore del CYP3A4) ha determinato una riduzione dell'esposizione a midazolam del 17% (IC 90%: 8–26%). In condizioni cliniche, questo effetto potrebbe essere più pronunciato. Pertanto, a causa della possibile riduzione dell'efficacia, si raccomanda cautela nell'associare deferasirox con sostanze metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina).

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox, come inibitore moderato del CYP2C8 (30 mg/kg/die), con repaglinide, substrato del CYP2C8, assunto in dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l'AUC e la Cmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (IC 90%: 2,03–2,63) e 1,6 volte (IC 90%: 1,42–1,84). Poiché non è stata stabilita l'interazione con dosi di repaglinide superiori a 0,5 mg, si deve evitare la somministrazione contemporanea di deferasirox con repaglinide. Se la combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio clinico e dei livelli glicemici. Non si possono escludere interazioni tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8, come il paclitaxel.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox come inibitore del CYP1A2 (dose ripetuta di 30 mg/kg/giorno) e del substrato del CYP1A2 teofillina (dose singola di 120 mg) ha determinato un aumento dell'AUC della teofillina del 84% (IC 90%: 73–95%). La Cmax dopo una singola dose non è stata alterata, ma si prevede un aumento della Cmax della teofillina con trattamento prolungato. Pertanto, la somministrazione contemporanea di deferasirox con teofillina non è raccomandata. Se deferasirox e teofillina devono essere somministrati contemporaneamente, si raccomanda di monitorare la concentrazione di teofillina e di considerare la possibilità di ridurne la dose. Non si possono escludere interazioni tra deferasirox e altri substrati del CYP1A2. Nel caso di sostanze metabolizzate principalmente dal CYP1A2 e con un basso indice terapeutico (ad esempio clozapina, tizanidina), si raccomandano le stesse precauzioni previste per la teofillina.

L'associazione del medicinale con antiacidi contenenti alluminio non è stata ufficialmente studiata. Sebbene deferasirox abbia un'affinità per l'alluminio inferiore rispetto al ferro, non è raccomandato assumere il medicinale contemporaneamente ad antiacidi contenenti alluminio.

La somministrazione contemporanea di deferasirox con sostanze che hanno potenziale ulcerogeno, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei [FANS] (inclusa l'acido acetilsalicilico in dosi elevate), corticosteroidi o bifosfonati orali, aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale. La somministrazione contemporanea del medicinale con anticoagulanti aumenta inoltre il rischio di emorragia gastrointestinale. È necessario un attento monitoraggio clinico quando si associa deferasirox a queste sostanze.

La somministrazione contemporanea di deferasirox e busulfano determina un aumento dell'AUC di busulfano, ma il meccanismo dell'interazione rimane sconosciuto. Se possibile, si raccomanda di valutare la farmacocinetica (AUC, clearance) della dose di busulfano somministrata per garantire un aggiustamento della dose.

Caratteristiche di utilizzo.

Funzione renale.

L'uso di deferasirox è stato studiato solo in pazienti con livelli iniziali di creatinina sierica entro i limiti normali per età.

Negli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si è verificato un aumento dose-dipendente della creatinina sierica > 33% in ≥ 2 occasioni consecutive, talvolta superiore al limite superiore della norma. In circa due terzi dei pazienti in cui si è osservato un aumento della creatinina sierica, i valori sono tornati a livelli inferiori al 33% senza aggiustamento della dose. Nei restanti pazienti, l'aumento della creatinina sierica non sempre ha risposto alla riduzione della dose o all'interruzione del farmaco. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta durante gli studi sull'uso del farmaco. In alcuni casi, il peggioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale richiedente dialisi temporanea o permanente.

Le cause dell'aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della creatinina sierica nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che inibiscono la funzione renale e nei pazienti che ricevono alte dosi del farmaco e/o hanno una bassa frequenza di trasfusioni (< 7 ml/kg/mese di emazie concentrate o < 2 unità/mese negli adulti). Sebbene non sia stato osservato un aumento degli eventi avversi renali dopo l'aumento della dose fino a 30 mg/kg negli studi clinici, non si può escludere un rischio aumentato di eventi avversi renali con l'uso di deferasirox in compresse rivestite con film a dosi superiori a 21 mg/kg.

Si raccomanda di valutare il livello di creatinina sierica prima dell'inizio della terapia e di ripetere il controllo dopo l'avvio del trattamento. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (calcolata con le formule di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o il livello di cistatina C nel plasma devono essere monitorati una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento o dopo ogni modifica della terapia con deferasirox, e successivamente una volta al mese. I pazienti con anamnesi di malattia renale e quelli che assumono farmaci che inibiscono la funzione renale sono più suscettibili alle complicanze. Si raccomanda di mantenere un'adeguata idratazione nei pazienti che sviluppano diarrea o vomito.

Durante gli studi sono stati riportati casi di sviluppo di acidosi metabolica durante il trattamento con deferasirox. Nella maggior parte di questi pazienti erano presenti alterazioni della funzione renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni associate a squilibrio acido-base. Negli indicatori di equilibrio acido-base devono essere monitorati in base alle indicazioni cliniche in questi pazienti. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con deferasirox nei pazienti in cui si manifesti acidosi metabolica. Sono stati riportati casi di gravi forme di tubulopatia renale (come la sindrome di Fanconi) e di insufficienza renale, associate a alterazioni della coscienza in condizioni di encefalopatia iperammonemica, in pazienti trattati con deferasirox, prevalentemente in bambini. Si raccomanda di considerare l'encefalopatia iperammonemica e di misurare il livello di ammoniaca nei pazienti che sviluppano alterazioni della coscienza di origine inspiegabile durante il trattamento con deferasirox.

Tabella 1.

Aggiustamento della dose e sospensione del trattamento per il controllo della funzione renale.

	Creatinina nel siero		Clearance della creatinina
Prima dell'inizio della terapia	2 volte	e	1 volta
Controindicato			< 60 ml/min
Controllo
Primo mese dopo l'inizio della terapia o modifica della dose	settimanalmente	e	settimanalmente
In seguito	mensilmente	e	mensilmente
Riduzione della dose giornaliera di 10 mg/kg/die (compresse rivestite con film). Se i parametri renali indicati di seguito sono osservati in due visite consecutive e non possono essere attribuiti ad altre cause.
Adulti	> 33 % al di sopra del valore medio precedente al trattamento	e	riduzione < VGM* (< 90 ml/min)
Bambini	> valore normale per l'età**	e/o	riduzione < VGM* (< 90 ml/min)
Dopo la riduzione della dose, interrompere il trattamento se
Adulti e bambini	Permane > 33 % al di sopra del valore medio precedente al trattamento	e/o	riduzione < VGM* (< 90 ml/min)

*LNN: limite inferiore della norma.

**UNN: limite superiore della norma.

Il trattamento può essere ripreso in base ai valori individuali. La riduzione della dose o l’interruzione della terapia possono essere considerate in caso di alterazioni dei marker della funzionalità tubulare renale e/o in base alle indicazioni cliniche:

proteinuria (il test deve essere effettuato prima dell’inizio della terapia e successivamente ogni mese);
glucosuria nei pazienti non affetti da diabete mellito, e bassi livelli di potassio, fosfato, magnesio o urati nel siero, fosfaturia, aminoaciduria (monitoraggio se necessario).

La tubulopatia renale è stata principalmente osservata nei bambini e negli adolescenti con beta-talassemia che assumevano il medicinale.

I pazienti devono essere indirizzati a uno specialista in nefrologia e, successivamente, possono essere effettuati esami specifici (come la biopsia renale), se, nonostante la riduzione della dose e l’interruzione della terapia, il livello di creatinina nel siero rimane significativamente elevato e persistono alterazioni di altre funzioni renali (ad esempio, proteinuria, sindrome di Fanconi).

Funzionalità epatica.

