Costarox

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Costarox (kostarox)

Composizione:

Principio attivo: etoricoxib;

1 compressa rivestita con film contiene 30 mg o 60 mg o 90 mg o 120 mg di etoricoxib;

Eccipienti: fosfato di calcio anidro, cellulosa microcristallina, povidone, magnesio stearato, sodio croscarmellosi (E 468), miscela per rivestimento* (idrossipropilmetilcellulosa 15 cPz (E 464), lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina (E 1518), indigocarminio (E 132) (11-14) (3-5 %)**, ossido di ferro giallo (E 172)**).

* Miscela per rivestimento:

30 mg	Opadry® II Green 32K510001
60 mg	Opadry® II Green 32K510002
90 mg	Opadry® II White 32K580000C
120 mg	Opadry® II Green 32K510003

** Non contenuto nella dose da 90 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 30 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore blu-verde;

compresse da 60 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore verde scuro;

compresse da 90 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore bianco;

compresse da 120 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore verde chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxibi. Codice ATC M01A H05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’etoricoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) somministrato per via orale, efficace nell’ambito delle dosi cliniche.

Sono disponibili dati che dimostrano che l’etoricoxib inibisce in modo dose-dipendente la COX-2 senza inibire la COX-1, quando somministrato a dosi fino a 150 mg al giorno. L’etoricoxib non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche e non influenza la funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 (cicloossigenasi-1) e COX-2. La COX-2 è l’isoforma enzimatica indotta dall’impulso infiammatorio ed è considerata il principale fattore responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Può inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nel tessuto circostante l’ulcera gastrica nell’uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell’ulcera non è stato chiarito.

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, l’etoricoxib alla dose di 60 mg una volta al giorno migliora significativamente il dolore e la valutazione del paziente riguardo allo stato della malattia. Gli effetti favorevoli si osservano già dal secondo giorno di trattamento e si mantengono per 52 settimane. Gli studi sull’uso dell’etoricoxib alla dose di 30 mg al giorno hanno dimostrato un’efficacia superiore al placebo durante un periodo di trattamento di 12 settimane. L’etoricoxib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg per tutti e tre i parametri primari durante un periodo di trattamento di 6 settimane. Non sono stati condotti studi sull’uso dell’etoricoxib alla dose di 30 mg in pazienti con osteoartrite delle mani.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l’etoricoxib alla dose di 60 mg e 90 mg una volta al giorno migliora significativamente l’intensità del dolore, l’infiammazione e la mobilità. Negli studi condotti con le dosi di 60 mg e 90 mg, gli effetti positivi si sono mantenuti durante il periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio comparativo tra etoricoxib 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno, entrambe le dosi si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg una volta al giorno si è rivelata più efficace secondo il metodo di valutazione generale del dolore da parte del paziente (scala visiva analogica 0**–**100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gottaica, l’etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni riduce il dolore articolare moderato e grave e l’infiammazione, rispetto all’indometacina 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell’intensità del dolore si osserva entro 4 ore dall’inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, l’etoricoxib alla dose di 90 mg una volta al giorno determina un significativo miglioramento del dolore alla colonna vertebrale, dell’infiammazione, della limitazione dei movimenti e migliora la capacità funzionale. I vantaggi clinici dell’etoricoxib si osservano dal secondo giorno di terapia e si mantengono per un periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio di confronto tra la dose di 60 mg e 90 mg, l’etoricoxib 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno hanno dimostrato un’efficacia simile rispetto al naprossene 1000 mg una volta al giorno. Nei pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg una volta al giorno dopo 6 settimane, l’aumento della dose a 90 mg una volta al giorno ha migliorato la valutazione dell’intensità del dolore alla schiena (scala visiva analogica 0**–**100 mm) rispetto al mantenimento della dose di 60 mg una volta al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio sul dolore dentale postoperatorio, l’etoricoxib somministrato alla dose di 90 mg una volta al giorno per un massimo di tre giorni ha mostrato un’azione analgesica più marcata rispetto al placebo. In un sottogruppo di pazienti con dolore moderato all’inizio dello studio, l’etoricoxib alla dose di 90 mg ha dimostrato un effetto analgesico simile a quello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 contro 16,39; P = 0,722) e superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) e del placebo (6,84; P < 0,001), misurato in base al totale sollievo dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La percentuale di pazienti che hanno segnalato l’uso di farmaci analgesici di soccorso entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo etoricoxib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore, rispetto al 76,2% dei pazienti che assumevano placebo. In questo studio, l’inizio dell’azione analgesica (sollievo percepito dal dolore) con 90 mg di etoricoxib si è verificato già dopo 28 minuti dall’assunzione.

