Dapigra

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DAPIGRA (DAPIGRA)

Composizione:

Principio attivo: dapoxetina;

Ogni compressa rivestita con film contiene cloridrato di dapoxetina equivalente a 30 o 60 mg di dapoxetina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Grey 20G275000;

Composizione del rivestimento Opadry Grey 20G275000: idrossipropilcellulosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

30 mg: compresse rotonde, rivestite con film di colore grigio, con linea di frattura su un lato e impresso «30» sull'altro lato;

60 mg: compresse rotonde, rivestite con film di colore grigio, con linea di frattura su un lato e impresso «60» sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Altri farmaci urologici. Codice ATC G04B X14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Dapigra è un potente inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI). L'eiaculazione nell'uomo è regolata principalmente dal sistema nervoso simpatico. L'eiaculazione è innescata da un centro riflessogeno spinale con il coinvolgimento del tronco encefalico, sul quale esercitano un'influenza primaria diverse aree nucleari del cervello (nuclei preottici mediani e paraventricolari).
Il meccanismo d'azione del dapoxetina nell'eiaculazione precoce è probabilmente legato all'inibizione della ricaptazione neuronale della serotonina e al conseguente potenziamento dell'azione dei neurotrasmettitori sui recettori pre- e post-sinaptici.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia e la sicurezza clinica del dapoxetina nel trattamento dell'eiaculazione precoce sono stati stabiliti in 5 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, nei quali sono stati arruolati complessivamente 6081 pazienti. L'età dei pazienti era di almeno 18 anni. Nei 6 mesi precedenti l'inclusione nello studio, la maggior parte dei pazienti aveva sperimentato eiaculazione precoce nella maggioranza degli atti sessuali. L'eiaculazione precoce è stata definita secondo i criteri diagnostici del DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali): breve tempo di latenza dell'eiaculazione (tempo di latenza eiaculatorio intravaginale [IELT, Intravaginal Ejaculatory Latency Time – tempo di latenza eiaculatorio intravaginale], inferiore a 2 minuti, misurato con cronometro in 4 studi), scarso controllo sull'eiaculazione e significativo stress o difficoltà nelle relazioni interpersonali correlati a tale condizione.

Sono stati esclusi da tutti gli studi i pazienti con altre forme di disfunzione sessuale, compresa la disfunzione erettile, e coloro che assumevano altri farmaci per il trattamento dell'eiaculazione precoce.

I risultati di tutti gli studi randomizzati sono sovrapponibili. L'efficacia è stata osservata già dopo 12 settimane di trattamento. Uno studio ha incluso pazienti sia dai paesi dell'UE che da altri paesi ed è durato 24 settimane. In questo studio, 1162 pazienti sono stati randomizzati: 385 pazienti hanno assunto placebo, 388 pazienti hanno assunto dapoxetina 30 mg secondo necessità e 389 pazienti hanno assunto dapoxetina 60 mg secondo necessità. I valori medi e mediana dell'IELT alla fine dello studio sono riportati nella Tabella 1, mentre la distribuzione complessiva dei pazienti che hanno raggiunto almeno un determinato valore medio di IELT alla fine dello studio è riportata nella Tabella 2. Altri studi e l'analisi aggregata dei dati alla settimana 12 hanno fornito risultati simili.

Tabella 1

Valore medio e mediana dell'IELT alla fine dello studio, calcolati con il metodo dei minimi quadrati*

* Valore di base (iniziale), riportato ai pazienti per i quali non sono disponibili dati iniziali.

** La differenza era statisticamente significativa (valore di p ≤ 0,001).

Tabella 2

Pazienti che hanno raggiunto almeno un livello caratteristico di IELT medio alla fine dello studio*

* Valore basale riportato per i pazienti senza dati basali.

L'aumento della IELT era correlato al valore basale della IELT ed era variabile tra i singoli pazienti: la rilevanza clinica dell'efficacia del trattamento con dapoxetina è stata dimostrata nei parametri di efficacia riportati e nell'analisi dei dati dei pazienti con risposta terapeutica.

Un paziente con risposta terapeutica è stato definito come colui che ha mostrato almeno un aumento di 2 categorie nel controllo dell'eiaculazione più almeno una riduzione di 1 categoria nei disturbi dell'eiaculazione. Statisticamente, una risposta terapeutica è stata osservata nella maggior parte dei pazienti in ciascuno dei gruppi trattati con dapoxetina rispetto al gruppo placebo alla fine dello studio, alla settimana 12 o 24. È stato osservato un maggior percentuale di pazienti con risposta terapeutica nel gruppo che assumeva dapoxetina 30 mg (11,1 - IC 95% [7,24; 14,87]) e dapoxetina 60 mg (16,4 - IC 95% [13,01; 19,75]), rispetto al gruppo placebo alla settimana 12 (analisi aggregata).

La rilevanza clinica dell'effetto dell'uso di dapoxetina è illustrata attraverso il gruppo di misurazione dell'Impressione Clinica Globale del Paziente (CGIC), in cui ai pazienti è stato chiesto di confrontare la loro eiaculazione precoce dall'inizio dello studio, con una scala di risposta che andava da "molto meglio" a "molto peggio". Alla fine dello studio (settimana 24), il 28,4% (gruppo 30 mg) e il 35,5% (gruppo 60 mg) dei pazienti hanno riferito che la loro condizione era migliorata o molto migliorata rispetto al 14% dei pazienti nel gruppo placebo. Inoltre, il 53,4% e il 65,6% dei pazienti che assumevano dapoxetina 30 mg e 60 mg rispettivamente hanno riferito che la loro condizione era almeno un po' migliorata rispetto al 28,8% nel gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La dapoxetina viene rapidamente assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Cmax) circa 1-2 ore dopo l'assunzione della compressa. La biodisponibilità assoluta è del 42% (intervallo 15-76%), e nell'intervallo da 30 mg a 60 mg, Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) aumentano in modo proporzionale alla dose. Dopo somministrazione ripetuta, i valori di AUC per la dapoxetina e per il metabolita attivo desmetildapoxetina aumentano di circa il 50% rispetto ai valori di AUC dopo dose singola. L'assunzione di cibo grasso riduce lievemente la Cmax (del 10%) e aumenta leggermente l'AUC della dapoxetina (del 12%), oltre a prolungare leggermente il tempo per raggiungere la Cmax. Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti. Il medicinale Dapigra può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Oltre il 99% della dapoxetina in vitro si lega alle proteine del siero umano. Il metabolita attivo desmetildapoxetina si lega alle proteine per il 98,5%. Il volume medio di distribuzione della dapoxetina a stato stazionario è di 162 l.

Biotrasformazione. Sulla base di studi in vitro, la dapoxetina viene metabolizzata da numerose sistemi enzimatici nei tessuti epatici e renali (principalmente CYP2D6, CYP3A4) e dalla monoossigenasi contenente flavina (FMO1). Dopo somministrazione orale di dapoxetina marcata con 14C, la dapoxetina viene ampiamente metabolizzata con la formazione di numerosi metaboliti, principalmente attraverso i seguenti percorsi di biotrasformazione: N-ossidazione, N-demetilazione, idrossilazione del gruppo naftilico, glucuronidazione e solfatazione. Esistono evidenze di un effetto di primo passaggio presistemico dopo somministrazione orale.

La maggior parte delle sostanze circolanti nel plasma sanguigno consisteva in dapoxetina intatta e nel N-ossido della dapoxetina. Studi in vitro di legame e trasporto hanno dimostrato che il N-ossido della dapoxetina è inattivo. Altri metaboliti, inclusi desmetildapoxetina e didesmetildapoxetina, costituivano meno del 3% della quantità totale di sostanze nel plasma legate al farmaco. Studi in vitro di legame hanno mostrato che desmetildapoxetina e dapoxetina hanno un'efficacia simile, mentre l'attività della didesmetildapoxetina è circa il 50% di quella della dapoxetina. La concentrazione di desmetildapoxetina libera (AUC e Cmax) è rispettivamente del 50% e del 23% della concentrazione di dapoxetina libera.

Eliminazione. I metaboliti della dapoxetina vengono eliminati principalmente attraverso le urine come coniugati. La sostanza attiva non modificata non è stata rilevata nelle urine. Dopo somministrazione orale, il periodo iniziale di emivita della dapoxetina (farmacocinetica) è di circa 1,5 ore, i livelli nel plasma sono inferiori al 5% della Cmax entro 24 ore dall'assunzione, mentre il periodo finale di emivita è di circa 19 ore, simile a quello di desmetildapoxetina.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti.

Il metabolita desmetildapoxetina contribuisce all'effetto farmacologico della dapoxetina, in particolare quando il suo effetto è aumentato. Di seguito sono riportati gli aumenti dei parametri della frazione attiva in alcuni gruppi di pazienti. Questo rappresenta il totale dell'effetto libero combinato di dapoxetina e desmetildapoxetina. Desmetildapoxetina ha un'efficacia paragonabile a quella della dapoxetina. Si prevede un'equa distribuzione di desmetildapoxetina nel SNC, ma non è noto se ciò avverrà effettivamente.

Razza. L'analisi della farmacologia clinica di una dose singola di 60 mg di dapoxetina non ha mostrato differenze statisticamente significative tra pazienti di diverse razze.

L'analisi dello studio di farmacologia clinica dopo somministrazione singola di dapoxetina 60 mg non ha rilevato differenze statisticamente significative tra rappresentanti di origine latinoamericana, caucasica, afrodiscendente e mongoloide. Studi clinici condotti per confrontare la farmacocinetica della dapoxetina tra giapponesi ed europei hanno mostrato che nei giapponesi i livelli plasmatici di dapoxetina sono più elevati (del 10-20%) (AUC e Cmax) a causa del minor peso corporeo. Non ci si attende un effetto clinico rilevante se la concentrazione è leggermente più alta.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

L'analisi farmacologica degli studi con dose singola di 60 mg di dapoxetina non ha mostrato differenze significative nei parametri farmacocinetici (Cmax, AUCinf, Tmax) tra uomini sani anziani e giovani. L'efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per questa categoria di pazienti.

Pazienti con compromissione renale.

Uno studio farmacologico clinico sulla somministrazione singola di 60 mg di dapoxetina è stato condotto su pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina da 30 a < 50 ml/min) e grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), e su pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min). Non è stata osservata una tendenza all'aumento dell'AUC della dapoxetina con il peggioramento della funzione renale. L'AUC nei pazienti con insufficienza renale grave era circa il doppio rispetto a quella dei pazienti con funzione renale normale, sebbene i dati siano limitati per i pazienti con insufficienza renale grave. La farmacocinetica della dapoxetina non è stata valutata nei pazienti che richiedono emodialisi.