Sono stati osservati aumenti delle prove epatiche nei pazienti che assumevano deferasirox. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale. Forme gravi, associate a alterazioni della coscienza in presenza di encefalopatia iperammoniemica, possono verificarsi nei pazienti trattati con deferasirox, specialmente nei bambini. Si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare il livello di ammoniaca nei pazienti che sviluppano alterazioni mentali inspiegabili durante la terapia con deferasirox. È necessario garantire un’adeguata idratazione nei pazienti che presentano condizioni favorevoli alla riduzione del volume ematico circolante (come diarrea o vomito), specialmente nei bambini con malattie acute. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica è stata riportata in pazienti con gravi patologie concomitanti, inclusi quelli con già presente malattia epatica cronica (compresi cirrosi ed epatite C) e insufficienza multiorgano. Tuttavia, non può essere escluso il ruolo del deferasirox come fattore favorente o aggravante (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di controllare i livelli di transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e successivamente una volta al mese. In caso di aumento persistente e progressivo dei livelli di transaminasi nel siero, non attribuibile ad altre cause, l’assunzione di deferasirox deve essere interrotta. Dopo aver chiarito le cause delle alterazioni nei test di funzionalità epatica o dopo il ritorno dei valori alla normalità, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con deferasirox a una dose inferiore, aumentandola gradualmente in seguito.

Deferasirox non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Tabella 2.

Raccomandazioni per il monitoraggio della sicurezza.

Parametro	Frequenza
Valore della creatinina sierica	Doppio rispetto all'inizio del trattamento. Settimanalmente durante il primo mese di trattamento e durante il primo mese successivo a un cambiamento della dose. Poi mensilmente.
Clearance della creatinina e/o livello di cistatina C nel plasma	Prima dell'inizio del trattamento. Settimanalmente durante il primo mese di trattamento e durante il primo mese successivo a un cambiamento della dose. Poi mensilmente.
Proteinuria	Prima dell'inizio del trattamento. Poi mensilmente.
Altri marcatori della funzionalità tubulare renale (ad esempio glucosuria non associata al diabete e livelli bassi nel siero di potassio, fosfati, magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria)	Quando necessario.
Livelli sierici di transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina	Prima dell'inizio del trattamento. Ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento. Poi mensilmente.
Valutazione dell'udito e della vista	Prima dell'inizio del trattamento. Poi annualmente.
Massa corporea, crescita e sviluppo sessuale	Prima dell'inizio del trattamento. Annualmente nei bambini.

Nei pazienti con aspettativa di vita ridotta (ad esempio, con alto rischio di sindrome mielodisplastica), specialmente quando le malattie concomitanti aumentano il rischio di eventi avversi, il beneficio della terapia con deferasirox può essere limitato e può essere superato dai rischi. Di conseguenza, l'uso di deferasirox in questi pazienti non è raccomandato.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa della maggiore frequenza di reazioni avverse (in particolare diarrea).

I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono limitati. Pertanto, la terapia con il medicinale deve essere condotta con monitoraggio attento del paziente per rilevare eventuali reazioni avverse e determinare i livelli di ferro. Inoltre, prima di iniziare il trattamento con deferasirox nei bambini con grave sovraccarico di ferro da talassemia non trasfusione-dipendente, il medico deve essere consapevole che le conseguenze a lungo termine in questi pazienti non sono ancora note.

Apparato gastrointestinale.

Sono state riportate ulcere e sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore in pazienti, inclusi bambini e adolescenti, che assumevano deferasirox. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple. Sono state segnalate ulcere complicate da perforazione gastrointestinale. Sono stati riportati anche sanguinamenti gastrointestinali fatali, in particolare in pazienti anziani con neoplasie ematologiche e/o bassi livelli di piastrine. I medici devono informare i pazienti sui segni e sintomi di ulcere e sanguinamenti gastrointestinali durante la terapia con il medicinale. In caso di comparsa di ulcera gastrointestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, l'uso di deferasirox deve essere interrotto e devono essere avviate immediatamente indagini diagnostiche e terapie appropriate. Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono deferasirox contemporaneamente a medicinali con potenziale ulcerogeno (come FANS, corticosteroidi o bifosfonati orali), nei pazienti che assumono anticoagulanti e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50×10⁹/l).

Disturbi cutanei.

Durante l'uso di deferasirox possono manifestarsi eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi, le eruzioni scompaiono spontaneamente. Se il trattamento è stato interrotto a causa dell'eruzione, la terapia può essere ripresa a una dose inferiore e aumentata gradualmente. In casi gravi, questo ripristino può essere effettuato in associazione con un breve trattamento orale con steroidi. Sono stati riportati gravi effetti cutanei avversi, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere fatali. Se si sospetta una grave reazione cutanea avversa, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti che assumevano deferasirox, prevalentemente durante il primo mese di trattamento. In caso di tali reazioni, il medicinale deve essere sospeso e deve essere iniziata un'adeguata terapia farmacologica. L'uso di deferasirox non deve essere ripreso nei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità, a causa del rischio di shock anafilattico.