Sicurezza

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Negli studi, circa 3100 pazienti hanno ricevuto etoricoxib a dosi ≥ 60 mg al giorno per almeno 12 settimane. Non è stata osservata una differenza significativa nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari gravi confermati tra i pazienti che assumevano etoricoxib a dosi ≥ 60 mg, placebo o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), ad eccezione del naprossene. Tuttavia, la frequenza di tali eventi è risultata maggiore nei pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell’attività antitrombotica tra alcuni FANS che inibiscono la COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina sistemica (e quindi possibilmente endoteliale) senza influire sul trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati non è noto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale (GI)

La frequenza di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere è risultata più alta con l’etoricoxib rispetto al placebo.

Studio della funzione renale nei pazienti anziani

Sono disponibili dati di studi con gruppi paralleli che valutano l’effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull’escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzionalità renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni, sottoposti a dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. L’etoricoxib, il celecoxib e il naprossene hanno mostrato un effetto simile sull’escrezione urinaria di sodio dopo un trattamento di due settimane. Tutti i farmaci attivi hanno determinato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo, ma l’etoricoxib è risultato associato a un aumento statisticamente significativo al 14° giorno rispetto a celecoxib e naprossene (cambiamento medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib – 7,7 mmHg, celecoxib – 2,4 mmHg, naprossene – 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’etoricoxib viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%.

Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore medio geometrico Cmax = 3,6 µg/ml) viene raggiunta circa dopo 1 ora (Tmax) dopo l’assunzione a digiuno negli adulti. Il valore medio geometrico dell’AUC0**–**24 è di 37,8 µg·h/ml. Nell’ambito delle dosi cliniche, la farmacocinetica dell’etoricoxib è lineare.

L’assunzione del farmaco alla dose di 120 mg durante un pasto (cibo ad alto contenuto lipidico) non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sul grado di assorbimento. La velocità di assorbimento è variata, con una riduzione del 36% del Cmax e un aumento del Tmax di 2 ore. Questi dati non sono considerati clinicamente rilevanti. Negli studi clinici, l’etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

L’etoricoxib si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 92% a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 litri nell’uomo.

L’etoricoxib attraversa la barriera placentare e ematoencefalica negli animali.

Metabolismo

L’etoricoxib viene ampiamente metabolizzato; meno dell’1% della dose viene escreta nelle urine come farmaco invariato. Il principale percorso metabolico – è la formazione del derivato 6’-idrossimetile, catalizzato dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 contribuisce al metabolismo dell’etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anch’essi catalizzare il principale percorso metabolico, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell’uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6’-carbossilico dell’etoricoxib, formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6’-idrossimetile. Questi metaboliti principali sono inattivi o debolmente attivi come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib marcato radioattivamente a volontari sani, il 70% del radiofarmaco viene escreto nelle urine e il 20% nelle feci, principalmente come metaboliti. Meno del 2% viene escreto come farmaco invariato.

L’eliminazione dell’etoricoxib avviene quasi completamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione renale. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’etoricoxib vengono raggiunte dopo 7 giorni con una somministrazione di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un’emivita di circa 22 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di farmaco è di circa 50 ml/min.

Pazienti anziani

La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

Sesso

La farmacocinetica dell’etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con lieve compromissione epatica (5**–6 punti secondo la scala di Child–Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio dell’AUC è circa il 16% più elevato rispetto a quello dei volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7–9 punti secondo la scala di Child–Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni due giorni, il valore medio dell’AUC è simile a quello dei volontari sani che assumono il farmaco a 60 mg una volta al giorno; l’uso di etoricoxib a 30 mg non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica (≥ 10 punti secondo la scala di Child–**Pugh).

Alterazioni della funzione renale

La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, non differisce in modo significativo da quella nei soggetti sani. Durante l’emodialisi, il farmaco viene eliminato in misura trascurabile (clearance dialitica di circa 50 ml/min).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica dell’etoricoxib nei bambini (età inferiore a 12 anni) non è stata studiata.

In uno studio farmacocinetico (n = 16) condotto su adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo compreso tra 40**–**60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e nei pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella degli adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. Sicurezza ed efficacia dell’etoricoxib nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sintomatica dell'osteoartrite, artrite reumatoide, spondilite anchilosante e nonché del dolore e dei segni di infiammazione associati all'artrite gotta acuta.

Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio moderato associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i rischi individuali del paziente.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale attiva.
• Broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o reazioni allergiche dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2.
• Periodo di gravidanza e allattamento.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l o ≥ 10 punti secondo la scala Child-Pugh).
• Clearance renale della creatinina calcolata < 30 ml/min.
• Età del paziente inferiore ai 16 anni.
• Malattie infiammatorie intestinali.
• Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II–IV).
• Ipertensione arteriosa con valori pressori costantemente superiori a 140/90 mmHg e insufficientemente controllati.
• Cardiopatia ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali

Nei pazienti con condizioni stabilizzate da un trattamento continuativo con warfarin, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del rapporto normallizzato internazionale (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR, specialmente nei primi giorni di trattamento con etoricoxib o in caso di modifica della sua dose.

Diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II

I FANS possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa), l'uso contemporaneo di un inibitore dell'ACE o di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II insieme a farmaci che inibiscono la cicloossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Si deve considerare la possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib contemporaneamente a inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Pertanto, tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda un'idratazione adeguata e la valutazione del monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento combinato e successivamente a intervalli regolari.

Acido acetilsalicilico

In uno studio su volontari sani, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno in condizioni di equilibrio non ha influenzato l'attività antiaggregante dell'acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). Etoricoxib può essere somministrato contemporaneamente all'acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (assunzione di acido acetilsalicilico a basse dosi). Tuttavia, l'assunzione contemporanea di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib può aumentare la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata l'associazione di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle stabilite per la prevenzione, né con altri FANS.

Ciclosporine e tacrolimus

Sebbene l'interazione tra etoricoxib e questi farmaci non sia stata studiata, l'uso concomitante di FANS con ciclosporine o tacrolimus può potenziare l'effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale quando etoricoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci

Litio

I FANS riducono l'eliminazione renale del litio, aumentandone così i livelli plasmatici. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel sangue e un eventuale aggiustamento della dose di litio durante l'assunzione concomitante di questi farmaci e dopo l'interruzione del trattamento con FANS.

Metotrexato

In due studi sono stati valutati gli effetti di etoricoxib alle dosi di 60 mg, 90 mg o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti che ricevevano metotrexato settimanale da 7,5 mg a 20 mg per artrite reumatoide. Etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica o il clearance renale del metotrexato. In uno studio, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha mostrato effetti sulla concentrazione plasmatica o sul clearance renale del metotrexato, mentre in un altro studio, con la stessa dose di etoricoxib, la concentrazione plasmatica del metotrexato è aumentata del 28% e il clearance renale del metotrexato è diminuito del 13%. Quando etoricoxib e metotrexato vengono somministrati contemporaneamente, si raccomanda un monitoraggio adeguato per la comparsa di effetti tossici del metotrexato.

Contraccettivi orali

Etoricoxib alla dose di 60 mg, assunto contemporaneamente per 21 giorni con contraccettivi orali contenenti 35 mcg di etinilestradiolo e 0,5–1 mg di noretindrone, ha determinato un aumento dell'AUC0–24 di etinilestradiolo del 37%. Etoricoxib alla dose di 120 mg, assunto contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore dai contraccettivi orali sopra indicati, ha aumentato allo stato stazionario l'AUC0–24 di etinilestradiolo del 50–60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere considerato nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere contemporaneamente a etoricoxib. L'aumento dell'esposizione all'etinilestradiolo può aumentare la frequenza di reazioni avverse associate all'uso di contraccettivi orali (ad esempio, tromboembolia venosa in donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione di 120 mg di etoricoxib insieme a terapia ormonale sostitutiva contenente estrogeni coniugati (0,625 mg di estrogeni coniugati) per 28 giorni ha aumentato i valori medi allo stato stazionario dell'AUC0–24 di estrone non coniugato (del 41%), di equilina (del 76%) e di 17-β-estradiolo (del 22%). L'effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per un uso prolungato (30 mg, 60 mg e 90 mg) non è stato studiato. L'effetto di etoricoxib alla dose di 120 mg sull'esposizione (AUC0–24) dei componenti estrogenici degli estrogeni coniugati è stato la metà rispetto a quello osservato con la monoterapia con estrogeni coniugati e con l'aumento del dosaggio da 0,625 mg a 1,25 mg. L'uso concomitante di alte dosi di estrogeni coniugati con etoricoxib non è stato studiato. Si deve considerare l'aumento della concentrazione di estrogeno nella scelta del farmaco ormonale da utilizzare in menopausa contemporaneamente a etoricoxib, poiché un aumento dell'esposizione agli estrogeni aumenta il rischio di reazioni avverse nella terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone

Negli studi di interazione, etoricoxib non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone.

Digossina

L'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni in volontari sani non ha influenzato l'AUC0–24 allo stato stazionario o l'eliminazione renale della digossina. È stato osservato un aumento del valore di Cmax della digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti a rischio elevato di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto di etoricoxib su farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

Etoricoxib è un inibitore dell'attività della sulfotransferasi umana, in particolare SULT1E1, ed è in grado di aumentare la concentrazione di etinilestradiolo nel siero. Poiché i dati sull'impatto di numerose sulfotransferasi sono ancora insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono in fase di studio, è opportuno prescrivere etoricoxib con cautela contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio, salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto di etoricoxib su farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Dati da studi in vitro indicano che non è atteso un inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In uno studio su volontari sani, l'assunzione giornaliera di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l'attività epatica del CYP3A4, valutata tramite il test respiratorio con eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib

Il principale percorso metabolico di etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare il principale percorso metabolico di etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo

Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L'assunzione di chetocanazolo a 400 mg una volta al giorno per 11 giorni in volontari sani non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di etoricoxib in dose singola di 60 mg (aumento dell'AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo

L'assunzione concomitante di voriconazolo orale o miconazolo in forma di gel orale per uso locale (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha causato un lieve aumento dell'esposizione a etoricoxib, tuttavia non considerato clinicamente significativo secondo i dati pubblicati.

Rifampicina

L'assunzione concomitante di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha causato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib e può essere associata a recidiva della malattia. Nonostante tali dati possano suggerire la necessità di aumentare la dose di etoricoxib, non è raccomandato utilizzare etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché l'associazione di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi non è stata studiata.

Antiacidi

Gli antiacidi non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di etoricoxib.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Sono stati riportati complicanze a carico dell'apparato gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con un aumentato rischio di complicanze gastrointestinali: pazienti anziani, pazienti che assumono altri FANS o acido acetilsalicilico contemporaneamente, pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali (ulcere o emorragie gastrointestinali in anamnesi).

Esiste un rischio aggiuntivo di sviluppare reazioni avverse a carico dell'apparato gastrointestinale (ulcera gastrica o altre complicanze gastrointestinali) con l'uso concomitante di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l'uso combinato di inibitori selettivi della COX-2 e acido acetilsalicilico rispetto all'uso combinato di FANS e acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Studi clinici indicano che l'uso di inibitori selettivi della COX-2 può essere associato all'insorgenza di complicanze trombotiche (in particolare infarto del miocardio e ictus). Poiché il rischio di complicanze cardiovascolari aumenta con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il farmaco deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alla dose giornaliera più bassa efficace. È necessario riesaminare periodicamente la necessità di un sollievo sintomatico dal dolore e l'efficacia della risposta al trattamento, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L'etoricoxib deve essere somministrato ai pazienti con fattori di rischio cardiovascolari evidenti (ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'attenta valutazione del rischio di sviluppare complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'uso di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano un'azione antiaggregante. Pertanto, non si devono interrompere i farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni

I prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un peggioramento della perfusione renale, l'uso di etoricoxib può portare a una riduzione della sintesi di prostaglandine e, di conseguenza, al flusso sanguigno renale, aggravando così la funzionalità renale. Un alto rischio di tale reazione si osserva nei pazienti con compromissione renale grave, scompenso cardiaco non compensato o cirrosi. In questi pazienti, la funzionalità renale deve essere monitorata.

Ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa

Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti che assumevano etoricoxib. Tutti i FANS, inclusi etoricoxib, possono causare lo sviluppo o la ricaduta di scompenso cardiaco congestizio. Per informazioni sulla reazione in relazione alla dose, vedere la sezione «Farmacodinamica». Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco, disfunzione del ventricolo sinistro o ipertensione arteriosa in anamnesi, nonché ai pazienti con edemi insorti per qualsiasi altra causa. In caso di segni clinici di peggioramento di tali condizioni, devono essere adottate misure appropriate, compresa l'interruzione di etoricoxib.

L'etoricoxib, specialmente a dosi elevate, può causare ipertensione arteriosa più frequente e grave rispetto ad alcuni altri FANS e inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l'ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere controllata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente – periodicamente. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato

Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti arruolati negli studi clinici e trattati con etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg e 90 mg al giorno.

È necessario monitorare tutti i pazienti con sintomi di alterazione della funzionalità epatica, così come i pazienti con valori alterati dei parametri epatici. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica o di alterazioni persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il limite superiore della norma), l'etoricoxib deve essere interrotto.

Indicazioni generali

Se durante il trattamento si verifica un peggioramento della funzionalità di uno qualsiasi degli organi o sistemi sopra menzionati, devono essere adottate misure appropriate e si deve considerare l'interruzione di etoricoxib. È necessario garantire un adeguato monitoraggio medico quando si somministra etoricoxib a pazienti anziani e a pazienti con alterazioni della funzionalità renale, epatica o cardiaca.

La terapia con etoricoxib deve essere iniziata con cautela in pazienti con disidratazione. Si raccomanda di effettuare una reidratazione prima di iniziare l'assunzione di etoricoxib.

Sono stati riportati molto raramente, durante la sorveglianza post-marketing, lo sviluppo di reazioni cutanee gravi, in alcuni casi con esito fatale, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con l'uso di FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni si osserva all'inizio della terapia, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi ed edema angioneurotico) in pazienti che assumevano etoricoxib. Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con reazioni allergiche anamnestiche a qualsiasi farmaco. L'etoricoxib deve essere interrotto al primo segno di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L'uso di etoricoxib può mascherare i sintomi di febbre e altri segni di processo infiammatorio.

La somministrazione concomitante di etoricoxib e warfarin o altri anticoagulanti orali deve essere effettuata con cautela.

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX e la sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza.

Il medicinale Costarox, compresse rivestite con film, contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'uso di etoricoxib durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale dell'uso del farmaco in donne in gravidanza è sconosciuto. L'uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare l'assenza di contrazioni uterine e la chiusura prematura del dotto arterioso. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale nel feto, che ha portato a una riduzione del volume del liquido amniotico (oligoidramnios) in donne in gravidanza che assumevano FANS a partire dalla ventesima settimana di gravidanza o successivamente. In alcuni casi, ciò può portare a un'alterazione della funzionalità renale nei neonati. Tali effetti possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento con FANS; l'oligoidramnios è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. L'uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza. Se una donna diventa incinta durante il trattamento, etoricoxib deve essere interrotto.

Periodo di allattamento al seno

Non è noto se etoricoxib passi nel latte materno. Negli animali, etoricoxib è escreto nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno.

Fertilità

L'uso di etoricoxib, come di altri medicinali che inibiscono la COX-2, non è raccomandato per le donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti che sviluppano vertigini, capogiri o sonnolenza durante l'assunzione di etoricoxib non devono guidare veicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio.

L'etoricoxib viene somministrato per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'inizio dell'azione del medicinale è più rapido a digiuno. Ciò deve essere considerato quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di eventi avversi a carico del sistema cardiovascolare aumenta con l'aumento della dose e dell'esposizione, si devono utilizzare i trattamenti più brevi possibili impiegando la dose giornaliera efficace più bassa. La necessità di alleviare i sintomi e l'efficacia del trattamento sintomatico nei pazienti devono essere valutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con un sollievo insufficiente dei sintomi, un aumento della dose fino a 60 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. In assenza di beneficio terapeutico, si devono considerare altre opzioni di trattamento.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con un sollievo insufficiente dei sintomi, un aumento della dose fino a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. Una volta che lo stato del paziente si è stabilizzato dal punto di vista clinico, può essere necessario ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di beneficio terapeutico, si devono considerare altre opzioni di trattamento.

Spondilite anchilosante

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con un sollievo insufficiente dei sintomi, un aumento della dose fino a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. Una volta che lo stato del paziente si è stabilizzato dal punto di vista clinico, può essere necessario ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di beneficio terapeutico, si devono considerare altre opzioni di trattamento.

Dolore acuto

In caso di dolore acuto, l'etoricoxib deve essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gottosa acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull'artrite gottosa acuta, l'etoricoxib è stato utilizzato per un massimo di 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontoiatrici

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti potrebbero richiedere un ulteriore trattamento analgesico postoperatorio oltre all'etoricoxib durante i 3 giorni di terapia.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non sono state studiate o non hanno mostrato un'efficacia aggiuntiva. Pertanto:

• La dose per l'osteoartrite non deve superare i 60 mg una volta al giorno.
• La dose per l'artrite reumatoide e la spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg una volta al giorno.
• La dose per la gotta acuta non deve superare i 120 mg una volta al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni.
• La dose per il dolore acuto dopo interventi odontoiatrici non deve superare i 90 mg una volta al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

Indipendentemente dall'indicazione, nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica (5–6 punti secondo la scala Child–Pugh) la dose giornaliera non deve superare i 60 mg. Nei pazienti con alterazioni epatiche moderate (7–9 punti secondo la scala Child–Pugh), indipendentemente dall'indicazione, la dose non deve superare i 30 mg una volta al giorno.

L'esperienza con il medicinale è limitata, specialmente nei pazienti con alterazioni epatiche moderate; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica nell'uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione epatica (≥ 10 punti secondo la scala Child–Pugh); pertanto, l'uso del medicinale in questi pazienti è controindicato.

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min. L'uso di etoricoxib nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min è controindicato.

Età pediatrica

L'etoricoxib è controindicato nei bambini di età inferiore a 16 anni.

Sovradosaggio.

L'assunzione di una dose singola di etoricoxib fino a 500 mg o un uso ripetuto fino a 150 mg al giorno per 21 giorni non ha causato effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con etoricoxib, sebbene nella maggior parte dei casi non siano stati segnalati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza dell'etoricoxib (come reazioni a carico del tratto gastrointestinale, del cuore e dei reni).

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le misure di supporto abituali, ad esempio rimuovere il farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, effettuare un monitoraggio clinico e, se necessario, effettuare un trattamento di supporto.

L'etoricoxib non viene eliminato con l'emodialisi; non è noto se il farmaco venga eliminato con la dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Infezioni e infestazioni

Comune: osteite alveolare

Non comune: gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario

Sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (principalmente dovuta a emorragia gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia

Sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità‡ ß

Raro: angioedema/reazioni anafilattiche/anafilattoidi, inclusi shock ‡

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: edema/ritenzione idrica

Non comune: riduzione o aumento dell'appetito, aumento del peso corporeo

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, depressione, peggioramento delle funzioni cognitive, allucinazioni‡

Raro: confusione mentale‡, agitazione‡

Sistema nervoso

Comune: vertigini, cefalea

Non comune: disgeusia, insonnia, parestesia/ipoestesia, sonnolenza

Organi della vista

Non comune: offuscamento della vista, congiuntivite

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare

Non comune: acufene, vertigini

Sistema cardiaco

Comune: palpitazioni, aritmia‡, ipertensione arteriosa

Non comune: fibrillazione atriale, tachicardia‡, scompenso cardiaco congestizio, modifiche ECG non specifiche, angina pectoris‡, infarto del miocardio§, vampate di calore, ictus§, attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva‡, vasculite‡

Sistema respiratorio, torace e mediastino

Comune: broncospasmo‡

Non comune: tosse, dispnea, epistassi

Apparato gastrointestinale

Molto comune: dolore addominale

Comune: stitichezza, meteorismo, gastrite, pirosi/acido gastrico di ritorno, diarrea, dispepsia/disagio epigastrico, nausea, vomito, esofagite, ulcere orali

Non comune: distensione addominale, alterazione del transito intestinale, bocca secca, ulcere gastroduodenali, ulcere peptiche, comprese perforazione ed emorragia gastrointestinale, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite‡

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST

Raro: epatite‡, insufficienza epatica‡, ittero‡

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Comune: ecchimosi

Non comune: edema facciale, prurito, eruzione cutanea, eritema‡, orticaria‡

Raro †: sindrome di Stevens**–**Johnson‡, necrolisi epidermica tossica‡, eritema multiforme persistente da farmaco‡

Apparato muscoloscheletrico e connettivo

Non comune: crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrica

Renale e delle vie urinarie

Non comune: proteinuria, aumento della creatinina sierica, insufficienza renale/disfunzione renale‡

Disturbi generali

Comune: astenia/stanchezza, sintomi simil-influenzali

Non comune: dolore al torace

Esami di laboratorio

Non comune: aumento dell'azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico

Raro: riduzione dei livelli di sodio nel sangue

‡ Questo effetto indesiderato è stato identificato durante l'uso post-marketing di etoricoxib. La frequenza è stata determinata in base alla frequenza massima osservata negli studi clinici (dati raccolti per indicazione e dose approvata).

† La categoria di frequenza "raro" è stata stabilita in conformità con i requisiti per il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SmPC) (2ª revisione, settembre 2009), sulla base del calcolo del limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi, considerando il numero di partecipanti che hanno assunto etoricoxib nell'analisi combinata degli studi di fase III, raggruppati per dose e indicazione (n = 15470).

ß L'ipersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione da ipersensibilità e allergia non specificata.

§ Sulla base di un'analisi di studi controllati a lungo termine con placebo e confronto con farmaco attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. È improbabile che il rischio assoluto di tali eventi superi l'1% all'anno (non comune).

Sono stati riportati eventi seri con l'uso di FANS, tra cui nefrotossicità, nefrite interstiziale e sindrome nefrotica. Pertanto, non si può escludere che possano verificarsi anche con l'uso di etoricoxib.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 30 mg: 7 compresse in blister. Scatola di cartone contenente 4 blister.

Compresse da 60 mg: 4 o 7 o 10 compresse in blister. Scatola di cartone contenente 1 blister da 4 compresse oppure 4 blister da 7 compresse, oppure 10 blister da 10 compresse.

Compresse da 90 mg: 7 o 10 compresse in blister. Scatola di cartone contenente 1 o 4 blister da 7 compresse oppure 10 blister da 10 compresse.

Compresse da 120 mg: 7 compresse in blister. Scatola di cartone contenente 1 o 4 blister.

Categoria di prescrizione. Dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore.

Salyutas Pharma GmbH (produzione dei lotti).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Sassonia-Anhalt, Germania.