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, il valore libero di Cmax della dapoxetina diminuisce del 28%, mentre il valore libero di AUC rimane invariato. Il valore libero di Cmax e AUC della frazione attiva (somma dell'effetto libero di dapoxetina e desmetildapoxetina) è ridotto rispettivamente del 30% e del 5%. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, il valore libero di Cmax della dapoxetina è quasi invariato (riduzione del 3%) e il valore libero di AUC aumenta del 66%. Il valore libero di Cmax della frazione attiva di dapoxetina e desmetildapoxetina è quasi invariato, mentre l'AUC è raddoppiata.

Nei pazienti con insufficienza epatica grave, il valore libero di Cmax della dapoxetina è ridotto del 42%, ma il valore libero di AUC è aumentato di circa il 223%. Cmax e AUC della frazione attiva mostrano variazioni simili.

Polimorfismo CYP2D6.

Uno studio farmacologico clinico sulla somministrazione singola di 60 mg di dapoxetina ha mostrato che la concentrazione nel plasma è più alta nei metabolizzatori lenti CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori veloci CYP2D6 (circa il 31% più alta per Cmax, il 36% più alta per AUCinf della dapoxetina, il 98% più alta per Cmax e il 161% più alta per AUCinf della desmetildapoxetina). La frazione attiva della dapoxetina può aumentare di circa il 46% per Cmax e circa il 90% per AUC. Questo aumento può portare a una maggiore incidenza e a effetti avversi gravi dipendenti dalla dose, come la dipendenza dalla dose. La sicurezza dell'uso di dapoxetina nei metabolizzatori lenti CYP2D6 è particolarmente preoccupante quando si associa ad altri medicinali che possono inibire il metabolismo della dapoxetina, come inibitori moderati e forti del CYP3A4.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'eiaculazione precoce negli uomini adulti di età compresa tra 18 e 64 anni.

Dapigra è raccomandato solo per pazienti che soddisfano i seguenti criteri:
• tempo latente intravaginale dell'eiaculazione (IELT) inferiore a 2 minuti;
• eiaculazione persistente o ricorrente dopo una minima stimolazione sessuale, che si verifica prima, durante o subito dopo la penetrazione, in un momento antecedente rispetto a quello desiderato dal paziente;
• stress significativo o difficoltà nelle relazioni interpersonali come conseguenza dell'eiaculazione precoce;
• insufficiente controllo sul momento dell'eiaculazione;
• insorgenza dell'eiaculazione precoce nella maggior parte dei tentativi di rapporto sessuale negli ultimi 6 mesi.

Dapigra deve essere assunto secondo necessità, prima del rapporto sessuale previsto. Il farmaco non deve essere prescritto per ritardare l'eiaculazione a uomini ai quali non sia stata diagnosticata l'eiaculazione precoce.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del farmaco.
• Insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA).
• Disturbi della conduzione, come blocco AV o sindrome del nodo del seno.
• Grave malattia ischemica cardiaca.
• Grave malformazione valvolare cardiaca.
• Anamnesi di svenimenti.
• Anamnesi di mania o depressione grave.
• Assunzione contemporanea di inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o se sono trascorsi meno di 14 giorni dalla sospensione di tali farmaci. L'assunzione di Dapigra deve essere interrotta almeno 7 giorni prima di iniziare la terapia con inibitori delle MAO.
• Assunzione contemporanea di tiotixene o entro 14 giorni dalla sua sospensione. L'assunzione di Dapigra deve essere interrotta almeno 7 giorni prima di iniziare la terapia con tiotixene.
• Assunzione contemporanea di SSRI, inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA) o altri farmaci/fitoterapici con azione serotoninergica [ad esempio, L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, litio, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)] o entro 14 giorni dalla sospensione di tali farmaci/fitoterapici. Tali farmaci/fitoterapici non devono essere assunti entro 7 giorni dalla sospensione di Dapigra.
• Assunzione contemporanea di inibitori forti del CYP3A4, come chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodone, nelfinavir, atazanavir, ecc. (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Insufficienza epatica di grado medio o grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Possibile interazione con inibitori delle MAO.

L'assunzione di SSRI in combinazione con inibitori delle MAO è associata a reazioni gravi, talvolta letali, che includono ipertermia, rigidità, mioclonus, alterazioni del sistema nervoso autonomo con possibili rapidi cambiamenti delle funzioni vitali, nonché alterazioni dello stato psichico, compresa agitazione intensa che può evolvere in delirio e coma. Reazioni simili sono state riportate anche in pazienti che avevano recentemente interrotto l'assunzione di SSRI e avevano iniziato inibitori delle MAO. Sono stati segnalati casi isolati con sintomatologia simile al sindrome neurolettico maligno. I dati ottenuti da studi sugli animali sull'uso concomitante di SSRI e inibitori delle MAO suggeriscono che questi farmaci possono agire in modo sinergico, aumentando la pressione arteriosa e causando agitazione. Pertanto, Dapigra non deve essere usato in associazione con inibitori delle MAO o entro 14 giorni dalla loro sospensione. Gli inibitori delle MAO non devono essere assunti entro 7 giorni dalla sospensione di Dapigra.

Possibile interazione con tiotixene.

L'assunzione di tiotixene provoca un allungamento dell'intervallo QTc, associato a gravi aritmie ventricolari. Farmaci come Dapigra, che inibiscono l'isoenzima CYP2D6, probabilmente inibiscono il metabolismo della tiotixene. Si prevede che l'aumento del livello di tiotixene derivante da questo effetto porti a un allungamento più marcato dell'intervallo QTc. Dapigra non deve essere usato in combinazione con tiotixene o entro 14 giorni dalla sua sospensione. La tiotixene non deve essere assunta entro 7 giorni dalla sospensione di Dapigra.

Farmaci/fitoterapici con effetto serotoninergico.
Come per gli SSRI, l'uso concomitante con farmaci/fitoterapici con meccanismo d'azione serotoninergico (inclusi inibitori delle MAO, L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, SSRI, SNRI, litio e preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) può aumentare la frequenza degli effetti serotoninergici. Dapigra non deve essere usato in combinazione con altri SSRI, inibitori delle MAO o altri farmaci/fitoterapici con meccanismo d'azione serotoninergico o entro 14 giorni dalla loro sospensione. Analogamente, tali farmaci/fitoterapici non devono essere assunti entro 7 giorni dalla sospensione di Dapigra.

Farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC).

Non è stata effettuata una valutazione sistematica dell'assunzione concomitante di dapoxetina con farmaci che agiscono sul SNC (come antiepilettici, antidepressivi, antipsicotici, ansiolitici, sonniferi con effetto sedativo) in pazienti con eiaculazione precoce. Pertanto, in caso di necessità di prescrizione concomitante di Dapigra e tali farmaci, si raccomanda cautela.

Interazioni farmacocinetiche.

Effetto di altri farmaci sull'farmacocinetica della dapoxetina.

Studi in vitro su tessuti epatici e renali umani, nonché su microsomi intestinali, hanno dimostrato che la dapoxetina è metabolizzata principalmente dal CYP2D6, CYP3A4 e FMO1. Pertanto, gli inibitori di questi enzimi possono ridurre il clearance della dapoxetina.

Inibitori del CYP3A4.

Inibitori forti del CYP3A4.
L'assunzione di chetoconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) aumenta la Cmax e l'AUCinf della dapoxetina (dose singola di 60 mg) rispettivamente del 35% e del 99%. Per quanto riguarda la distribuzione della frazione libera di dapoxetina e desmetildapoxetina, la Cmax della frazione attiva può aumentare di circa il 25% e l'AUC della frazione attiva può raddoppiare con l'assunzione di inibitori forti del CYP3A4.

L'aumento della Cmax e dell'AUC della frazione attiva può essere ulteriormente accentuato in pazienti con carenza del CYP2D6 funzionale, in particolare nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, o con l'uso concomitante di inibitori forti del CYP2D6.

Pertanto, l'assunzione concomitante di Dapigra e inibitori forti del CYP3A4, come chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodone, nelfinavir e atazanavir, è controindicata.

Inibitori del CYP3A4 di intensità media.

L'assunzione concomitante di dapoxetina e inibitori del CYP3A4 di intensità media (ad esempio, eritromicina, claritromicina, fluconazolo, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) può anch'essa portare a un aumento significativo dell'esposizione a dapoxetina e desmetildapoxetina, specialmente nei metabolizzatori lenti del CYP2D6. Quando si assume concomitante con uno di questi farmaci, la dose massima di dapoxetina deve essere di 30 mg.

Questo vale per tutti i pazienti, tranne quelli classificati come metabolizzatori estensivi del CYP2D6 in base a genotipizzazione o fenotipizzazione. Ai pazienti classificati come metabolizzatori estensivi del CYP2D6 si raccomanda una dose massima di dapoxetina di 30 mg quando assunta concomitante con un inibitore forte del CYP3A4. Tali pazienti devono usare cautela quando assumono dapoxetina 60 mg in combinazione con un inibitore del CYP3A4 di intensità media.

Inibitori forti del CYP2D6.

La Cmax e l'AUCinf della dapoxetina (dose singola di 60 mg) aumentano rispettivamente del 50% e dell'88% in presenza di fluoxetina (60 mg/giorno per 7 giorni). Per quanto riguarda la distribuzione della frazione libera di dapoxetina e desmetildapoxetina, la Cmax della frazione attiva può aumentare di circa il 50% e l'AUC della frazione attiva può raddoppiare con l'assunzione concomitante di inibitori forti del CYP2D6. Tale aumento della Cmax e dell'AUC della frazione attiva è simile a quello previsto nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 e può causare un aumento della frequenza e gravità delle reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Inibitori del PDE5.

Ai pazienti che assumono inibitori del PDE5 non deve essere somministrato Dapigra a causa del possibile ridotto tolleranza ortostatica. È stata valutata la farmacocinetica della dapoxetina (60 mg) in combinazione con tadalfil (20 mg) e sildenafil (100 mg) in uno studio incrociato con somministrazione singola. Tadalfil non ha influenzato la farmacocinetica della dapoxetina. Sildenafil ha causato lievi modifiche nella farmacocinetica della dapoxetina (aumento dell'AUCinf del 22% e della Cmax del 4%), probabilmente non clinicamente rilevanti.

L'assunzione concomitante di Dapigra e inibitori del PDE5 può causare ipotensione ortostatica. L'efficacia e la sicurezza della dapoxetina in pazienti con eiaculazione precoce ed eziologia disfunzione erettile che assumono contemporaneamente Dapigra e inibitori del PDE5 non sono state stabilite.

Effetto della dapoxetina sulla farmacocinetica di altri farmaci assunti concomitantemente.

Tamsulosina.
L'assunzione concomitante di Dapigra in dose singola o ripetuta di 30 mg o 60 mg in pazienti che assumevano tamsulosina alla dose giornaliera di 0,4 mg non ha causato variazioni nella farmacocinetica di quest'ultima. L'assunzione concomitante di dapoxetina e tamsulosina non ha causato variazioni nel profilo ortostatico o negli effetti ortostatici rispetto all'assunzione di tamsulosina da sola o in combinazione con dapoxetina a 30 o 60 mg. Tuttavia, quando si prescrive Dapigra a pazienti che assumono antagonisti alfa-adrenergici, si raccomanda cautela a causa della possibile riduzione della tolleranza ortostatica.

Farmaci metabolizzati dal CYP2D6.

L'assunzione ripetuta di dapoxetina (60 mg/giorno per 6 giorni) seguita da una dose singola di 50 mg di desipramina ha portato a un aumento medio della Cmax e dell'AUCinf della desipramina rispettivamente dell'11% e del 19% rispetto all'assunzione di desipramina da sola. La dapoxetina può causare un aumento simile della concentrazione plasmatica di altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6. Tuttavia, ciò probabilmente non ha rilevanza clinica significativa.

Farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

L'assunzione ripetuta di dapoxetina (60 mg/giorno per 6 giorni) ha causato una riduzione dell'AUCinf del midazolam (dose singola di 8 mg) di circa il 20% (intervallo da -60% a +18%). Probabilmente, questo effetto sul midazolam non ha significato clinico rilevante per la maggior parte dei pazienti. Tuttavia, l'aumento dell'attività del CYP3A può avere rilevanza clinica in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A e con un ristretto intervallo terapeutico.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19.

L'assunzione ripetuta di dapoxetina (60 mg/giorno per 6 giorni) non ha causato inibizione del metabolismo dopo una dose singola di 40 mg di omeprazolo. Probabilmente, la dapoxetina non influenza la farmacocinetica di altri substrati del CYP2C19.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9.

L'assunzione ripetuta di dapoxetina (60 mg/giorno per 6 giorni) non ha influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di una dose singola di 5 mg di gliburide. Probabilmente, la dapoxetina non influenza la farmacocinetica di altri substrati del CYP2C9.

Warfarin e farmaci che influenzano la coagulazione e/o la funzione piastrinica.
Non sono disponibili dati sull'effetto dell'assunzione regolare di warfarin e dapoxetina; pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di dapoxetina in pazienti che assumono regolarmente warfarin. In uno studio sulla farmacocinetica, dapoxetina (60 mg/giorno per 6 giorni) non ha influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica (PT o INR) di warfarin dopo una dose singola di 25 mg.

Sono stati segnalati sanguinamenti in relazione all'assunzione di SSRI.

Etilene.
L'assunzione concomitante di etanolo in dose singola di 0,5 g/kg non ha influenzato la farmacocinetica della dapoxetina (dose singola di 60 mg); tuttavia, la combinazione di dapoxetina ed etanolo aumenta la sonnolenza e riduce significativamente l'attenzione. Le misurazioni farmacodinamiche delle alterazioni cognitive (test di attenzione numerica, test di sostituzione simboli numerici) hanno evidenziato un effetto additivo con l'assunzione concomitante di dapoxetina ed etanolo. L'assunzione concomitante di alcol e dapoxetina aumenta la probabilità o la gravità di effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza, rallentamento dei riflessi o alterazioni della capacità di giudizio. La combinazione di alcol e dapoxetina può potenziare tali effetti legati all'alcol e aumentare il rischio di eventi avversi neurocardiogeni come la sincope, aumentando così il rischio di trauma accidentale; pertanto, ai pazienti deve essere raccomandato di non assumere alcol durante il trattamento con dapoxetina.

Caratteristiche di impiego.

Raccomandazioni generali.

Dapigra deve essere prescritto solo agli uomini con eiaculazione precoce (vedere la sezione «Indicazioni»). Il medicinale non deve essere somministrato a uomini nei quali non sia stata diagnosticata l’eiaculazione precoce. Non è stata stabilita la sicurezza d’uso e non sono disponibili dati sull’effetto nel ritardare l’eiaculazione negli uomini che non soffrono di eiaculazione precoce.

Altre forme di disturbi sessuali.

Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti con altre forme di disturbi sessuali, inclusa la disfunzione erettile, devono essere accuratamente valutati dal medico. Dapigra non deve essere utilizzato negli uomini con disfunzione erettile che assumono inibitori della PDE5 (fosfodiesterasi-5).

Ipotensione ortostatica.

Prima dell’inizio del trattamento è necessario un accurato esame medico, compresa la raccolta dell’anamnesi relativa a episodi ortostatici. Deve essere effettuato un test ortostatico prima dell’inizio della terapia (pressione arteriosa e frequenza cardiaca in posizione supina e ortostatica). L’uso di Dapigra deve essere evitato in caso di anamnesi documentata o sospetta reazione ortostatica.

Negli studi clinici è stata riportata ipotensione ortostatica. Il medico deve informare preventivamente il paziente che, in caso di sintomi prodromici come vertigini poco dopo essersi alzati, deve sdraiarsi immediatamente con la testa più bassa rispetto al resto del corpo o sedersi con la testa tra le ginocchia finché i sintomi non scompaiono. Il paziente non deve alzarsi rapidamente dopo un periodo prolungato di riposo o sedentarietà.

Comportamento suicidario/pensieri suicidi.

Gli antidepressivi, compresi gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), aumentano rispetto al placebo il rischio di pensieri e comportamenti suicidari negli studi a breve termine in bambini e adolescenti con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichiatrici. Gli studi a breve termine non mostrano un aumento del rischio di tendenze suicide con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età pari o superiore a 24 anni. Negli studi clinici sull’uso di dapoxetina nel trattamento dell’eiaculazione precoce non sono emerse evidenze chiare di tendenze suicide durante il trattamento, valutate in base alla classificazione Columbia per la valutazione del suicidio (C-CASA), alla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg o alla scala di valutazione della depressione di Beck-II.

Sincopi.

I pazienti devono essere avvertiti di evitare situazioni che potrebbero causare lesioni, inclusa la guida di veicoli o l’uso di macchinari pericolosi, poiché potrebbero verificarsi sincope o sintomi prodromici come vertigini o stato pre-sincopale.

Sono stati riportati possibili sintomi prodromici come nausea, vertigini/stato pre-sincopale e sudorazione eccessiva, più frequenti nei pazienti che assumevano dapoxetina rispetto al placebo.

Negli studi clinici, gli episodi di sincope sono caratterizzati da perdita di coscienza associata a bradicardia o arresto dell’attività del nodo senoatriale. Tali episodi si sono verificati in pazienti sottoposti a monitoraggio Holter dell’ECG ed etiologicamente considerati di tipo vasovagale; la maggior parte degli episodi si è verificata entro le prime 3 ore dall’assunzione della prima dose o in relazione a procedure diagnostiche in ambiente clinico (ad esempio prelievo di sangue, test ortostatici, misurazione della pressione arteriosa). I sintomi prodromici possono includere nausea, vertigini, stato pre-sincopale, palpitazioni, debolezza, confusione mentale e sudorazione eccessiva, che di solito si manifestano entro le prime 3 ore dopo l’assunzione del farmaco e spesso precedono la sincope. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di sincope in qualsiasi momento, con o senza sintomi prodromici, durante l’assunzione di Dapigra. Il medico deve informare i pazienti sull’importanza di mantenere un’adeguata idratazione e sul riconoscimento dei sintomi prodromici per ridurre il rischio di lesioni gravi legate a cadute in seguito a perdita di coscienza. Se il paziente avverte sintomi prodromici, deve sdraiarsi immediatamente con la testa più bassa rispetto al resto del corpo o sedersi con la testa tra le ginocchia finché i sintomi non scompaiono.

Pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.

I pazienti con patologie cardiovascolari sono stati esclusi dagli studi clinici di fase 3. Il rischio di eventi avversi cardiovascolari legati alla sincope (sincope cardiaca e sincope per altre cause) aumenta nei pazienti con patologie cardiovascolari strutturali di base (ad esempio ostruzione documentata del flusso, malformazioni valvolari, stenosi carotidea e malattia coronarica). Non ci sono dati sufficienti per determinare se questo aumento del rischio si estenda alla sincope vasovagale nei pazienti con patologie cardiovascolari.

Uso con sostanze ricreative.

Ai pazienti non deve essere raccomandato l’uso di Dapigra in combinazione con sostanze ricreative.

Le sostanze ricreative (droghe) con attività serotoninergica, come chetamina, metilendioximetamfetamina (MDMA) e dietilamide dell’acido lisergico (LSD), possono causare reazioni potenzialmente gravi quando assunte con Dapigra. Tali reazioni includono, ma non si limitano a, aritmie, ipertermia e sindrome serotoninergica. L’uso di Dapigra con sostanze ricreative con proprietà sedative, come oppioidi e benzodiazepine, può aumentare sonnolenza e vertigini.

L’associazione di alcol e dapoxetina può potenziare gli effetti neurocognitivi legati all’alcol e può causare un aumento degli effetti indesiderati neurocardiogeni, come la sincope, aumentando così il rischio di lesioni accidentali; pertanto, ai pazienti non è raccomandato l’uso di alcol durante il trattamento con Dapigra.

Dapigra deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono medicinali con proprietà vasodilatatorie (ad esempio antagonisti dei recettori alfa-adrenergici e nitrati) a causa della possibile riduzione della tolleranza ortostatica.

Sindrome maniacale.

Dapigra non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di sindrome maniacale/ipomania o disturbo affettivo bipolare. L’assunzione del medicinale deve essere interrotta se compaiono sintomi di tali disturbi.

Convulsioni.

A causa delle proprietà degli SSRI di abbassare la soglia convulsiva in qualsiasi paziente, l’assunzione di Dapigra deve essere interrotta in caso di comparsa di crisi epilettiche. I pazienti con epilessia instabile devono evitare l’uso di Dapigra. I pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Dapigra.

Depressione e/o disturbi psichici.

Gli uomini con segni e sintomi principali di depressione devono essere valutati prima dell’inizio del trattamento per escludere disturbi depressivi non diagnosticati. La terapia combinata con Dapigra e antidepressivi, inclusi SSRI e SNRI, è controindicata. Non è raccomandato interrompere il trattamento per depressione cronica o ansia al fine di iniziare il trattamento con Dapigra per l’eiaculazione precoce. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento dei disturbi psichici e non deve essere somministrato a uomini con tali disturbi, come la schizofrenia, o a coloro che soffrono di ipocondria, poiché non può essere escluso un peggioramento dei sintomi legati alla depressione. Tale peggioramento può essere dovuto al disturbo psichico sottostante o all’effetto del trattamento farmacologico. I medici devono incoraggiare i pazienti a segnalare qualsiasi pensiero o sentimento preoccupante in qualsiasi momento. Se compaiono segni e sintomi di depressione durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta.

Sanguinamento.

Sono stati riportati disturbi dell’emostasi con l’uso di SSRI. Il medicinale deve essere usato con cautela, specialmente se assunto contemporaneamente a farmaci che influenzano la funzione piastrinica (ad esempio antipsicotici atipici e fenotiazine, acido acetilsalicilico, farmaci antiinfiammatori non steroidei, agenti antiaggreganti), o con anticoagulanti (ad esempio warfarin), nonché in caso di anamnesi di sanguinamento o disturbi della coagulazione.

Insufficienza renale.

Dapigra non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave. Deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Sindrome da sospensione del farmaco.

L’interruzione improvvisa dell’assunzione cronica di SSRI per il trattamento di disturbi depressivi cronici provoca sintomi come disturbo disforico, irritabilità, agitazione, vertigini, alterazioni della sensibilità (ad esempio parestesie, come sensazione di scossa elettrica), ansia, confusione mentale, cefalea, letargia, labilità emotiva, insonnia e ipomania.

Uno studio clinico doppio cieco su pazienti con eiaculazione precoce, progettato per valutare la sindrome da sospensione dopo 62 giorni di assunzione giornaliera o con dosaggio necessario di 60 mg di dapoxetina, ha mostrato sintomi di astinenza lievi, con una frequenza maggiore di insonnia e vertigini nei pazienti passati al placebo dopo l’assunzione giornaliera del farmaco.

Malattie dell’occhio.

L’uso di dapoxetina è stato associato ad effetti indesiderati sugli organi della vista, come midriasi e dolore oculare. Esiste un rischio di insorgenza di glaucoma ad angolo chiuso.

Intolleranza al lattosio.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è destinato all’uso negli uomini.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Negli studi clinici, in soggetti che assumevano dapoxetina, sono stati osservati episodi di vertigini, disturbi dell’attenzione, sincope, visione offuscata e sonnolenza. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di evitare situazioni a rischio di trauma, inclusa la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

La dose raccomandata iniziale per i pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni è di 30 mg, da assumere da 1 a 3 ore prima dell’atto sessuale previsto. Il trattamento con Dapigra non deve essere iniziato con una dose di 60 mg.

Dapigra non è indicato per un uso cronico quotidiano; deve essere assunto solo in previsione di un atto sessuale. Il medicinale non deve essere assunto più di una volta ogni 24 ore.

Se la risposta individuale alla dose di 30 mg non è soddisfacente e il paziente non ha manifestato reazioni avverse di grado medio o grave, né sintomi prodromici che possano suggerire un possibile rischio di svenimento, la dose può essere aumentata fino alla dose massima raccomandata di 60 mg, da assumere secondo necessità circa da 1 a 3 ore prima dell’atto sessuale. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse aumentano con la dose di 60 mg.

Se il paziente ha manifestato reazioni ortostatiche dopo l’assunzione della dose iniziale, non è raccomandato aumentare la dose a 60 mg. Non deve essere superata la dose massima raccomandata.

È necessario effettuare un’attenta valutazione dei benefici rispetto ai possibili rischi dopo le prime 4 settimane di trattamento (o almeno dopo 6 somministrazioni), al fine di determinare se sia opportuno continuare il trattamento con il medicinale.

I dati relativi all’efficacia e alla sicurezza dell’assunzione di dapoxetina per oltre 24 settimane sono limitati. La necessità clinica di proseguire il trattamento e il rapporto rischio/beneficio devono essere riesaminati almeno ogni 6 mesi.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

L’efficacia e la sicurezza dell’assunzione del medicinale non sono state stabilite nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione renale.

È necessario prestare cautela nell’assunzione del medicinale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L’assunzione del medicinale è sconsigliata nei pazienti con grave compromissione renale.

Compromissione epatica.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Pazienti con metabolismo CYP2D6 lento confermato o pazienti in trattamento con inibitori potenti del CYP2D6.

È necessario aumentare con cautela la dose fino a 60 mg nei pazienti con genotipo confermato di metabolizzatori lenti del CYP2D6 o in pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori potenti del CYP2D6.

Pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 di media potenza o inibitori potenti del CYP3A4.

L’assunzione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 è controindicata. Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 di media potenza è necessario prestare cautela e non superare la dose di 30 mg.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale. Per evitare un sapore amaro, le compresse devono essere ingerite intere. Le compresse devono essere assunte con un’adeguata quantità di acqua. Dapigra può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Bambini.

L’uso di Dapigra è controindicato nei bambini a causa della mancanza di esperienza clinica.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In uno studio di farmacologia clinica, non sono state osservate reazioni avverse impreviste con dosi giornaliere fino a 240 mg di dapoxetina (due dosi da 120 mg assunte a distanza di 3 ore l’una dall’altra). In generale, i sintomi da sovradosaggio degli SSRI comprendono reazioni avverse mediate dalla serotonina, come sonnolenza, disturbi gastrointestinali, nausea e vomito, tachicardia, tremore, agitazione e capogiri.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento può essere sintomatico e di supporto. A causa dell’elevato grado di legame alle proteine e del grande volume di distribuzione del cloridrato di dapoxetina, è poco probabile che diuresi forzata, dialisi, emoperfusione o trasfusione di sangue siano di beneficio.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici sono stati riportati episodi di svenimento e ipotensione ortostatica.

Nella fase 3 degli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni, correlati alla dose, sono stati: nausea (11,0% e 22,2% nei gruppi che assumevano dapigra a richiesta alle dosi di 30 mg e 60 mg rispettivamente), capogiri (5,8% e 10,9%), cefalea (5,6% e 8,8%), diarrea (3,5% e 6,9%), insonnia (2,1% e 3,9%) e affaticamento (2,0% e 4,1%). Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati nausea (2,2% dei pazienti che assumevano dapigra) e capogiri (1,2% dei pazienti che assumevano dapigra).

La sicurezza del dapigra è stata valutata in 4224 pazienti con eiaculazione precoce, arruolati in 5 studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Di questi 4224 pazienti, 1616 hanno assunto dapigra 30 mg a richiesta e 2608 hanno assunto dapigra 60 mg a richiesta o una volta al giorno. La frequenza degli effetti indesiderati è riportata di seguito secondo i seguenti criteri: molto frequente (> 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000).

Disturbi psichici: frequenti – ansia, eccitazione, irrequietezza, insonnia, sogni insoliti, riduzione del libido; non frequenti – depressione, umore depresso, umore euforico, umore instabile, ipereccitabilità, indifferenza, apatia, confusione mentale, disorientamento, disturbi del pensiero, ipervigilanza, disturbi del sonno, difficoltà di addormentamento, disturbi intrasomnici, incubi notturni, bruxismo, perdita del libido, anorgasmia.

Sistema nervoso: molto frequenti – cefalea, capogiri; frequenti – sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremore, parestesia; non frequenti – svenimento, svenimento vasovagale, capogiri posturali, acatisia, disgeusia, ipersonnia, letargia, effetto sedativo, riduzione del livello di coscienza; rari – capogiri durante sforzo fisico, addormentamento improvviso.

Organi della vista: frequenti – visione offuscata; non frequenti – midriasi, dolore oculare, disturbi visivi.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequenti – acufene; non frequenti – vertigini.

Sistema cardiocircolatorio: non frequenti – blocco del nodo seno-atriale, bradicardia sinusale, tachicardia; frequenti – vampate di calore; non frequenti – ipotensione arteriosa, ipertensione sistolica.

Sistema respiratorio: frequenti – edema dei seni paranasali, sbadigli.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – nausea; frequenti – diarrea, vomito, stitichezza, dolore addominale, dolore epigastrico, sintomi dispeptici, meteorismo, senso di disagio gastrico, distensione addominale, secchezza orale; rari – impulsi incontrollabili alla defecazione.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenti – sudorazione aumentata; non frequenti – prurito, sudore freddo.

Sistema riproduttivo: frequenti – disfunzione erettile; non frequenti – insufficienza dell’eiaculazione, disturbi dell’orgasmo maschile, parestesia genitale maschile.

Disturbi generali: frequenti – affaticamento, irritabilità; non frequenti – debolezza, sensazione di calore, sensazione di ansia, sensazioni insolite, sensazione di ebbrezza.

Esami diagnostici: frequenti – aumento della pressione arteriosa; non frequenti – aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa diastolica, aumento della pressione arteriosa ortostatica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Negli studi clinici sono stati osservati episodi di svenimento associati a bradicardia o ad arresto dell’attività del nodo sinusale, correlati all’assunzione del farmaco, in pazienti sottoposti a monitoraggio Holter. La maggior parte degli episodi si è verificata entro le prime 3 ore dall’assunzione del farmaco, dopo la prima dose o in relazione a procedure cliniche (come prelievi di sangue o test ortostatici, misurazione della pressione arteriosa). Spesso i sintomi prodromici precedevano lo svenimento.

L’insorgenza di svenimento e, possibilmente, dei sintomi prodromici è dose-dipendente; casi più frequenti sono stati osservati in pazienti che assumevano dosi superiori a quelle raccomandate durante la fase 3 degli studi clinici.

Negli studi clinici è stata osservata ipotensione ortostatica. La frequenza di svenimento, definito come perdita di coscienza nel programma degli studi clinici con dapigra, varia a seconda della popolazione studiata, oscillando dallo 0,06% (30 mg) allo 0,23% (60 mg) nei pazienti inclusi nella fase 3 degli studi clinici controllati con placebo, fino allo 0,64% (tutte le dosi combinate) nella fase 1 degli studi con soggetti sani volontari.

Altre popolazioni particolari

La somministrazione della dose aumentata a 60 mg deve essere effettuata con cautela nei pazienti che assumono inibitori potenti del CYP2D6 o nei quali è stato identificato il genotipo di metabolizzatori lenti del CYP2D6.

Sindrome da sospensione del farmaco.

L’interruzione improvvisa della terapia cronica con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) per il trattamento di disturbi depressivi cronici può causare i seguenti sintomi: disturbo disforico, irritabilità, eccitazione, capogiri, alterazioni della sensibilità (ad esempio parestesie, come sensazione di scossa elettrica), ansia, confusione mentale, cefalea, letargia, labilità emotiva, insonnia e ipomania.

I risultati degli studi sulla sicurezza del farmaco hanno mostrato un aumento di sintomi leggeri o moderati di insonnia e capogiri nei pazienti passati al placebo dopo 62 giorni di assunzione giornaliera del farmaco.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

3 compresse in un blister. 1 o 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Quartiere Sankaklar, via Esci Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.