Organi della vista e dell'udito.

Sono stati riportati casi di alterazioni dell'udito (diminuzione dell'udito) e della vista (opacizzazione del cristallino, neurite ottica, alterazioni della retina). Si raccomanda di effettuare controlli dell'udito e della vista (inclusa la fondo-oftalmoscopia) prima dell'inizio del trattamento e a intervalli regolari (ogni 12 mesi). In caso di rilevamento di alterazioni durante il trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia.

Disturbi ematici.

Sono stati riportati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramento di tali condizioni) e di peggioramento dell'anemia in pazienti trattati con deferasirox. La maggior parte di questi pazienti aveva già alterazioni ematologiche, spesso associate a insufficienza midollare. Tuttavia, non può essere escluso un ruolo favorente o aggravante di questo medicinale. L'interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano citopenia di etiologia sconosciuta.

Altri fattori.

Si raccomanda un controllo mensile del livello di ferritina nel siero per valutare la risposta del paziente alla terapia ed evitare un sovradosaggio. Si raccomanda una riduzione della dose o un attento monitoraggio della funzionalità renale, epatica e del livello di ferritina nel siero durante i periodi di trattamento con dosi elevate e quando il livello di ferritina nel siero si avvicina all'intervallo target. Se il livello di ferritina nel siero diminuisce costantemente al di sotto di 500 µg/l (in caso di sovraccarico di ferro da trasfusione) o al di sotto di 300 µg/l (nelle sindromi da talassemia non trasfusione-dipendenti), si deve considerare l'interruzione del trattamento.

I risultati dei test di creatinina nel siero, ferritina nel siero e transaminasi nel siero devono essere registrati e valutati regolarmente per identificare eventuali tendenze. Tali risultati devono essere riportati anche nella cartella clinica del paziente.

Negli studi clinici, la crescita e lo sviluppo sessuale di bambini trattati con deferasirox per 5 anni non sono stati compromessi. Tuttavia, come misura precauzionale generale, durante il trattamento del sovraccarico di ferro da trasfusione nei bambini, si raccomanda di monitorare regolarmente (ogni 12 mesi) il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale.

La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del grave sovraccarico di ferro. La funzione cardiaca deve essere monitorata nei pazienti con grave sovraccarico di ferro durante il trattamento prolungato con deferasirox.

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di deferasirox con medicinali antiacidi contenenti alluminio. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di deferasirox con repaglinide (substrato del CYP2C8) o con substrati del CYP1A2 con indice terapeutico stretto, come teofillina, clozapina o tizanidina. Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati clinici sull'effetto di deferasirox sulla gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva quando dosi tossiche sono state somministrate alle madri. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Pertanto, non è raccomandato l'uso di deferasirox durante la gravidanza, a meno che non vi siano indicazioni di vitale importanza.

Il medicinale può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»); pertanto, alle donne in età fertile si raccomanda di usare metodi contraccettivi aggiuntivi o alternativi non ormonali durante il trattamento con deferasirox.

Allattamento.

Negli studi sugli animali è stato osservato che deferasirox viene rapidamente ed estesamente escreto nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se deferasirox venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno durante il trattamento con deferasirox non è raccomandato.

Fertilità.

Non ci sono dati sulla fertilità nell'uomo. Negli animali non è stata osservata alcuna influenza negativa sulla fertilità di maschi o femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di deferasirox sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che riscontrano effetti avversi o vertigini devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Sovraccarico da ferro da trasfusione.

Il trattamento iniziale e di mantenimento con deferasirox deve essere effettuato da medici esperti nella gestione del sovraccarico cronico di ferro. Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo circa 20 unità trasfuse (≈100 ml/kg) di emazie concentrate o in presenza di dati clinici che indicano un sovraccarico cronico di ferro (ad esempio, concentrazione di ferritina sierica > 1000 µg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla dose più vicina corrispondente a un numero intero di compresse.

Lo scopo della terapia chelante del ferro è l'eliminazione del ferro introdotto con le trasfusioni e, se necessario, la riduzione della concentrazione di ferro già presente.

Tabella 3.

Dosi raccomandate nel sovraccarico di ferro da trasfusione.

	Compresse rivestite con film	Trasfusioni	Livelli di ferritina nel siero
Dose iniziale	14 mg/kg al giorno	Dopo 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (PRBC)	> 1 000 µg/l
Dosi iniziali alternative	21 mg/kg al giorno	> 14 ml/kg/mese PRBC (circa > 4 unità/mese per adulti)
Dosi iniziali alternative	7 mg/kg al giorno	< 7 ml/kg/mese PRBC (circa < 2 unità/mese per adulti)
Per pazienti precedentemente trattati in modo efficace con deferoxamina	1/3 della dose di deferoxamina
Monitoraggio			Mensilmente
Intervallo obiettivo			500–1 000 µg/l
Fasi di aggiustamento della dose (ogni 3–6 mesi)	Aumento della dose		> 2 500 µg/l
	3,5–7 mg/kg al giorno Fino a 28 mg/kg al giorno
	Riduzione della dose
	3,5–7 mg/kg/giorno		< 2 500 µg/l
	In pazienti trattati con dosi > 21 mg/kg al giorno
	Intervallo obiettivo raggiunto		500–1 000 µg/l
Dose massima	28 mg/kg al giorno
Considerando l’interruzione del trattamento			< 500 µg/l

Dosaggio.

Dose iniziale.

La dose giornaliera raccomandata di deferasirox è di 14 mg/kg di peso corporeo. Per i pazienti che richiedono una riduzione dei livelli elevati di ferro corporeo e che ricevono più di 14 ml/kg/mese di massa eritrocitaria (circa > 4 unità/mese per un paziente adulto), la dose giornaliera iniziale può essere di 21 mg/kg.

Per i pazienti che non richiedono una riduzione dei livelli elevati di ferro corporeo e che ricevono meno di 7 ml/kg/mese di massa eritrocitaria (circa < 2 unità/mese per un paziente adulto), la dose giornaliera iniziale può essere di 7 mg/kg.

È necessario monitorare la risposta del paziente e considerare l’eventuale aumento della dose se non si ottiene un effetto sufficiente.

Nei pazienti con una buona risposta clinica alla terapia con deferoxamina, si può iniziare con una dose giornaliera di deferasirox pari a 1/3 della dose di deferoxamina (ad esempio, un paziente che riceve deferoxamina a 40 mg/kg/giorno per 5 giorni può essere passato a una dose giornaliera iniziale di deferasirox di 14 mg/kg). Se la dose giornaliera è inferiore a 14 mg/kg di peso corporeo, è necessario monitorare la risposta clinica e considerare l’aumento della dose qualora non si ottenga un effetto sufficiente.

Aggiustamento della dose.

Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica e di aggiustare la dose di deferasirox ogni 3-6 mesi in base alle variazioni dei livelli di ferritina sierica. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato gradualmente, in incrementi o decrementi di 3,5-7 mg/kg, in base alla risposta individuale del paziente e agli obiettivi terapeutici (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti in cui il trattamento con deferasirox alla dose di 21 mg/kg non garantisce un controllo adeguato (ad esempio, i livelli di ferritina sierica superano costantemente i 2500 µg/l e non mostrano tendenza alla diminuzione nel tempo), può essere considerata una dose fino a 28 mg/kg. I dati sull’efficacia e sicurezza a lungo termine di deferasirox a dosi superiori a 30 mg/kg sono tuttora limitati (dopo l’aumento della dose, 264 pazienti sono stati seguiti per una media di 1 anno). In caso di controllo molto inadeguato dell’emidosserosi con dosi fino a 30 mg/kg, un ulteriore aumento (dose massima 28 mg/kg) potrebbe non garantire un controllo soddisfacente e potrebbero essere valutate alternative terapeutiche. Se un controllo soddisfacente non viene raggiunto con dosi superiori a 21 mg/kg, non si deve proseguire il trattamento a tali dosi e si devono considerare alternative terapeutiche. Non è raccomandato somministrare il medicinale a dosi superiori a 28 mg/kg, poiché l’esperienza d’uso è limitata. Nei pazienti che assumono il medicinale a dosi superiori a 21 mg/kg, si deve considerare una riduzione graduale della dose di 3,5-7 mg/kg una volta raggiunto il controllo (ad esempio, livelli di ferritina sierica costantemente inferiori a 2500 µg/l e con tendenza alla diminuzione nel tempo). Nei pazienti in cui i livelli di ferritina sierica raggiungono il valore desiderato (generalmente tra 500 e 1000 µg/l), la dose deve essere ridotta gradualmente di 3,5-7 mg/kg per mantenere i livelli sierici di ferritina entro il range desiderato. Se i livelli di ferritina sierica diminuiscono costantemente fino a valori inferiori a 500 µg/l, il trattamento deve essere interrotto.

Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

La terapia chelante deve essere iniziata solo in presenza di sovraccarico di ferro (contenuto di ferro epatico [KZP] ≥ 5 mg Fe/g di peso secco oppure livelli di ferritina sierica stabili > 800 µg/l). Il parametro KZP è prioritario per determinare il sovraccarico di ferro e deve essere utilizzato se possibile. È necessario procedere con cautela nella terapia chelante in tutti i pazienti al fine di minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti.

Tabella 4.

Dosaggi raccomandati nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

	Compresse rivestite con film	Concentrazione epatica di ferro (CEF)*		Livelli sierici di ferritina
Dose iniziale	7 mg/kg al giorno	≥ 5 mg di ferro / g di peso secco	oppure	> 800 µg/l
Monitoraggio				Mensile
Fasi di aggiustamento della dose (ogni 3–6 mesi)	Aumento della dose 3,5–7 mg/kg al giorno	≥ 7 mg di ferro / g di peso secco	oppure	> 2000 µg/l

	Riduzione della dose 3,5–7 mg/kg al giorno	< 7 mg di ferro / g di peso secco	oppure	≤ 2000 µg/l
Dose massima	14 mg/kg al giorno
	7 mg/kg al giorno
	Per adulti Per bambini	Non valutato	e	≤ 2000 µg/l
Sospensione del trattamento		< 3 mg di ferro / g di peso secco	oppure	< 300 µg/l
Ripresa del trattamento		Non raccomandato

*La determinazione della concentrazione di ferro nel fegato è il metodo preferito per valutare il livello di sovraccarico di ferro.

Dose iniziale.

La dose giornaliera raccomandata di deferasirox per i pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti è di 7 mg/kg di peso corporeo.

Aggiustamento della dose.

Si raccomanda di monitorare mensilmente il livello di ferritina nel siero. Dopo 3-6 mesi di trattamento, si dovrebbe considerare un incremento graduale della dose di 3,5-7 mg/kg se il valore di LIC nel paziente è ≥ 7 mg Fe/g di peso secco oppure se i livelli di ferritina nel siero sono stabilmente > 2000 µg/l e non mostrano tendenza alla diminuzione nel tempo, e se il paziente tollera bene il medicinale. Non è raccomandato somministrare il medicinale a dosi superiori a 14 mg/kg, poiché non esiste esperienza nell'uso di dosi superiori in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Per i pazienti ai quali non è stato determinato il valore di LIC e con livelli di ferritina nel siero ≤ 2000 µg/l, la dose non deve superare i 7 mg/kg.

Nei pazienti ai quali la dose è stata aumentata a > 7 mg/kg, si raccomanda di ridurre la dose a 7 mg/kg o meno quando il valore di LIC è < 7 mg Fe/g di peso secco oppure quando il livello di ferritina nel siero è ≤ 2000 µg/l.

Interruzione del trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto dopo aver raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo (LIC < 3 mg Fe/g di peso secco oppure livelli di ferritina nel siero < 300 µg/l). Non sono disponibili dati riguardo al trattamento ripetuto in pazienti nei quali si verifica un nuovo accumulo di ferro dopo aver raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo; pertanto, il trattamento ripetuto non può essere raccomandato.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Le raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti anziani sono le stesse sopra descritte. Negli studi clinici, nei pazienti anziani si è osservata una frequenza più elevata di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare diarrea); pertanto, è necessario monitorare attentamente gli effetti indesiderati, che potrebbero richiedere un aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione renale.

L'uso di deferasirox nei pazienti con disfunzione renale non è stato studiato ed è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica.

L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh), la dose deve essere ridotta del 50%. Il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti. È necessario monitorare la funzionalità epatica in tutti i pazienti ogni 2 settimane durante il primo mese e successivamente ogni mese.

Modalità di somministrazione.

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere, con acqua. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, queste possono essere frantumate e mescolate con cibi morbidi, come yogurt o purea di mele. Il medicinale deve essere assunto immediatamente e completamente, senza conservarlo per un uso successivo.

Assumere una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora, a digiuno o con un pasto leggero.

Pazienti pediatrici.

Le raccomandazioni per il dosaggio nei bambini di età compresa tra 2 e 17 anni sono le stesse previste per gli adulti. Nel calcolo della dose, si deve tenere conto delle variazioni di peso corporeo nel tempo. Nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, l'esposizione al farmaco è inferiore rispetto agli adulti; pertanto, questo gruppo di età potrebbe richiedere dosi più elevate rispetto a quelle necessarie agli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere la stessa prevista per gli adulti, per poi essere titolata individualmente.

Nei bambini con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, la dose non deve superare i 7 mg/kg. In questi pazienti, un attento monitoraggio del valore di LIC e dei livelli di ferritina nel siero è necessario per evitare il sovraccarico da chelanti: oltre alla valutazione mensile dei livelli di ferritina nel siero, il valore di LIC deve essere attentamente monitorato ogni 3 mesi se i livelli di ferritina nel siero sono ≤ 800 µg/l. Si raccomanda il monitoraggio mensile della ferritina nel siero per valutare la risposta del paziente alla terapia e minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini dalla nascita fino a 23 mesi non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. I primi segni di sovradosaggio acuto sono effetti a carico del tratto gastrointestinale, come dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono stati riportati disturbi epatici e renali, compresi casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici e della creatinina, che si normalizzano dopo l'interruzione del trattamento. Una dose singola somministrata erroneamente di 90 mg/kg ha causato sindrome di Fanconi, che si risolve dopo l'interruzione del trattamento. Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di deferasirox. Possono essere applicate procedure standard di trattamento del sovradosaggio e trattamento sintomatico, se clinicamente indicato.

Effetti indesiderati.

Durante il trattamento con deferasirox, negli adulti e nei bambini si sono verificati più frequentemente effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale: principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale e rash cutaneo. La diarrea è stata osservata più spesso nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti più anziani. Tali reazioni sono dose-dipendenti, generalmente di lieve o moderata entità; nella maggior parte dei casi scompaiono anche continuando l’assunzione del medicinale. Negli studi clinici sono stati osservati aumenti dose-dipendenti della concentrazione di creatinina nel siero, sebbene tali aumenti siano rimasti nella maggior parte dei pazienti entro i limiti della norma. Si è osservata una riduzione del valore medio del clearance della creatinina sia negli adulti che nei bambini con beta-talassemia e sovraccarico di ferro durante il primo anno di trattamento, ma vi sono evidenze che negli anni successivi non si sia verificata un’ulteriore riduzione del valore medio del clearance della creatinina. Sono stati riportati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Si raccomanda di effettuare regolarmente test per valutare la funzionalità renale ed epatica. Disturbi dell’udito (diminuzione dell’udito) e della vista (opacizzazione del cristallino) si sono verificati raramente; si raccomandano anche esami annuali. Durante l’uso del medicinale sono stati riportati gravi effetti cutanei indesiderati, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). La categoria di frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Emorragie e sistema linfatico: frequenza non nota — pancitopenia¹, trombocitopenia¹, peggioramento dell’anemia¹, neutropenia¹.

Sistema immunitario: frequenza non nota — reazioni di ipersensibilità (inclusi anafilassi e angioedema)¹.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: frequenza non nota — acidosi metabolica¹.

Psichiatrici: non comune — ansia, disturbi del sonno.

Sistema nervoso: comune — cefalea; non comune — vertigini.

Organi della vista: non comune — cataratta, maculopatia; raro — neurite ottica.
Organi dell’udito e dell’orecchio interno: non comune — perdita dell’udito.

Apparato respiratorio: non comune — dolore alla laringe.

Apparato gastrointestinale: comune — diarrea, stitichezza, vomito, nausea, dolore addominale, meteorismo, dispepsia; non comune — emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (inclusa ulcera multipla), ulcera duodenale, gastrite; raro — infiammazione dell’esofago; frequenza non nota — perforazione gastrointestinale¹, pancreatite acuta¹.
Sistema epatobiliare: comune — aumento dei livelli delle transaminasi; non comune — epatite, calcolosi biliare; frequenza non nota — insufficienza epatica^1,2.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune — rash, prurito; non comune — alterazioni della pigmentazione; raro — reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS); frequenza non nota — sindrome di Stevens-Johnson¹, vasculite ipersensitiva¹, orticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia¹, necrolisi epidermica tossica (TEN)¹.

Renali e delle vie urinarie: molto comune — aumento della creatinina nel sangue; comune — proteinuria; non comune — disfunzione dei tubuli renali² (sindrome di Fanconi acquisita), glucosuria; frequenza non nota — insufficienza renale acuta¹, nefrite tubulointerstiziale¹, nefrolitiasi¹, necrosi tubulare acuta¹.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune — aumento della temperatura corporea, edema, affaticamento.

¹ Reazioni avverse riportate da segnalazioni spontanee, per le quali non è sempre possibile stabilire con certezza la frequenza o un rapporto causale con il medicinale.

² Sono stati riportati casi gravi associati a alterazioni della coscienza in presenza di encefalopatia iperammoniemica.

Nel 2% dei casi sono stati registrati calcoli biliari e disturbi associati delle vie biliari. Nel 2% dei casi si è osservato un aumento dell’attività delle transaminasi epatiche. In alcuni casi (0,3% dei casi) si è verificato un aumento dei livelli delle transaminasi epatiche superiore a 10 volte rispetto al limite superiore della norma, indicativo di sviluppo di epatite. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, talvolta letali, specialmente in pazienti con cirrosi epatica preesistente. Negli studi sono stati riportati casi di acidosi metabolica. Nella maggior parte di questi pazienti si osservava un’alterazione della funzionalità renale, una tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni in cui è compromesso l’equilibrio acido-base. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave, senza malattie biliari concomitanti documentate. Come con altri chelanti del ferro, sono stati riportati casi di perdita dell’udito e opacizzazione del cristallino (cataratta precoce).

Un’analisi metanalitica retrospettiva dei dati di 2102 adulti e bambini con β-talassemia e sovraccarico di ferro da trasfusione (inclusi diversi parametri come intensità delle trasfusioni, modalità di somministrazione e durata del trattamento), trattati in due studi clinici randomizzati e quattro studi aperti della durata fino a 5 anni, ha mostrato che il valore medio del clearance della creatinina è diminuito del 13,2% nei pazienti adulti (IC 95%: da –14,4% a 12,1%; n = 935) e del 9,9% (IC 95%: da –11,1% a 8,6%; n = 1142) nei bambini durante il primo anno di trattamento. In una sottopopolazione di pazienti trattati per oltre 1 anno (n = 250 per oltre 5 anni), negli anni successivi non si è osservata un’ulteriore riduzione del valore medio del clearance della creatinina.

Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusiono-dipendenti e sovraccarico di ferro in trattamento con deferasirox alla dose di 10 mg/kg/die, gli eventi avversi più comuni correlati al medicinale sono stati diarrea (9,1%), rash cutaneo (9,1%) e nausea (7,3%). Alterazioni dei livelli sierici di creatinina e del clearance della creatinina sono state registrate rispettivamente nel 5,5% e nell’1,8% dei pazienti trattati con deferasirox alla dose di 10 mg/kg/die. Aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche superiori a 2 volte il valore basale e a 5 volte il limite superiore della norma sono stati registrati nell’1,8% dei pazienti trattati con deferasirox alla dose di 10 mg/kg/die.

Bambini.

La crescita e lo sviluppo sessuale dei bambini che hanno ricevuto deferasirox per un periodo fino a 5 anni non sono risultati compromessi.

La diarrea si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti più anziani. La tubulopatia renale è stata principalmente osservata nei bambini e negli adolescenti con beta-talassemia in trattamento con il medicinale.

I dati indicano una maggiore frequenza di acidosi metabolica nei bambini in presenza di sindrome di Fanconi. Sono stati riportati casi di pancreatite acuta, specialmente nei bambini e negli adolescenti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su prescrizione medica.

Produttore. Síntesis España, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa. C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain