Crestor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CRESTOR (CRESTOR®)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina sotto forma di 5,20 mg, 10,40 mg, 20,80 mg o 41,60 mg di rosuvastatina calcio;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina, fosfato di calcio, crospovidone, stearato di magnesio; rivestimento film: lattosio monoidrato; ipromellosa, triacetina, biossido di titanio (E 171),

per le compresse da 5 mg – ossido di ferro giallo (E 172);

per le compresse da 10 mg, 20 mg, 40 mg – ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg – compresse gialle, rivestite con film, rotonde, biconvesse, di circa 7 mm (diametro), incise; sul lato frontale “ZD4522 5”, sul retro nessuna incisione;

compresse da 10 mg – compresse rosa, rivestite con film, rotonde, biconvesse, di circa 7 mm (diametro), incise; sul lato frontale “ZD4522 10”, sul retro nessuna incisione;

compresse da 20 mg – compresse rosa, rivestite con film, rotonde, biconvesse, di circa 9,1 mm (diametro), incise; sul lato frontale “ZD4522 20”, sul retro nessuna incisione;

compresse da 40 mg – compresse rosa, rivestite con film, ovali, biconvesse, di circa 11,5×7,1 mm (lunghezza × larghezza), incise; sul lato frontale “ZD4522”, sul retro “40”.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità della reazione e converte l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine di bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle LDL e delle lipoproteine di bassa densità (LDL).

Effetto farmacodinamico

Crestor riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Crestor riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

Crestor è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, Crestor ha ridotto efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL stabiliti dall'EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, Crestor è stato somministrato con dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. L'effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta al farmaco Crestor con dosi da 20 a 40 mg è stata valutata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo del farmaco Crestor sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrato in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando somministrato in combinazione con niacina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia cardiovascolare (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea [IMT]) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196; -0,0093; p<0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti inclusi nello studio METEOR avevano un basso rischio di malattia cardiovascolare e non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di Crestor alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45 % (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti con età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza degli eventi dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto il farmaco sperimentale a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Pediatria

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II-IV di Tanner, ragazze con menarca da almeno 1 anno) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % rispettivamente nei gruppi che assumevano rosuvastatina a dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Questo studio (n=176) non è adatto per il confronto di eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n=64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n=134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina in dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi significativi rispetto ai valori basali di variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apolipoproteina B, apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è rimasto stabile per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di 4 settimane di preparazione con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover con 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduti o seguiti da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p=0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p=0,003) e apolipoproteina B (17,1 %, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione delle dosi in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). Gli studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività inibitoria circolante dell'HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene escreto inalterato nelle feci (insieme alla frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5 % viene escreto nelle urine in forma inalterata. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione: 21,7 %). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina nei bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti con dislipidemia (vedere sezione «Pediatria»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e africana.

Funzionalità renale compromessa

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilato 9 volte più elevati rispetto a volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a regime stazionario nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più elevate rispetto a volontari sani.

Funzionalità epatica compromessa

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di esposizione aumentata alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggio inferiore. Non esiste esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, compresa la rosuvastatina, avviene tramite i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con specifiche forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma se si sa che un paziente presenta tale polimorfismo, si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore del farmaco Crestor.

Pediatria

Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Crestor è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l'allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

Il rosuvastatina è un substrato per alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L'assunzione concomitante di Crestor con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di Crestor e ciclosporina, i valori dell'AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Crestor è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto di interazione non è noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante di Crestor con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere presa in considerazione solo dopo un'attenta valutazione della necessità di aggiustare la posologia di Crestor, considerando l'aumento previsto dell'esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di Crestor e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

In base ai dati di studi specifici, non si prevede un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata con l'assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). In questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di Crestor in dose da 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra Crestor ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Farmaci antiacidi

L'assunzione concomitante di Crestor con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno marcato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo Crestor. L'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di Crestor ed eritromicina ha ridotto l'AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Anche se il meccanismo esatto non è noto, in alcuni casi l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni con medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Quando è necessario assumere Crestor con altri medicinali in grado di aumentare l'esposizione al rosuvastatina, la dose di Crestor deve essere aggiustata. Se si prevede che l'esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con Crestor deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di Crestor deve essere aggiustata in modo che l'esposizione attesa al rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, quando assunto con gemfibrozil la dose di Crestor sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), quando assunto con la combinazione ritonavir/atanzavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l'AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell'aumentare la dose di Crestor oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di farmaci concomitanti sull'esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

* I dati espressi come variazione di un fattore indicano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in combinazione e quella assunta singolarmente. I dati espressi come % di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

Un aumento è indicato dal simbolo ↑, una diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosaggi differenti del medicinale Crestor; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Medicinali o combinazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina quando assunti contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri medicinali concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con il medicinale Crestor o quando si aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con Crestor o la riduzione del dosaggio possono portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione contemporanea del medicinale Crestor e di contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei medicinali nei pazienti che assumono contemporaneamente Crestor e HRT, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina

Secondo i dati di studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'assunzione di acido fusidico sistemico è considerata necessaria, il trattamento con Crestor deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche il paragrafo «Precauzioni per l'uso».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche di impiego.

Effetti renali

Proteinuria, rilevata mediante test urinari e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di Crestor, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-marketing è più elevata con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetti sul muscolo scheletrico

Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano Crestor a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Moltissimo raramente, casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA-reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di Crestor nel periodo post-marketing è stata più elevata alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte il LSN), è necessario effettuare un prelievo di controllo entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il prelievo di controllo conferma che il valore basale di CK è superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

Crestor, come altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità con altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, si devono misurare i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere la terapia con Crestor o con un altro inibitore della HMG-CoA-reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Moltissimo raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente dei livelli di creatinchinasi nel siero anche dopo l'interruzione della statina.

È stato riportato che in alcuni casi le statine possono indurre o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con Crestor deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o a successive somministrazioni della stessa o di un’altra statina.

Negli studi clinici non sono state ottenute evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano Crestor e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG-CoA-reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di Crestor con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio derivante da ulteriori modifiche dei livelli lipidici con l'uso di Crestor in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Crestor non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico né entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali si ritiene necessario l'uso sistemico di acido fusidico, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricorrere immediatamente a cure mediche se dovessero manifestarsi sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Crestor e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Crestor non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio. Se compaiono segni e sintomi che indicano tale reazione, l'uso di Crestor deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave, come SSJ o DRESS, in seguito all'uso di Crestor, non deve essere ripreso il trattamento con Crestor.

Effetti epatici

Come per altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, Crestor deve essere usato con cautela in pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con Crestor deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del fegato (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con l'uso della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, si deve trattare la malattia di base prima di iniziare la terapia con Crestor.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'esposizione sistemica aumentata di rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con Crestor in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di Crestor in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Crestor non è stata adeguatamente aggiustata (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio ematico e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere assicurato un monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Pediatria

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche secondarie dello sviluppo sessuale secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o sviluppo sessuale (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato un aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa più frequentemente rispetto agli adulti (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Crestor è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione della HMG-CoA-reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sull'escrezione del medicinale nel latte umano (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di Crestor sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del medicinale, è improbabile che Crestor influenzi tale capacità. Nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio d'uso.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Il medicinale Crestor può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine sia per quelli passati da un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale fino alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l'obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Quando si inizia il trattamento con la dose di 40 mg, è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Nessun altro aggiustamento della dose in base all'età è necessario.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L'uso del medicinale Crestor è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l'esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non esiste esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Crestor è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un'esposizione sistemica aumentata del medicinale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono portare a un'aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con noti tipi di polimorfismo è raccomandato l'uso di una dose giornaliera inferiore del medicinale Crestor.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'uso concomitante di Crestor e di alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l'uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente il trattamento con il medicinale Crestor. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi medicinali con Crestor, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi dell'associazione e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale Crestor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

L'uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all'età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L'aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

L'esperienza nell'uso di questo medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Crestor non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. Si deve monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L'efficacia dell'emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi osservati durante l'uso di Crestor sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Crestor ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Nella tabella seguente è riportato il profilo delle reazioni avverse al rosuvastatina sulla base dei dati degli studi clinici e dell'ampia esperienza successiva all'immissione in commercio. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemo-organiche (SOC).

Per frequenza, le reazioni avverse sono state suddivise come segue: comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10 000), frequenza non nota (non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Reazioni avverse sulla base dei dati degli studi clinici e dell'esperienza
dopo l'immissione in commercio

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetti renali

Proteinuria, rilevata mediante strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con Crestor. Variazioni del contenuto proteico nelle urine da zero o tracce a valore ++ o superiore sono state osservate in <1% dei pazienti durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza del passaggio da zero o tracce a valore + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. Secondo i dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, ad oggi non è stato dimostrato alcun rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con il medicinale Crestor sono stati riportati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di Crestor, specialmente con dosi >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina, si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

Effetti epatici

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con un uso prolungato (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e gravi effetti avversi renali ed epatici (soprattutto aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Nel corso di uno studio clinico di 52 settimane condotto su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente un aumento della creatinchinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica, rispetto agli adulti (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento

14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone (per compresse da 5 mg, 10 mg e 20 mg); 7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone (per compresse da 40 mg).

Categoria di prescrivibilità

Sotto prescrizione medica.

Produttore

AstraZeneca UK Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito.